1、本章包含的各小節本章包含的各小節 第一節質量控制實驗室管理 第二節物料與產品放行 第三節持續穩定性考察 第四節變更控制 第五節偏差控制 第六節糾正措施與預防措施 第七節供應商的評估和批準 第八節產品質量回顧分析 第九節投訴與不良反應報告第1頁/共64頁質量控制與質量保證質量控制與質量保證主要內容主要內容 企業應建立嚴密的質量控制實驗室管理系統，確保檢測數據的真實客觀、準確可靠和可追溯 物料和產品的放行應確保上市產品符合藥品注冊和GMP要求 企業應對上市產品進行持續穩定性考察，監控其質量 企業應對變更進行評估 任何偏差都應得到恰當處理 企業應建立糾正措施和預防措施系統，持續改進產品和工藝 企業應

2、對供應商進行評估和批準，確保物料的穩定供應 企業應定期進行產品質量回顧分析 應對上市后產品的質量投訴和不良反應進行處理和收集第2頁/共64頁質量控制與質量保證質量控制與質量保證修訂內容修訂內容 物料與產品放行 持續穩定性考察 變更控制 偏差控制 糾正措施與預防措施 產品質量回顧分析細化內容細化內容v質量控制實驗室管理質量控制實驗室管理v供應商的評估和批準供應商的評估和批準v投訴與不良反應報告投訴與不良反應報告新增內容新增內容第3頁/共64頁質量控制部分質量控制部分第一節第一節質量控制實驗室管理質量控制實驗室管理第4頁/共64頁55可能性可能性高高中中低低風險風險嚴重性嚴重性風險=可能性 x 嚴

3、重性風險要素風險要素第5頁/共64頁66風險及可檢測性的相關性風險及可檢測性的相關性風險風險= 可能性可能性 X R=P X SR=P X S低可檢測性低可檢測性高風險高風險高可檢測性高可檢測性低風險低風險第6頁/共64頁質量控制實驗室管理質量控制實驗室管理主要內容主要內容 質量控制實驗室應配備適當的人員、設施、設備、工具書和標準物質 質量控制實驗室應有相應的文件（包括記錄） 取樣應科學、合理，樣品應有代表性 檢驗操作應規范，檢驗記錄應有可追溯性，檢驗結果超標應調查 應有物料和產品的留樣 應對檢驗相關的物品規范管理人、機、料、法、環第7頁/共64頁重點條款重點條款第二百一十九條質量控制實驗室的

4、檢驗人員至少應當具有相關專業中專或高中以上學歷，并經過與所從事的檢驗操作相關的實踐培訓且通過考核。明確了檢驗人員的最低學歷強調了要經過實踐培訓并通過考核8第8頁/共64頁重點條款重點條款第二百二十一條質量控制實驗室的文件應當符合第八章的原則，并符合下列要求：（三）宜采用便于趨勢分析的方法保存某些數據（如檢驗數據、環境監測數據、制藥用水的微生物監測數據）趨勢分析是良好的質量管理工具，便于評價或發現問題，企業應學會使用工藝性能的評價應用Cpk，而不是趨勢分析9第9頁/共64頁重點條款重點條款第二百二十二條取樣應當至少符合以下要求：（一）質量管理部門的人員有權進入生產區和倉儲區進行取樣及調查；（二）

5、應當按照經批準的操作規程取樣，操作規程應當詳細規定：1.經授權的取樣人；2.取樣方法；3.所用器具；4.樣品量；5.分樣的方法；6.存放樣品容器的類型和狀態；7.取樣后剩余部分及樣品的處置和標識；10第10頁/共64頁重點條款重點條款8.取樣注意事項，包括為降低取樣過程產生的各種風險所采取的預防措施，尤其是無菌或有害物料的取樣以及防止取樣過程中污染和交叉污染的注意事項；9.貯存條件；10.取樣器具的清潔方法和貯存要求。（三）取樣方法應當科學、合理，以保證樣品的代表性；（四）留樣應當能夠代表被取樣批次的產品或物料，也可抽取其他樣品來監控生產過程中最重要的環節（如生產的開始或結束）；（五）樣品的容

6、器應當貼有標簽，注明樣品名稱、批號、取樣日期、取自哪一包裝容器、取樣人等信息；（六）樣品應當按照規定的貯存要求保存。11第11頁/共64頁重點條款重點條款 每一種物料、產品都要有詳細的取樣的操作規程 操作規程應細化，不能籠統 應確保樣品的代表性 物料 生產過程中的產品 應考慮質量風險 用于鑒別的樣品不能混樣 建議參考WHO的“取樣操作藥品及相關材料的取樣”12第12頁/共64頁重點條款重點條款第二百二十三條物料和不同生產階段產品的檢驗應當至少符合以下要求：（一）企業應當確保藥品按照注冊批準的方法進行全項檢驗；（二）符合下列情形之一的，應當對檢驗方法進行驗證：1.采用新的檢驗方法；2.檢驗方法需

7、變更的；3.采用中華人民共和國藥典及其他法定標準未收載的檢驗方法；4.法規規定的其他需要驗證的檢驗方法。（三）對不需要進行驗證的檢驗方法，企業應當對檢驗方法進行確認，以確保檢驗數據準確、可靠；13第13頁/共64頁重點條款重點條款 外企應注意自查現行的成品檢驗方法是否與注冊批準的方法一致 所有的檢驗方法必須經過驗證或確認 檢驗方法的驗證應參照中國藥典附錄 “法規規定的其他需要驗證的檢驗方法”是指微生物限度和無菌檢查14第14頁/共64頁重點條款重點條款第二百二十三條（四）檢驗應當有書面操作規程，規定所用方法、儀器和設備，檢驗操作規程的內容應當與經確認或驗證的檢驗方法一致；檢驗操作規程應具體，明

8、確每個檢驗方法適用哪些樣品完全照抄藥典附錄的檢驗操作規程是不正確的做法，如： 微生物限度和無菌檢查的檢驗操作規程完全抄錄藥典附錄中相應的全部內容，對一個具體的物料或產品而言，不明確樣品檢驗量、樣品處理方式和適用的檢驗方法（如直接接種法或薄膜過濾法）15第15頁/共64頁重點條款重點條款第二百二十三條（六）檢驗記錄應當至少包括以下內容： 7.檢驗結果，包括觀察情況、計算和圖譜或曲線圖，以及依據的檢驗報告編號；檢驗記錄內容應完整，具有可追溯性如有項目是委托檢驗或供應商檢驗、企業自己不檢的，則直接引用他人的檢驗結果應標明出處（檢驗報告編號）16第16頁/共64頁重點條款重點條款第二百二十四條質量控制

9、實驗室應當建立檢驗結果超標調查的操作規程。任何檢驗結果超標都必須按照操作規程進行完整的調查，并有相應的記錄。檢驗結果超標檢驗結果超出法定標準及企業制定標準的所有情形超標的檢驗結果不一定意味著樣品檢驗不合格檢驗結果超標調查的操作規程應有調查的流程圖調查流程不應有“死循環”，如無限制的復驗 17第17頁/共64頁重點條款重點條款第二百二十五條企業按規定保存的、用于藥品質量追溯或調查的物料、產品樣品為留樣。用于產品穩定性考察的樣品不屬于留樣。明確了留樣的目的沒有重點留樣的說法18第18頁/共64頁重點條款重點條款第二百二十五條留樣應當至少符合以下要求： （三）成品的留樣：1.每批藥品均應當有留樣；如

10、果一批藥品分成數次進行包裝，則每次包裝至少應當保留一件最小市售包裝的成品；3.每批藥品的留樣數量一般至少應當能夠確保按照注冊批準的質量標準完成兩次全檢（無菌檢查和熱原檢查等除外）4.如果不影響留樣的包裝完整性，保存期間內至少應當每年對留樣進行一次目檢觀察，如有異常，應當進行徹底調查并采取相應的處理措施；7.如企業終止藥品生產或關閉的，應當將留樣轉交受權單位保存，并告知當地藥品監督管理部門，以便在必要時可隨時取得留樣。19第19頁/共64頁重點條款重點條款明確了成品留樣的要求分次包裝的產品，每次保留一件最小市售包裝的成品，確保留樣有代表性明確了留樣觀察的要求對終止生產或關閉的企業，明確了留樣的存

11、放地點，目的是為了確保上市產品的質量20第20頁/共64頁重點條款重點條款 （四）物料的留樣：1.與藥品直接接觸的包裝材料（如輸液瓶），如成品已有留樣，可不必單獨留樣；2.物料的留樣量應當至少滿足鑒別的需要；3.除穩定性較差的原輔料外，用于制劑生產的原輔料（不包括生產過程中使用的溶劑、氣體或制藥用水）和與藥品直接接觸的包裝材料的留樣應當至少保存至產品放行后二年。如果物料的有效期較短，則留樣時間可相應縮短；明確了不同物料的留樣要求中藥材和中藥飲片的留樣量可參照第2款21第21頁/共64頁重點條款重點條款第二百二十七條標準品或對照品的管理應當至少符合以下要求： （三）企業如需自制工作標準品或對照品

12、，應當建立工作標準品或對照品的質量標準以及制備、鑒別、檢驗、批準和貯存的操作規程，每批工作標準品或對照品應當用法定標準品或對照品進行標化，并確定有效期，還應當通過定期標化證明工作標準品或對照品的效價或含量在有效期內保持穩定。標化的過程和結果應當有相應的記錄。考慮到市場供應問題，明確了自制工作標準品或對照品的的管理要求企業應對自制工作標準品或對照品嚴格管理，確保檢驗數據準確標化時應考慮不同儀器、不同操作人員的因素22第22頁/共64頁第二節第二節 物料與產品放行物料與產品放行23質量控制部分質量控制部分第23頁/共64頁重點條款重點條款第二百二十九條物料的放行應當至少符合以下要求： （一）物料的

13、質量評價內容應當至少包括生產商的檢驗報告、物料包裝完整性和密封性的檢查情況和檢驗結果；（二）物料的質量評價應當有明確的結論，如批準放行、不合格或其他決定；（三）物料應當由指定人員簽名批準放行。 物料的檢驗結果僅是質量評價的內容之一，僅有企業自己的檢驗結果不能放行物料指定人員可以不同質量受權人24第24頁/共64頁重點條款重點條款第二百三十條產品的放行應當至少符合以下要求： （一）在批準放行前，應當對每批藥品進行質量評價，保證藥品及其生產應當符合注冊和本規范要求，并確認以下各項內容：1.主要生產工藝和檢驗方法經過驗證；2.已完成所有必需的檢查、檢驗，并綜合考慮實際生產條件和生產記錄；3.所有必需

14、的生產和質量控制均已完成并經相關主管人員簽名；4.變更已按照相關規程處理完畢，需要經藥品監督管理部門批準的變更已得到批準；5.對變更或偏差已完成所有必要的取樣、檢查、檢驗和審核；25第25頁/共64頁重點條款重點條款 6. 所有與該批產品有關的偏差均已有明確的解釋或說明，或者已經過徹底調查和適當處理；如偏差還涉及其他批次產品，應當一并處理。 （二）藥品的質量評價應當有明確的結論，如批準放行、不合格或其他決定； （三）每批藥品均應當由質量受權人簽名批準放行； （四）疫苗類制品、血液制品、用于血源篩查的體外診斷試劑以及國家食品藥品監督管理局規定的其他生物制品放行前還應當取得批簽發合格證明。產品放行

15、的首要原則是藥品及其生產符合注冊和GMP要求通過放行審核確保批記錄內容完整、產品質量持續穩定、符合預定用途26第26頁/共64頁2727實施實施GMP的目的的目的 確保持續穩定地生產出合格的藥品 適用于預定用途適用于預定用途 符合注冊批準要求和質量標準符合注冊批準要求和質量標準 最大限度減少藥品生產過程中的風險 污染污染 交叉污染交叉污染 混淆和差錯混淆和差錯第27頁/共64頁第三節第三節 持續穩定性考察持續穩定性考察28質量控制部分質量控制部分第28頁/共64頁重點條款重點條款第二百三十一條持續穩定性考察的目的是在有效期內監控已上市藥品的質量，以發現藥品與生產相關的穩定性問題（如雜質含量或溶

16、出度特性的變化），并確定藥品能夠在標示的貯存條件下，符合質量標準的各項要求。 持續穩定性考察是2010版GMP的亮點之一 目的是監控上市后產品的質量，是企業主動發現產品質量問題的手段之一條款中例舉的穩定性問題都與產品的安全性和有效性相關持續穩定性考察可參考ICH的Q1A-Q1F29第29頁/共64頁重點條款重點條款第二百三十四條持續穩定性考察的時間應當涵蓋藥品有效期，考察方案應當至少包括以下內容： （一）每種規格、每個生產批量藥品的考察批次數； （二）相關的物理、化學、微生物和生物學檢驗方法，可考慮采用穩定性考察專屬的檢驗方法； （三）檢驗方法依據； （四）合格標準； （五）容器密封系統的描述

17、； （六）試驗間隔時間（測試時間點）； （七）貯存條件（應當采用與藥品標示貯存條件相對應的中華人民共和國藥典規定的長期穩定性試驗標準條件）； （八）檢驗項目，如檢驗項目少于成品質量標準所包含的項目，應當說明理由。30第30頁/共64頁重點條款重點條款 每次考察都要有方案，不能以SOP替代考察方案 考察方案應盡可能考慮周全 同品種不同規格、不同生產批量應分別考察 每個產品的考察方案應考慮產品本身的特性和質量風險 穩定性考察專屬的檢驗方法可以不同于成品的檢驗方法 不同的容器密封系統對產品的穩定性影響不同 考察方案應經過批準31第31頁/共64頁重點條款重點條款第二百三十八條應當對不符合質量標準的結

18、果或重要的異常趨勢進行調查。對任何已確認的不符合質量標準的結果或重大不良趨勢，企業都應當考慮是否可能對已上市藥品造成影響，必要時應當實施召回，調查結果以及采取的措施應當報告當地藥品監督管理部門。考察過程中，對每次檢驗的結果應及時進行趨勢分析，以便必要時及時采取措施，避免患者和企業承擔更大的風險32第32頁/共64頁第四節第四節 變更控制變更控制33質量保證部分質量保證部分第33頁/共64頁重點條款重點條款第二百四十條企業應當建立變更控制系統，對所有影響產品質量的變更進行評估和管理。需要經藥品監督管理部門批準的變更應當在得到批準后方可實施。 明確了變更控制的范圍 明確了有些變更必須得到藥監部門批

19、準方可實施 變更控制應由質量管理部門指定專人負責34第34頁/共64頁重點條款重點條款第二百四十二條變更都應當評估其對產品質量的潛在影響。企業可以根據變更的性質、范圍、對產品質量潛在影響的程度將變更分類（如主要、次要變更）。判斷變更所需的驗證、額外的檢驗以及穩定性考察應當有科學依據。明確了變更評估的目的可根據質量風險大小對變更分類管理評估應有科學依據35第35頁/共64頁重點條款重點條款第二百四十四條改變原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料、生產工藝、主要生產設備以及其他影響藥品質量的主要因素時，還應當對變更實施后最初至少三個批次的藥品質量進行評估。如果變更可能影響藥品的有效期，則質量評估還應當包

20、括對變更實施后生產的藥品進行穩定性考察。變更評估應謹慎，考慮周全 僅僅依據原有質量標準進行質量評估可能是不夠的，還應關注患者可能承擔的風險生物制品的工藝變更可參考ICH的Q5 E36第36頁/共64頁第五節第五節 偏差控制偏差控制37質量保證部分質量保證部分第37頁/共64頁重點條款重點條款第二百四十七條各部門負責人應當確保所有人員正確執行生產工藝、質量標準、檢驗方法和操作規程，防止偏差的產生。第二百四十八條企業應當建立偏差處理的操作規程，規定偏差的報告、記錄、調查、處理以及所采取的糾正措施，并有相應的記錄。不能因為建立了偏差控制系統，就可以隨意發生偏差偏差控制首先要防止偏差的產生企業應鼓勵員

21、工主動報告偏差，不得隱瞞不報38第38頁/共64頁重點條款重點條款第二百四十九條任何偏差都應當評估其對產品質量的潛在影響。企業可以根據偏差的性質、范圍、對產品質量潛在影響的程度將偏差分類（如重大、次要偏差），對重大偏差的評估還應當考慮是否需要對產品進行額外的檢驗以及對產品有效期的影響，必要時，應當對涉及重大偏差的產品進行穩定性考察。偏差可根據風險大小分類管理偏差的分類應有恰當重大偏差的評估應慎重39第39頁/共64頁重點條款重點條款第二百五十條任何偏離生產工藝、物料平衡限度、質量標準、檢驗方法、操作規程等的情況均應當有記錄，并立即報告主管人員及質量管理部門，應當有清楚的說明，重大偏差應當由質量

22、管理部門會同其他部門進行徹底調查，并有調查報告。偏差調查報告應當由質量管理部門的指定人員審核并簽字。 企業還應當采取預防措施有效防止類似偏差的再次發生。重大偏差務必要徹底調查，找到根本原因 美國FDA規定，對重大偏差不進行調查的，則做出該決定的人應簽名負責，承擔法律后果預防措施不是糾正措施，應評估預防措施的有效性40第40頁/共64頁4141偏差處理的流程偏差處理的流程第41頁/共64頁4242偏差處理偏差處理 常見方法 根據質量風險分類管理根據質量風險分類管理 輕微偏差輕微偏差 重大偏差重大偏差 進行必要的調查進行必要的調查 找到根本原因找到根本原因 采取整改措施采取整改措施 采取預防措施采

23、取預防措施第42頁/共64頁第六節第六節 糾正措施與預防措施糾正措施與預防措施43質量保證部分質量保證部分第43頁/共64頁重點條款重點條款第二百五十二條企業應當建立糾正措施和預防措施系統，對投訴、召回、偏差、自檢或外部檢查結果、工藝性能和質量監測趨勢等進行調查并采取糾正和預防措施。調查的深度和形式應當與風險的級別相適應。糾正措施和預防措施系統應當能夠增進對產品和工藝的理解，改進產品和工藝。糾正措施和預防措施系統有助于企業 持續改進產品和工藝 持續改進質量管理體系v44第44頁/共64頁重點條款重點條款第二百五十三條企業應當建立實施糾正和預防措施的操作規程，內容至少包括： （一）對投訴、召回、

24、偏差、自檢或外部檢查結果、工藝性能和質量監測趨勢以及其他來源的質量數據進行分析，確定已有和潛在的質量問題。必要時，應當采用適當的統計學方法； （二）調查與產品、工藝和質量保證系統有關的原因； （三）確定所需采取的糾正和預防措施，防止問題的再次發生； （四）評估糾正和預防措施的合理性、有效性和充分性； （五）對實施糾正和預防措施過程中所有發生的變更應當予以記錄； （六）確保相關信息已傳遞到質量受權人和預防問題再次發生的直接負責人； （七）確保相關信息及其糾正和預防措施已通過高層管理人員的評審企業要積極主動發現問題糾正措施和預防措施的合理性、有效性、充分性應進行評估責任落實到人45第45頁/共64

25、頁第七節第七節 供應商的評估和批準供應商的評估和批準46質量保證部分第46頁/共64頁重點條款重點條款第二百五十五條質量管理部門應當對所有生產用物料的供應商進行質量評估，會同有關部門對主要物料供應商（尤其是生產商）的質量體系進行現場質量審計，并對質量評估不符合要求的供應商行使否決權。主要物料的確定應當綜合考慮企業所生產的藥品質量風險、物料用量以及物料對藥品質量的影響程度等因素。企業法定代表人、企業負責人及其他部門的人員不得干擾或妨礙質量管理部門對物料供應商獨立作出質量評估明確了質量管理部門對供應商獨立進行質量評估的職責明確了質量管理部門對質量評估不符合要求的供應商有否決權主要物料由企業自行確定

26、 通常構成產品的原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料為主要物料物料供應商管理的重點是生產商v47第47頁/共64頁重點條款重點條款第二百五十六條應當建立物料供應商評估和批準的操作規程，明確供應商的資質、選擇的原則、質量評估方式、評估標準、物料供應商批準的程序。如質量評估需采用現場質量審計方式的，還應當明確審計內容、周期、審計人員的組成及資質。需采用樣品小批量試生產的，還應當明確生產批量、生產工藝、產品質量標準、穩定性考察方案。對物料供應商的質量評估方式有多種 對樣品進行檢驗 對供應商進行問卷調查48 現場質量審計 樣品小批量試生產第48頁/共64頁重點條款重點條款第二百五十七條質量管理部門應當指定

27、專人負責物料供應商質量評估和現場質量審計，分發經批準的合格供應商名單。被指定的人員應當具有相關的法規和專業知識，具有足夠的質量評估和現場質量審計的實踐經驗。第二百六十二條質量管理部門應當向物料管理部門分發經批準的合格供應商名單，該名單內容至少包括物料名稱、規格、質量標準、生產商名稱和地址、經銷商（如有）名稱等，并及時更新。經批準的合格供應商名單應 控制版本 及時更新 分發到物料采購、倉庫、質量控制實驗室等部門49第49頁/共64頁重點條款重點條款第二百五十八條現場質量審計應當核實供應商資質證明文件和檢驗報告的真實性，核實是否具備檢驗條件。應當對其人員機構、廠房設施和設備、物料管理、生產工藝流程

28、和生產管理、質量控制實驗室的設備、儀器、文件管理等進行檢查，以全面評估其質量保證系統。現場質量審計應當有報告核實檢驗報告的真實性、是否具備檢驗條件可 防止供應商偽造檢驗報告 確認供應商的檢驗方法和條件與企業的檢驗方法和條件是否一致需核實檢驗報告的真實性、是否具備檢驗條件的情況 物料的質量標準中，部分檢驗項目企業自身不具備檢驗條件的 企業依據物料供應商的部分檢驗數據出具自己的檢驗報告50第50頁/共64頁重點條款重點條款第二百六十一條改變物料供應商，應當對新的供應商進行質量評估；改變主要物料供應商的，還需要對產品進行相關的驗證及穩定性考察。主要物料的供應商宜穩定，不宜經常改變改變主要物料的供應商

29、應謹慎評估 評估不是經檢驗符合原定產品的質量標準就結束了 評估還要從產品的預定用途去考慮51第51頁/共64頁重點條款重點條款第二百六十三條質量管理部門應當與主要物料供應商簽訂質量協議，在協議中應當明確雙方所承擔的質量責任。簽訂質量協議的好處 對供應商有制約，確保穩定供貨 形成有效的質量鏈 萬一發生質量問題，如經確定是由供應商造成的，可根據協議約定由供應商承擔部分或全部損失52第52頁/共64頁重點條款重點條款第二百六十四條質量管理部門應當定期對物料供應商進行評估或現場質量審計，回顧分析物料質量檢驗結果、質量投訴和不合格處理記錄。如物料出現質量問題或生產條件、工藝、質量標準和檢驗方法等可能影響

30、質量的關鍵因素發生重大改變時，還應當盡快進行相關的現場質量審計。明確了供應商批準后的管理要求 常規 發生變更時53第53頁/共64頁重點條款重點條款第二百六十五條企業應當對每家物料供應商建立質量檔案，檔案內容應當包括供應商的資質證明文件、質量協議、質量標準、樣品檢驗數據和報告、供應商的檢驗報告、現場質量審計報告、產品穩定性考察報告、定期的質量回顧分析報告等。質量檔案是對供應商進行管理的文件、記錄和報告54第54頁/共64頁第八節第八節 產品質量回顧分析產品質量回顧分析55質量保證部分質量保證部分第55頁/共64頁重點條款重點條款第二百六十六條應當按照操作規程，每年對所有生產的藥品按品種進行產品

31、質量回顧分析，以確認工藝穩定可靠，以及原輔料、成品現行質量標準的適用性，及時發現不良趨勢，確定產品及工藝改進的方向。應當考慮以往回顧分析的歷史數據，還應當對產品質量回顧分析的有效性進行自檢。當有合理的科學依據時，可按照產品的劑型分類進行質量回顧，如固體制劑、液體制劑和無菌制劑等。明確了產品質量回顧分析的目的、頻次、產品范圍通常按品種進行，有合理的科學依據時也可按劑型分類進行是企業產品質量管理的良好工具是GMP檢查員開展檢查的良好切入點56第56頁/共64頁重點條款重點條款第二百六十六條企業至少應當對下列情形進行回顧分析：（一）產品所用原輔料的所有變更，尤其是來自新供應商的原輔料；（二）關鍵中間控制點及成品的檢驗結果；（三）所有不符合質量標準的批次及其調查；（四）所有重大偏差及相關的調查、所采取的整改措施和預防措施的有效性；（五）生產工藝或檢驗方法等的所有變更