1、12/26/2021第六章第六章確認與驗證確認與驗證12/26/2021確認與驗證的管理原則確認與驗證的實施確認與驗證文件的管理 12/26/2021提出驗證的目的，明確驗證范圍和程度的確定原則，提出驗證狀態維護的理念。按照驗證生命周期的劃分，規定驗證的內容。包括設計確認、安裝確認、運行確認、性能確認、工藝驗證等五個階段。對驗證的時機進行了原則性的規定。對驗證結果的控制進行了規定。12/26/2021 2010版第142條比較98版58條12/26/2021一、有關定義1.驗證 驗證是有文件證明任何操作規程（或方法）、生產工藝或系統能達到預期結果的一系列活動。 2. 確認 確認是有文件證明廠房

2、、設施、設備能正確運行并可達到預期結果的一系列活動。 12/26/2021二、對象和范圍1.確認主要針對廠房、設施、設備和檢驗儀器。 其中廠房和設施主要指藥品生產所需的建筑物以及與工藝配套的空調系統、水處理系統等公用工程； 生產、包裝、清潔、滅菌所用的設備 以及用于質量控制（包括用于中間過程控制）的檢測設備、分析儀器等也都是確認的考察對象。2.驗證主要考察生產工藝、操作規程、檢驗方法和清潔方法等。12/26/2021第二節 確認與驗證的實施12/26/2021第一百三十九條企業的廠房、設施、設備和檢第一百三十九條企業的廠房、設施、設備和檢驗儀器應當經過確認，應當采用經過驗證的生產驗儀器應當經過

3、確認，應當采用經過驗證的生產工藝、操作規程和檢驗方法進行生產、操作和檢工藝、操作規程和檢驗方法進行生產、操作和檢驗，并保持驗，并保持持續的驗證狀態持續的驗證狀態。重點條款重點條款8v驗證狀態保持的主要手段有：驗證狀態保持的主要手段有： 預防性維護保養預防性維護保養 校準校準 變更控制變更控制 生產過程控制生產過程控制 產品年度回顧產品年度回顧 再驗證管理再驗證管理 12/26/2021第一百四十條應當建立確認與驗證的文件和記錄，并能以文件和記錄證第一百四十條應當建立確認與驗證的文件和記錄，并能以文件和記錄證明達到以下預定的目標：明達到以下預定的目標：（一）（一）設計確認設計確認應當證明廠房、設

4、施、設備的設計符合預定用途和本應當證明廠房、設施、設備的設計符合預定用途和本規范要求；規范要求；（二）（二）安裝確認安裝確認應當證明廠房、設施、設備的建造和安裝符合設計標應當證明廠房、設施、設備的建造和安裝符合設計標準；準；（三）（三）運行確認運行確認應當證明廠房、設施、設備的運行符合設計標準；應當證明廠房、設施、設備的運行符合設計標準；（四）（四）性能確認性能確認應當證明廠房、設施、設備在正常操作方法和工藝條應當證明廠房、設施、設備在正常操作方法和工藝條件下能夠持續符合標準；件下能夠持續符合標準；（五）（五）工藝驗證工藝驗證應當證明一個生產工藝按照規定的工藝參數能夠持續應當證明一個生產工藝按

5、照規定的工藝參數能夠持續生產出符合預定用途和注冊要求的產品。生產出符合預定用途和注冊要求的產品。新增設計確認的要求新增設計確認的要求 突出不同階段的確認和驗證要求。突出不同階段的確認和驗證要求。重點條款重點條款912/26/2021三、確認與驗證的實施1.提出驗證要求l 可以由藥品生產企業相關部門如研究開發、生產技術、質量檢驗管理、工程維護、生產車間等，l 也可以由有關的項目小組以書面方式 提出。 2.建立組織 企業按提出的驗證要求成立驗證小組， 驗證小組負責對驗證規程的制定和修訂、驗證方案的起草和協調、驗證計劃的制定和監督實施、驗證文件的管理等。 3.提出驗證項目4.制定確認和驗證的計劃12

6、/26/20215.制定確認與驗證方案6.審批驗證方案7.組織實施8.驗證報告，進行偏差處理9.審批驗證報告10.發放驗證證書12/26/2021四、確認證明廠房、輔助設施和設備在正常操作方法和工藝條件下能持續有效地符合標準要求性能確認（PQ）證明廠房、輔助設施和設備的運行符合設計標準運行確認（OQ）證明廠房、輔助設施和設備的建造和安裝符合設計標準 安裝確認 （IQ）證明廠房、輔助設施、設備的設計符合預定用途和GMP要求 設計確認 （DQ）包括包括12/26/2021 1.確認與生命周期的關系 廠房、設施、設備等的生命周期包含設計、采購、施工、測試、操作、維護、變更以及退役，而確認工作應貫穿生

7、命周期的全過程，確保生命周期中的所有步驟始終處于一種受控的狀態。12/26/2021確認與生命周期關系示例圖12/26/20212.確認種類設計確認（DQ） 新的廠房、設施、設備確認的第一步為設計確認（DQ）。設計確認中包括以下的項目： 用戶需求說明文件 ，包括：法規方面的要求（GMP要求、環保要求等）；安裝方面的要求和限制（尺寸、材質、動力類型、潔凈級別等）；功能方面的要求；文件方面的要求（供應商應提供的的文件及格式要求，如圖紙、維護計劃、使用說明、備件清單等）。技術規格說明文件 對比戶需求說明和技術規格說明風險分析12/26/2021設計確認設計確認證明：證明：設計符合預定用途設計符合預定

8、用途設計符合設計符合GMPGMP要求要求 1612/26/2021預定用途預定用途 用戶需求標準（用戶需求標準（URS）設計確認設計確認1712/26/2021安裝確認 設備、設施、管路的安裝以及所涉及的儀表應對照工程技術圖紙及設計確認文件進行檢查。確認內容：設備的開箱驗收、安裝地點及安裝狀況 、材質和表面 、安裝和連接情況 、初始清潔 、計量儀表的精確度及通用性、文件。設備相應的公用設施配套情況、部件與備件的配套與清點等。文件：設備規格標準與使用說明書；設備安裝圖及質量驗收標準；設備部件與備件清單；設備相應的公用工程及建筑設施資料；安裝、操作、清潔的SOP草案；有關記錄表格等。12/26/2

9、021運行確認內容：按SOP草案對設備的單機或系統進行空載試車；考察設備運行參數的波動性；對儀表在確認前后各進行一次校驗，以確定其穩定、準確；設備運行的穩定性；SOP草案的適應性；人員的培訓。文件：安裝確認記錄與報告；SOP草案；運行確認項目、試驗方法、標準參數及限度范圍；設備各部件用途說明；儀器、儀表校驗記錄及合格證；工藝過程的詳細描述等。 12/26/2021性能確認內容：空白料或代用品試生產；產品實物試生產；進一步考察運行確認中參數的穩定性；產品質量檢驗；文件：設備使用SOP；產品生產工藝規程或產品崗位SOP；產品質量標準及檢驗操作規程等。 設備安裝調試完成后需進行設備驗證工作，即：安裝

10、確認（IQ）、功能確認（OQ）和運行確認（PQ）， 12/26/2021再確認 廠房、設施、設備等的初次確認完成之后，應對它們的確認狀態進行維護。在沒有發生較大的變更的情況下，可以通過對維護、校準、工作日志、偏差、變更等的定期回顧確保廠房、設施、設備等的確認狀態。這種周期性的回顧可視為再確認。當發生改造、變更或反復出現故障時，需通過風險評估確定是否進行再確認，以及再確認的范圍和程度。試運行和確認 試運行主要是在工程技術方面對廠房、設施、設備等進行的測試和接收，在很多情況下，安裝確認和運行確認是與試運行同時執行的。12/26/20213.安裝確認記錄示例安裝確認12/26/2021材質與表面確認

11、12/26/2021安裝與連接確認12/26/202112/26/2021初始清潔12/26/2021校準12/26/2021文件12/26/2021偏差12/26/2021驗證常見的有工藝驗證清潔驗證分析方法驗證計算機化系統驗證12/26/2021 制作、制造制作、制造工作測試工作測試 FAT 安裝確認安裝確認 IQ運行確認運行確認 OQSAT設計確認設計確認 DQ性能確認性能確認 PQ維修、維護維修、維護報廢報廢系統啟用系統啟用工藝、方法學驗證工藝、方法學驗證技術設計開發技術設計開發系統要求系統要求質量風險分析質量風險分析用戶需求用戶需求GXP法規法規驗證計劃驗證計劃驗證發起驗證發起變更控

12、制變更控制驗證生命周期驗證生命周期12/26/2021第一百四十一條采用第一百四十一條采用新的生產處方或生產工藝新的生產處方或生產工藝前，前，應當驗證其常規生產的適用性。生產工藝在使用規定應當驗證其常規生產的適用性。生產工藝在使用規定的原輔料和設備條件下，應當能夠始終生產出符合預的原輔料和設備條件下，應當能夠始終生產出符合預定用途和注冊要求的產品。定用途和注冊要求的產品。 強調前驗證的發起的時機強調前驗證的發起的時機 采用新的產品處方采用新的產品處方采用新生產工藝采用新生產工藝并提出工藝驗證的目標：生產的適用性。并提出工藝驗證的目標：生產的適用性。重點條款重點條款3212/26/2021第一百

13、四十二條當影響產品質量的主要因素，如第一百四十二條當影響產品質量的主要因素，如原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料、生產設備、原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料、生產設備、生產環境（或廠房）、生產工藝、檢驗方法等發生生產環境（或廠房）、生產工藝、檢驗方法等發生變更變更時，應當進行確認或驗證。必要時，還應當經時，應當進行確認或驗證。必要時，還應當經藥品監督管理部門批準。藥品監督管理部門批準。依據維護驗證狀態的管理原則，完善當發生變更時需要進行依據維護驗證狀態的管理原則，完善當發生變更時需要進行確認或驗證的要求；確認或驗證的要求；提出必要時經過藥品監督管理部門批準的要求。提出必要時經過藥品監督管理部門批

14、準的要求。重點條款重點條款3312/26/2021五、驗證（一）工藝驗證類型1.前驗證：前驗證是指新工藝、新產品、新設備等在正式投入生產使用前，必須完成并達到設定要求的驗證。是正式投產前的質量活動。前驗證常用于：產品要求高或有特殊質量要求的產品；靠生產控制或成品檢驗不足以確保重現性的工藝過程；缺乏歷史資料的新產品、新工藝、新設備、新系統等。12/26/2021前驗證的條件：1) 有較充分和完整的設計開發資料；2) 試驗記錄，記錄中反映出數據沒有明顯的異常波動情況；3) 設計參數已經優選確定，控制范圍已明確；4) 產品的穩定性試驗已有結論。12/26/2021前驗證步驟：預驗證-從中試開始，確認

15、工藝條件；（合理性）運行驗證-確定三個批次的試生產，制定現行的生產工藝規程；（適用性）性能驗證-驗證現行生產工藝規程可控性和重現性，確立正式的工藝規程；（穩定性）產品驗證-按工藝流程進行系統的驗證，產品符合標準要求。（符合性） 12/26/20212.同步驗證：同步驗證是指生產中某項工藝、設備或系統等運行的同時進行的驗證。（1）條件：各環節生產操作的工序能力較充分；生產條件較穩定，有相當的經驗和把握；過程監控計劃較完善；相關內容的驗證結論穩定、可靠。（2）步驟：確定驗證對象；確定驗證的文件依據；確定變量標準及限度范圍；確定試驗項目、內容、數量、批次及記錄方式；確定取樣、檢測、數據分析方式和方法

16、；按規定進行驗證試驗，并記錄；數據分析、結果、結論、評價等；批準結論。12/26/20213.回顧性驗證：回顧性驗證是指以歷史數據的統計分析為基礎，旨在證實正常生產的工藝條件適用性的驗證。 （1）條件：歷史資料較完整，能取到足夠的連續批次或生產時間的數據；有以數值表示的，可以進行統計分析的檢測結果；產品的質量數據能確切的反映出相應的工藝條件；有關的工藝變量是標準化的，且始終處于受控狀態。（2）步驟：確定驗證對象；根據驗證對象確定選用的歷史資料；按隨機取樣的原則及選用的數理統計工具收集數據；按規定方法進行數據匯總、整理；按統計規律進行數據分析；按判斷原則得出結論；結論經規定程序審核、批準；按提供

17、的信息改進、提高。12/26/202139驗證類型的選擇驗證類型的選擇12/26/2021（二）清潔驗證(二)清潔驗證 是指對設備、管道、容器具等清洗有效性的驗證，目的是證明所采用的清洗方法確能避免產品及洗滌劑殘留的污染。驗證內容：1.規定清洗劑、清洗方法、清洗部位等。2.最難清洗的物質（水溶性最小的物質）作為殘留量測試的物質。3.最難清洗的部位作為取樣點。4.取樣方法：洗液法：取清洗后最終淋洗水定容后作為被檢樣品；擦拭法：常用清潔棉簽擦拭指定區域的一定面積定容后作為被檢樣品。12/26/20215.清潔對象：所有與藥品直接接觸的設備、管道及容器具等。6.清潔SOP內容：明確清潔人員的職責及清

18、洗過程中的注意問題；清潔的對象及具體要求；清潔的范圍及步驟；清潔劑的名稱及配制方法；所用清潔工具及其清洗、干燥、存放；清潔過程的記錄及監控；清潔后設備的儲存期和有效期，及超期處理辦法。12/26/20217.可接受標準殘留量限度 化學殘留量 10ppm （上批產品對下批產品的污染量 10mg/kg）；生物活性成分 1（上批產品的殘留量 其正常治療日劑量的1）；不得有可見殘留痕跡。微生物限度其它 如pH值、澄清度等。12/26/2021第一百四十三條第一百四十三條清潔方法清潔方法應當經過驗證，證實其清應當經過驗證，證實其清潔的效果，以有效防止污染和交叉污染。清潔驗證應潔的效果，以有效防止污染和交

19、叉污染。清潔驗證應當綜合考慮設備使用情況、所使用的清潔劑和消毒劑、當綜合考慮設備使用情況、所使用的清潔劑和消毒劑、取樣方法和位置以及相應的取樣回收率、殘留物的性取樣方法和位置以及相應的取樣回收率、殘留物的性質和限度、殘留物檢驗方法的靈敏度等因素。質和限度、殘留物檢驗方法的靈敏度等因素。對清潔程序提出明確的驗證要求；對清潔程序提出明確的驗證要求；詳細規定了清潔驗證的要點和技術要求。詳細規定了清潔驗證的要點和技術要求。設備清潔驗證應：設備清潔驗證應：選擇有代表性的產品選擇有代表性的產品按所有共用的設備的總面積計算殘留量按所有共用的設備的總面積計算殘留量重點條款重點條款4312/26/2021最差條

20、件最差條件最差條件最差條件在在SOP范圍內，由工藝參數的上、下限和相關因范圍內，由工藝參數的上、下限和相關因素組成的一個或一系列條件。與理想條件相比時，最差條素組成的一個或一系列條件。與理想條件相比時，最差條件使產品或者生產工藝失敗的幾率為最大，但這類最差條件使產品或者生產工藝失敗的幾率為最大，但這類最差條件不一定必然導致產品或工藝的不合格。件不一定必然導致產品或工藝的不合格。挑戰性試驗挑戰性試驗確定某一個工藝過程或一個系統的某一組件，確定某一個工藝過程或一個系統的某一組件，如一個設備、一個設施在設定的苛刻條件下能否確保達到如一個設備、一個設施在設定的苛刻條件下能否確保達到預定的質量要求的試驗

21、。預定的質量要求的試驗。4412/26/2021清潔驗證的最差條件清潔驗證的最差條件產品中活性成分的毒性產品中活性成分的毒性/活性活性產品中活性成分的溶解性產品中活性成分的溶解性產品的清潔難度產品的清潔難度產品批量產品批量設備使用至清潔的間隔時間設備使用至清潔的間隔時間 設備清潔后至使用的間隔時間設備清潔后至使用的間隔時間4512/26/2021討論討論如果一臺設備用于如果一臺設備用于3 3個不同產品，已做過清潔驗證，此時又個不同產品，已做過清潔驗證，此時又有有1 1個新產品，是否要做清潔驗證？個新產品，是否要做清潔驗證？ 視情況而定，取決于第視情況而定，取決于第4 4個產品的特性，如應考慮是

22、個產品的特性，如應考慮是否高毒性，水溶性差等；如果不是最差條件，則可以不否高毒性，水溶性差等；如果不是最差條件，則可以不做。做。4612/26/2021（三）再驗證 當影響產品質量的主要因素（工藝、質量控制方法、主要原輔料、主要生產設備等）發生改變時，以及生產一定周期后，應進行再驗證。12/26/2021第一百四十四條確認和驗證不是一次性的行為。首第一百四十四條確認和驗證不是一次性的行為。首次確認或驗證后，應當根據產品質量回顧分析情況進次確認或驗證后，應當根據產品質量回顧分析情況進行再確認或再驗證。關鍵的生產工藝和操作規程應當行再確認或再驗證。關鍵的生產工藝和操作規程應當定期進行定期進行再驗證

23、再驗證，確保其能夠達到預期結果。，確保其能夠達到預期結果。結合驗證狀態維護的理念，根據對產品質量回顧分析決定再結合驗證狀態維護的理念，根據對產品質量回顧分析決定再驗證的發起時機。驗證的發起時機。對于產品有風險的生產設備、工藝應定期進行再驗證。對于產品有風險的生產設備、工藝應定期進行再驗證。重點條款重點條款4812/26/2021驗證檢查中驗證檢查中常見的問題及缺陷（常見的問題及缺陷（1）無專職驗證機構，組織管理不到位，日常的驗證管理工作無專無專職驗證機構，組織管理不到位，日常的驗證管理工作無專人負責。人負責。驗證管理缺少系統性和計劃性。驗證管理缺少系統性和計劃性。驗證文件無系統編號，可追溯性差

24、。驗證文件無系統編號，可追溯性差。驗證文件不完整，原始記錄和原始資料未以文件形式歸檔，驗驗證文件不完整，原始記錄和原始資料未以文件形式歸檔，驗證數據沒有進行匯總評價，無偏差漏項記錄與調查，無再驗證數據沒有進行匯總評價，無偏差漏項記錄與調查，無再驗證的規定，無驗證相關人員的培訓記錄。證的規定，無驗證相關人員的培訓記錄。驗證文件內容不全，如缺少驗證的實施記錄、驗證報告等。驗證文件內容不全，如缺少驗證的實施記錄、驗證報告等。驗證方案制訂的不合理，可操作性差。驗證方案制訂的不合理，可操作性差。驗證方案內容未針對企業產品質量特性要求，進行適宜的驗證驗證方案內容未針對企業產品質量特性要求，進行適宜的驗證項

25、目考察。項目考察。4912/26/2021驗證檢查中驗證檢查中常見的問題及缺陷（常見的問題及缺陷（2）驗證方案中未制定驗證過程中采用的記錄、表格；驗證實施過程驗證方案中未制定驗證過程中采用的記錄、表格；驗證實施過程中使用記錄、表格的內容與方案中的內容不一致中使用記錄、表格的內容與方案中的內容不一致驗證方案內容未針對企業產品質量特性要求進行適宜的驗證項目驗證方案內容未針對企業產品質量特性要求進行適宜的驗證項目考察。考察。驗證方案、記錄和報告沒有進行整理歸檔；驗證記錄與驗證方案驗證方案、記錄和報告沒有進行整理歸檔；驗證記錄與驗證方案要求不相符合要求不相符合個別驗證數據填寫不準確或數據缺乏真實性。個

26、別驗證數據填寫不準確或數據缺乏真實性。對驗證數據未進行總匯統計分析。對驗證數據未進行總匯統計分析。驗證記錄內容填寫不全，缺少原始性，如驗證實施時間、操作過驗證記錄內容填寫不全，缺少原始性，如驗證實施時間、操作過程記錄、相應的驗證數據等。程記錄、相應的驗證數據等。驗證過程發生偏差時，無偏差處理的相關補充說明和記錄。驗證過程發生偏差時，無偏差處理的相關補充說明和記錄。驗證實施時未嚴格按照驗證方案的內容進行，且未進行變更說明。驗證實施時未嚴格按照驗證方案的內容進行，且未進行變更說明。5012/26/2021驗證檢查中驗證檢查中常見的問題及缺陷（常見的問題及缺陷（3）空氣凈化系統、工藝用水系統驗證方案

27、制定內容不完善，缺少空氣凈化系統、工藝用水系統驗證方案制定內容不完善，缺少參數監測示意圖。參數監測示意圖。空氣凈化系統驗證無企業詳細的環境監控記錄，沒有確定合適空氣凈化系統驗證無企業詳細的環境監控記錄，沒有確定合適的警戒限和行動限，無詳細的空調系統監控圖；高效過濾器的警戒限和行動限，無詳細的空調系統監控圖；高效過濾器沒有檢漏，初中效過濾器的初阻力未確認。沒有檢漏，初中效過濾器的初阻力未確認。空氣凈化系統潔凈區監測頻次與驗證文件規定不一致。空氣凈化系統潔凈區監測頻次與驗證文件規定不一致。空氣凈化系統潔凈度部分測試項目原始記錄不全，如沉降菌測空氣凈化系統潔凈度部分測試項目原始記錄不全，如沉降菌測試

28、記錄無房間編號、培養時間、培養溫度、每皿菌落數、平試記錄無房間編號、培養時間、培養溫度、每皿菌落數、平均菌落數；塵埃粒子數測試值未進行均菌落數；塵埃粒子數測試值未進行UCLUCL值計算。值計算。工藝用水系統驗證無水系統循環取樣示意圖；圖示取樣點與現工藝用水系統驗證無水系統循環取樣示意圖；圖示取樣點與現場取樣點不符合；無材質報告；無貯罐、分配管道的清洗消場取樣點不符合；無材質報告；無貯罐、分配管道的清洗消毒驗證。毒驗證。5112/26/2021工藝用水系統驗證文件中，未對消毒有效期限進行驗證；驗工藝用水系統驗證文件中，未對消毒有效期限進行驗證；驗證報告中，對消毒方式（溫度、壓力、時間、流速、循環證報告中，對消毒方式（溫度、壓力、時間、流速、循環時間）無明示性結論；無水質的年度統計趨勢分析情況。時間）無明示性結論；無水質的年度統計趨勢分析情況。設備驗證方案中缺選型論證及設備的預確認。設備驗證方案中缺選型論證及設備的預確認。設備驗證中性能確認的項目確定不能代表該設備的性能。設備驗證中性能確認的項目確定不能代表該設備的性能。部分設備未按要求進行前驗證（滅菌設備等）。部分設備未按要求進行前驗證（滅菌設備等）。滅菌設備未進行前驗證。滅菌設備未進行前驗證。滅菌設備的性能確認內容不全（挑戰性實驗）。滅菌設備的性能確認內容不全（挑戰性實驗）。驗證檢查中驗證檢查中常見的問題及缺陷（常見的問題及