1、P-XLD-2015.03-096 Valid Until 2017.03僅供醫學藥學專業人士參考主要內容MBC治療目標：延長生存期與生活質量并重12優化管理：更好的生活質量，更長的生存 MBC的治療目標是延長生存，改善生活質量 生活質量與生存明確相關，改善生活質量有助于延長生存 化療藥物的不良事件與生活質量評價密切相關 治療方案優化 不良事件管理 更好的生活質量和更長的生存主要內容MBC治療目標：延長生存期與生活質量并重1 MBC的治療目標是延長生存，改善生活質量 生活質量與生存明確相關，改善生活質量有助于延長生存 化療藥物的不良事件與生活質量評價密切相關 治療方案優化 不良事件管理 更好的

2、生活質量與更長的生存2優化管理：更好的生活質量，更長的生存晚期乳腺癌不可治愈，主要治療目標是延長生存，改善生活質量Cardoso F, et al. Ann Oncol. 2014 Oct;25(10):1871-88. MBC的治療是姑息性的，目標在于維持/改善生活質量，延長生存。晚期乳腺癌患者生活質量與OS有明確的相關性因此，改善生活質量有助于MBC患者生存Efficace F, et al. Eur J Cancer. 2004 May;40(7):1021-30.基線HRQoL是晚期乳腺癌生存期的預測因素HRQoL：通常包括生理、生理、社會和認知功能，以及疾病癥狀等1.中華醫學雜志 2

3、011; 91(2): 73-75. 2. American Society of Clinical Oncology. J Clin Oncol.1996;14(2):671-9. 3. P. Maguire, P. Selby. Br J Cancer. 1989; 60(3): 437440. 4. 抗腫瘤藥物臨床試驗終點的技術指導原則. 晚期乳腺癌的治療：延長生存期和保證生活質量并重英國醫學研究理事會腫瘤治療委員會工作組將生活質量測定作為腫瘤臨床試驗治療效果的評價方法。3美國FDA及腫瘤藥物咨詢委員會(ODAC)80年代初FDA認為抗癌藥物的審批應該基于更直接的臨床獲益證據，如生存期改

4、善、患者生活質量提高、身體機能或腫瘤相關癥狀減輕等。41989年CACA復發轉移乳腺癌化學治療基本原則晚期乳腺癌的治療目的是延長患者生存期，緩解患者癥狀，提高生活質量12011年ASCO腫瘤治療結局的技術評價及腫瘤治療指南在指南發展及技術評估上，患者相關終點（生存期，生活質量等）比疾病相關終點（緩解率等）地位更高。21995年主要內容MBC治療現狀：延長生存期與生活質量并重2優化管理：更好的生活質量，更長的生存 MBC的治療目標是延長生存，改善生活質量 生活質量與生存明確相關，改善生活質量有助于延長生存 化療藥物的不良事件與生活質量評價密切相關 治療方案優化 不良事件管理 更好的生活質量與更長

5、的生存1化療藥物的不良事件與患者對生活質量的評價密切相關Chopra 2012Barroso-Sousa 2013生理身體機能、整體身體健康、生育力疲勞、睡眠質量、疼痛、體重增加骨丟失社會家庭角色與關系感情/性功能自我概念/外貌享樂/休閑被孤立/被拋棄社會支持經濟擔憂/工作心理人際因素不確定的感覺焦慮/抑郁對復發的恐懼認知/關注病痛的困擾診斷/治療的困擾情感支持精神疾病的意義宗教信仰超凡脫俗希望、內在力量乳腺癌患者生活質量長期治療可獲得生存獲益，但產生的不良事件會影響患者生活質量優化晚期乳腺癌化療方案選擇可以減少不良事件發生率/使不良事件利于管理Chopra, et al. Health an

6、d Quality of Life Outcomes 2012, 10:14Barroso-Sousa, et al. The Breast 22 (2013) 1009e1018生理身體機能、整體身體健康、生育力疲勞、睡眠質量、疼痛、體重增加骨丟失社會心理精神乳腺癌患者生活質量療效確切耐受性更好不良事件可管理改善生活質量，延長患者生存主要內容MBC治療現狀：延長生存期與生活質量并重2優化管理：更好的生活質量，更長的生存 MBC的治療目標是延長生存，改善生活質量 生活質量與生存明確相關，改善生活質量有助于延長生存 化療藥物的不良事件與生活質量評價密切相關 治療方案優化 不良事件管理 更好的生活

7、質量與更長的生存1指南推薦的晚期乳腺癌優選化療藥物及常見不良事件不良事件范圍各有不同微管抑制劑長春花堿烷化劑蒽環類靶向藥物抗代謝類拓撲異構酶抑制劑紫杉醇多西他賽Nab紫杉醇艾日布林伊沙匹隆長春堿長春瑞濱順鉑環磷酰胺卡鉑阿霉素表阿霉素曲妥珠單抗拉帕替尼帕妥珠單抗5-FU吉西他濱卡培他濱依托泊苷米托蒽醌主要毒性神經毒性神經毒性神經毒性心臟毒性心臟毒性消化道毒性心臟毒性骨髓抑制骨髓抑制骨髓抑制如輸注期間外滲會引起組織壞死肺毒性凝血疾病繼發AML超敏反應*肺毒性超敏反應骨髓抑制肝毒性骨髓抑制骨髓抑制心臟毒性(艾日布林)消化道毒性泌尿系統毒性(環磷酰胺)輸注反應輸注反應腎毒性神經毒性輸注反應心臟毒性 心

8、臟毒性*含溶劑藥物Donovan D. Clin J Oncol Nurs 2013; 17 Suppl:5-18.NCCN Guidelines Version 1.2015. Breast Cancer.卡培他濱在化療藥物中不良事件范圍更安全可控血液學毒性更低，乏力、脫發(影響生活質量的主要不良事件)發生率更低OShaughnessy JA, et al. The Oncologist 2012;17:476484Wang YQ, et al. Curr Med Res Opin 2012; 28:19119Marco daCosta DiBonaventura, Am Health Dr

9、ug Benefits. 2014 Oct;7(7):386-96.變量OR95% CI異質性p值研究數血液學毒性 中性粒細胞減少癥0.340.19-0.590.0019 中性粒細胞減少伴發熱0.640.34-1.200.0126 血小板減少0.550.29-1.030.9507 貧血0.410.20-0.850.8657 白血球減少0.500.32-0.780.1194胃腸道毒性 腹瀉2.351.62-3.420.75710 惡心1.360.84-2.180.40610 嘔吐1.660.82-3.370.7757 便秘1.360.26-7.130.5713其他 無力1.100.73-1.66

10、0.5407 乏力0.650.29-1.460.3434 腹痛0.430.09-1.990.3964 口腔炎1.150.25-5.320.0085 脫發0.590.35-1.010.1424 黏膜炎3.291.52-7.140.2483 手足綜合癥25.1612.27-51.580.83110卡培他濱在化療藥物中不良事件范圍更安全可控血液學毒性低一項多中心隨機對照研究。研究共納入323名晚期乳腺癌患者，對比卡培他濱單藥間斷給藥，連續給藥及CMF方案一線治療晚期乳腺癌的療效安全性。結果顯示X單藥治療OS顯著優于傳統CMF方案，同時血液學不良事件發生率顯著低于CMF方案。卡培他濱CMF中性粒細胞減

11、少癥中性粒細胞減少性發熱手足綜合征白細胞減少癥*p0.001 X vs. CMF p=0.004 X vs. CMF 3/4級不良反應發生率(%)X vs. CMF1X vs. GN223%1.4%35.1%6.8%4.1%028.4%23%0510152025303540GN(n=74)X(n=74)發生率(%)p=0.001p=0.001p=0.0343/4級中性粒細胞減少中性粒細胞減少性發熱疲勞手足綜合征希臘腫瘤研究組乳腺癌組2012年發表的一項多中心，隨機期臨床研究。研究納入148名晚期乳腺癌患者，對比X單藥與GN方案在蒽環紫杉治療史晚期乳腺癌中的療效和安全性。結果顯示卡培他濱單藥與G

12、N方案比較，生存獲益相當，血液學不良事件發生率顯著低于GN組。M. Stockler, et al. J Clin Oncol 2011; 29: 4498-4504. A. G. Pallis, et al. Annals of Oncology 2012; 23: 1164116904.6%25.7%10.1%15%00.9%0051015202530卡培他濱耐受性更好，不良事件便于管理不良事件發生率更低，因不良事件需醫療干預的患者更少美國進行的一項回顧性觀察性研究，在22個月的時間里納入411名晚期乳腺癌患者，其中艾日布林90人，卡培他濱144人，吉西他濱81人，長春瑞濱96人；分析旨在

13、對比這四種化療藥物的毒性以及對醫療資源的使用情況；主要終點為藥物相關毒性；四個治療組中位治療線數分別為4線，2線，3線和3線。63%45%65%75%01020304050607080艾日布林卡培他濱吉西他濱長春瑞濱J Oncol Pharm Pract. 2014 Mar 11. DOI: 10.1177/1078155214525369.至少發生一次不良事件(%)22.2%5.6%19.8%22.9%0510152025艾日布林卡培他濱吉西他濱長春瑞濱因毒性至少接受過一次醫療干預(%)卡培他濱治療MBC患者生活質量保持長期穩定表現為：療效確切、耐受性好、依從性高Muller V, et a

14、l. Oncol Res Treat 2014;37:748755德國進行的一項非介入性監測研究，收集HER-2(-)/(+)患者使用卡培他濱單藥或聯合化療后的生活質量數據，n=735，QoL評分為53%，與HFS無關，ORR=35.1%，DCR=64.4%，中位PFS為6.87(月)，在調查過程中，生活質量保持穩定，表明卡培他濱具有良好的依從性，在門診治療中有良好的風險收益關系。一項對735名服用卡培他濱的MBC患者進行的大型調研極好極好極好很好很好很好 良好良好良好 尚可尚可尚可 欠佳欠佳欠佳 0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%依從性耐受性療效小結卡培他濱治

15、療MBC耐受性更好，不良事件更利與管理療效確切、耐受性好，依從性高，生活質量長期穩定卡培他濱在化療藥物中不良事件范圍相對安全可控乏力、脫發(影響生活質量的主要不良事件)發生率更低血液學毒性更低卡培他濱不良事件發生率低，因不良事件需醫療干預的患者更少在化療藥物中，卡培他濱有效改善生活質量主要內容MBC治療現狀：延長生存期與生活質量并重2優化管理：更好的生活質量，更長的生存 MBC的治療目標是延長生存，改善生活質量 生活質量與生存明確相關，改善生活質量有助于延長生存 化療藥物的不良事件與生活質量評價密切相關 治療方案優化 不良事件管理 更好的生活質量與更長的生存1管理不良事件改善生活質量延長患者生

16、存4 43 32 2優化治療方案：卡培他濱1 1不良事件管理常見不良事件劑量規劃與調整卡培他濱最常見不良事件：手足綜合征(HFS)Wang YQ, et al. Curr Med Res Opin 2012; 28:19119研究3/4級不良事件, % 手足綜合癥a腹瀉惡心 乏力 口腔炎三期 Stockler et al. (2011)167330 Jager et al. (2010) 261227NR Vahdat et al. (2009)b 194NR21二期 Kaufmann et al. (2010) 841NR1 Baselga et al. (2009)c 135NR1NRa僅

17、三級.b一線治療蒽環類/紫杉輔助治療后病情發展迅速的患者c一線治療患者縮寫: AEs, adverse events; NR, not reported.很多抗腫瘤藥物都可發生手足綜合征但3級手足綜合征發生率低3-7Jane L,et al.Clin Cancer Res 2008;14(1) :8-13.Kuhn JG,et al. Ann Pharmacother 2001;35:217227. Blum J, Jone S, Buzdar A, et al . J Clin Oncol 1999; 17: 485_93.Al-Batran SE, et al. Oncology 2006

18、;70:1416.OShaughnessy J,et al. J Clin Oncol. 2002 Jun 15;20(12):2812-23.7%1%10%9%1%0204060801005-氟尿嘧啶替加氟希羅達多柔比星脂質體多西他賽3級HFS發生率(%)正確認識手足綜合征手足綜合癥(HFS) ：手掌-足底發紅感覺異常或化療導致的四肢末端紅斑平均發生在用藥后的79天，范圍11360天接受卡培他濱單藥或聯合治療組，出現HFS的中位時間在7.3個治療周期后卡培他濱單藥治療組中，出現HFS的中位時間則在3.8個治療周期后根據其嚴重程度分成13級M. JANUSCH,et al.Eur J Derm

19、atol 2006; 16 (5): 494-9.Sarah M Gressett,et al.J Oncol Pharm Practice 2006;12: 131-141.分級臨床表現功能影響1級手掌足跟麻木、瘙癢、無痛性紅斑和腫脹感覺不適，不會影響正常活動2級手掌足跟疼痛性紅斑和腫脹感覺不適，影響日常生活3級濕性脫屑、潰瘍、水皰和重度疼痛，嚴重不適，不能工作或日常生活無4級，并不危及患者生命手足綜合征不影響療效發生手足綜合征的患者PFS與OS顯著更長Blum JL, et al. Breast Cancer Res Treat (2012) 136:777788手足綜合癥是PFS和OS的

20、預測因子發生HFS患者 vs. 未發生HFS患者 PFS：p0.0001發生HFS患者 vs. 未發生HFS患者 OS：p1.35*HR上限1.491.35*研究設置的非劣效性界限為HR 1.35，低劑量 vs. 標準劑量開放性，多中心，多民族，期非劣效性隨機對照研究，n=470，研究主要終點是證實降低卡培他濱劑量后XT方案與標準劑量相比PFS的非劣效性。A. U. Buzdar, et al. Annals of Oncology 2012; 23(3): 589-597.卡培他濱1250 mg/m2 bid卡培他濱825mg/m2 bid希羅達初始劑量減少到825mg/m2 bid的PFS

21、和OS劣于標準劑量1250 mg/m2 bid研究未能證實希羅達減量后XT方案與標準劑量相比的非劣效性卡培他濱初始劑量1000-1250mg/m2 bid療效佳B. T. Hennessy, et al. Annal s of O ncology 2005; 16: 1289-1296.18%35%47%20%47%33%24%37%42%22%37%42%01020304050607080疾病改善疾病穩定疾病進展A組：25005% mg/m2/d（n=49）B組：22505% mg/m2 /d（n=15） C組：20005% mg/m2/d （n=41） 所有患者患者比例(%)回顧性分析，納

22、入105名晚期乳腺癌患者根據卡培他濱初始劑量分為三組探討卡培他濱單藥的療效。研究中按說明書劑量及臨床最常見劑量分組，即2500，2250，2000 mg/m2/d (100%，90%，80%說明書劑量)。研究中按卡培他濱說明書及臨床最常見劑量分為3組，即2500,2250,2000mg/m2/d，研究的平均初始劑量為2220mg/m2/d。結果顯示三個治療組均有較好的療效且相互間無顯著差異。對于無法耐受初始劑量的患者通過減量可改善不良事件，且不增加疾病進展風險腹瀉2級腹瀉3級腹瀉4級手足綜合征2級手足綜合征3級口腔炎2級口腔炎3級患者(%)改善穩定進展研究初始劑量：卡培他濱 1,255 mg/

23、m2 bid, d1-14, q3w27%患者減量至卡培他濱初始劑量的75%，11%患者減量至50%，6%患者需要2次減量已發生的不良事件在卡培他濱減量后，基本上都得到了改善減量的患者與未減量患者比較，未增加疾病進展風險(HR 1.02; p=0.935)Robert L, et al. Clinical Breast Cancer 2011; 11: 349-356.析因分析，162名紫杉類治療史的晚期乳腺癌患者接受卡培他濱單藥治療指南推薦的藥物標準劑量是基于臨床研究的療效和安全性數據所以，不可隨意降低初始劑量卡培他濱單藥： 10001250mg/m2 po bid d114，21天為一個周

24、期XT方案：多西他賽 75mg/m2 IV d1 ，21天為一個周期卡培他濱 950mg/m2 po bid d114，21天為一個周期2014年NCCN指南推薦卡培他濱單藥初始用藥劑量11. NCCN乳腺癌指南.Ver. 1 2014.3. 中華醫學雜志 2011; 91(2): 73-75. 復發轉移乳腺癌化學治療基本原則3指南推薦標準的藥物劑量，是基于臨床研究的有效性和安全性數據，所以專家組建議應該選擇標準的藥物劑量，而不要隨意降低開始使用劑量。小結 卡培他濱常見不良事件易于管理 卡培他濱最常見的不良事件是HFS 2/3手足綜合征可通過減量恢復 手足綜合征不影響療效，發生手足綜合征的患者PFS與OS顯著更長劑量規劃與調整 卡培他濱初始劑量1000-1250mg/m2 bid，不可隨意降低初始劑量 無法耐受初始劑量的患者，通過減量可改善不良事件，且不增加疾病