1、編輯ppt施達賽主要臨床試驗施達賽主要臨床試驗編輯ppt2START系列研究結果顯示施達賽有效克服伊馬替尼耐藥僅供內部培訓使用編輯ppt3START-R研究研究施達賽施達賽治療伊馬替尼耐藥的慢性期治療伊馬替尼耐藥的慢性期CML較高劑量較高劑量伊馬替尼伊馬替尼好好編輯pptSTART-R試驗設計：試驗設計：Kantarjian H et al. Blood. 2007; 109: 5143-5150. Adapted from Kantarjian H et al. Presented at ASH. Atlanta. USADescription of the Description of t

2、he contents contents 伊馬替尼伊馬替尼 800 mg 800 mg (n = 49)(n = 49)繼續治療繼續治療或或 由于下列原因交叉由于下列原因交叉: :慢性期慢性期CML對于對于 伊馬替尼伊馬替尼 400600mg/天天*耐藥耐藥隨機隨機 2:12:1第第1212周周 細胞遺傳學評估細胞遺傳學評估疾病進展未達到MCyR不耐受* 患者具有已知的對于伊馬替尼高度耐藥的特定BCR-ABL 突變: L248V, G250E, Q252H/R, Y253H/F, E255K/V, T315I/D, F317L, 而 H396P/R 被排除。 主要終點主要終點 = 第第12周周

3、MCyR 僅供內部培訓使用編輯pptSTART-RSTART-R：1212周緩解率（主要終點）周緩解率（主要終點） 施達賽施達賽優于大劑量伊馬替尼優于大劑量伊馬替尼P P=0.402=0.402P P=0.041=0.0411. Kantarjian H et al. (2007) Presented at ASH. Atlanta. USA1212周細胞學緩解周細胞學緩解僅供內部培訓使用編輯ppt6START-RSTART-R：2424個月緩解率個月緩解率 施達賽施達賽 明顯優于大劑量伊馬替尼明顯優于大劑量伊馬替尼1. Kantarjian H et al. (2007) Presented

4、 at ASH. Atlanta. USAMMR: 0.1% BCR-ABL/control by RQ-PCRP=0.017P=0.017僅供內部培訓使用編輯ppt7施達賽施達賽療效更持久療效更持久 更多患者在更多患者在1818個月保持細胞學緩解個月保持細胞學緩解10010080806060404020200 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27進展患者18個月未失去 MCyR患者比例施達賽 (n=54)590%伊馬替尼 (n=16)374%進展: WBC 升高, 失去 CHR / MCyR, 證實 AP / BP或死亡1

5、. Kantarjian H et al. (2007) Presented at ASH. Atlanta. USA僅供內部培訓使用編輯ppt8START-RSTART-R：2424個月個月PFSPFS 施達賽施達賽明顯優于高劑量伊馬替尼明顯優于高劑量伊馬替尼 nPFS at 24 mos施達賽施達賽 10186%伊馬替尼伊馬替尼 4965%P P=0.0012=0.001210010080806060404020200 00 03 36 69 912121515181821212424272730303333進展定義為白細胞增加，失去CHR/MCyR，進展為AP/BP，死亡Kantarji

6、an HM, et al. Cancer. 2009;115:41364724m24mPFS=65PFS=65% %24m24mPFS PFS =86%=86%僅供內部培訓使用編輯ppt 2023由于毒性中斷治療由于毒性中斷治療 (%)(%)Grade 3/4 Grade 3/4 血細胞減少血細胞減少 (%)(%)1457血小板減少血小板減少3963中性粒細胞減少中性粒細胞減少伊馬替尼伊馬替尼達沙替尼達沙替尼5胸腔積液胸腔積液2頭痛頭痛2 3 3腹瀉腹瀉Grade 3/4 Grade 3/4 非血液學不良反應非血液學不良反應 (%)(%)21肌肉骨骼痛肌肉骨骼痛1出血出血 01外周水腫外周水腫

7、43 虛弱虛弱323中位治療時間中位治療時間 ( (月月) )START-R:施達賽施達賽安全性好，不良反應容易控制安全性好，不良反應容易控制 中位隨訪時間不一致，兩藥治療中斷率相仿中位隨訪時間不一致，兩藥治療中斷率相仿Kantarjian HM, et al. Cancer. 2009;115:413647僅供內部培訓使用編輯pptSTART-R 研究結論研究結論施達賽施達賽具有更高的具有更高的MCyR施達賽施達賽達到更快緩解達到更快緩解:1 施達賽施達賽緩解率明顯優于伊馬替尼緩解率明顯優于伊馬替尼800mg:1 第12周時施達賽治療組的 MCyR高于伊馬替尼組 (36% vs 29%,p

8、= NS)190%接受施達賽治療達到 MCyR的患者在第18個月維持了 MCyR (高劑量伊馬替尼組：74%)24個月PFS：施達賽 86% vs 伊馬替尼 65%,p =0.0012 1. Adapted from Kantarjian H et al. (2007) Dasatinib or high-dose imatinib for patients with CP-CML resistant to standard-dose imatinib: 2 year follow up data from START R (CA180-017). Presented at ASH. Atla

9、nta. USA僅供內部培訓使用編輯ppt11 CA180-034研究研究施達賽施達賽 100mg QD是治療是治療CP-CML的的最佳推薦劑量最佳推薦劑量編輯pptCA180-034試驗設計試驗設計治療治療 662662例例100 mg once daily (n=165)100 mg once daily (n=165)140 mg once daily (n=163)140 mg once daily (n=163)50 mg BID (n=167)50 mg BID (n=167)70 mg BID (n=167)70 mg BID (n=167)100 mg100 mg140 mg1

10、40 mg慢性期慢性期CMLCML對于對于伊馬替尼治療伊馬替尼治療耐藥耐藥不理想緩解不理想緩解不耐受不耐受隨機隨機 670670例例Shah NP et al. Shah NP et al. J Clin Oncol 28:15s, 2010 (suppl; abstr 6512) J Clin Oncol 28:15s, 2010 (suppl; abstr 6512) n139139個國際中心個國際中心n入組入組: July 2005March 2006: July 2005March 2006n中位治療時間中位治療時間: 29.2 : 29.2 月月(range 154)(range 1

11、54)n隨訪隨訪: 60: 60個個月月僅供內部培訓使用編輯ppt13Shah NP et al. J Clin Oncol 28:15s, 2010 (suppl; abstr 6512) 施達賽施達賽 100mg QD100mg QD治療治療2424個月最佳反應個月最佳反應CHR：完全血液學緩解；MCyR：主要細胞遺傳學緩解；CCyR：完全細胞遺傳學緩解；僅供內部培訓使用編輯ppt14施達賽施達賽 100mg QD100mg QD治療后治療后MMRMMR隨治療時間逐年遞增隨治療時間逐年遞增31%31%N=64N=59N=69N=7137%37%40%40%43%43%44%44%治療后每年

12、治療后每年MMRMMR逐年遞增，逐年遞增，5 5年累計年累計MMRMMR達達44%44%。N=160N=160累計累計MMR（%） 1 2 3 4 5（年）Shah NP et al. J Clin Oncol 28:15s, 2010 (suppl; abstr 6512) MMR：主要分子學緩解MMR was last assessed at 52 months.僅供內部培訓使用編輯ppt15CA180-034CA180-034：緩解后患者將獲得持久療效：緩解后患者將獲得持久療效獲得細胞學緩解后89%患者將維持緩解狀態Without loss of CCyRn12 months24 mon

13、ths100 mg QD8396%89%70 mg BID9093%85%140 mg QD8493%78%50 mg BID8499%93% % 維持維持 CCyRCCyR0 0 3 6 9 12 15 18 21 243 6 9 12 15 18 21 2410010080806060404020200 0100 mg QD:100 mg QD:89% 89% 患者患者2424個月個月 維維持持CCyRCCyRShah NP et al. Shah NP et al. J Clin Oncol 28:15s, 2010 (suppl; abstr 6512) J Clin Oncol 28

14、:15s, 2010 (suppl; abstr 6512) 僅供內部培訓使用編輯ppt16施達賽施達賽100mg QD100mg QD：疾病進展少：疾病進展少 隨訪隨訪5 5年，年，95%95%患者維持在慢性期患者維持在慢性期 隨訪隨訪5 5年，僅年，僅5%5%患者進展為患者進展為AP/BPAP/BP期期每年進入每年進入AP/BPAP/BP期患者少，期患者少，95%95%患者維持在慢性期患者維持在慢性期95%95%5%5%僅供內部培訓使用編輯ppt1724mon24monOS=91%OS=91%36mon36monOS=88%OS=88%48mon48monOS=82%OS=82%60mon

15、60monOS=78%OS=78%24mon24monPFS=81%PFS=81%36mon36monPFS=72%PFS=72%48mon48monPFS=63%PFS=63%60mon60monPFS=57%PFS=57%隨訪隨訪6060個月，施達賽個月，施達賽 100mg QD100mg QD具有良好的具有良好的OSOS和和PFSPFSShah NP et al. J Clin Oncol 28:15s, 2010 (suppl; abstr 6512) N=N=12m12m24m24m3636mm4848mm6060mmOSOS16716796%96%91%91%88%88%82%82

16、%78%78%PFSPFS16716791%91%81%81%72%72%63%63%57%57%進展定義為白細胞增加，失去CHR或MCyR，Ph+細胞增加30%，進展為AP/BP或死亡。僅供內部培訓使用編輯ppt1%1%頭痛頭痛腹瀉腹瀉疲乏疲乏呼吸困難呼吸困難淺表水腫淺表水腫胸腔積液胸腔積液肌肉骨骼疼痛肌肉骨骼疼痛惡心惡心皮疹皮疹肌痛肌痛感染感染關節痛關節痛腹痛腹痛1%1%2%2%4%4%2%2%0%0%4%4%2%2%1%1%2%2%0%0%1%1%1%1%12%12%22%22%33%33%28%28%26%26%24%24%24%24%21%21%18%18%18%18%13%13%1

17、3%13%12%12% 施達賽施達賽100mg QD100mg QD的的5 5年安全性數據年安全性數據*Reported worst grade AE with a minimum follow-up of 24, 36, 48, and 60 monthsGiuseppe Saglio,et al . EHA 2011Abstract 0136所有級別所有級別3/43/4級級輕輕- -中度非血液學不良反應發生在用藥最初中度非血液學不良反應發生在用藥最初2424個月內，個月內，3/43/4級不良反應少。級不良反應少。僅供內部培訓使用編輯pptn3/43/4 級的出血級的出血 僅發生僅發生2 2

18、例患者例患者百分數百分數36%36%24%24%18%18%13%13%施達賽施達賽100 mg QD 3/4級級 血液學不良反應血液學不良反應 * *Reported worst grade AE with a minimum follow-up of 24, 36, 48, and 60 monthsReported worst grade AE with a minimum follow-up of 24, 36, 48, and 60 monthsGiuseppe Saglio,et al . EHA 2011Abstract 0136Giuseppe Saglio,et al . E

19、HA 2011Abstract 0136* *Reported worst grade AE with a minimum follow-up of 24, 36, 48, and 60 monthsReported worst grade AE with a minimum follow-up of 24, 36, 48, and 60 monthsGiuseppe Saglio,et al . EHA 2011Abstract 01363/4級血液學不良反應一般發生在用藥最初級血液學不良反應一般發生在用藥最初12個月內，極少見個月內，極少見于用藥于用藥24個月后，且容易控制個月后，且容易控

20、制僅供內部培訓使用編輯ppt20CA180-034研究結論研究結論施達賽100mg QD與其他劑量療效相當，不良反應更少，為慢性期推薦劑量。施達賽二線治療CP-CML療效顯著，89%患者獲得MCyR后24個月保持穩定。施達賽安全性好，不良反應少且容易控制；5年隨訪PFS為78%，OS為57%，5年累計進展率為5%。編輯pptCA180160CA180160研究研究在對甲磺酸伊馬替尼耐藥或不能耐受的中國患者中開展的在對甲磺酸伊馬替尼耐藥或不能耐受的中國患者中開展的II II期研究期研究 僅供內部培訓使用編輯ppt22研究中心研究中心 中國醫學科學院血液病醫院(PI: 王建祥） 第二軍醫大學長海醫

21、院 （closed: 20Aug09)（PI：王建民） 福建協和醫院（PI： 胡建達） 廣州南方醫院（PI：孟凡義） 北京大學人民醫院（PI：黃曉軍） 蘇州大學附屬第一醫院（PI：吳德沛） 浙江大學醫學院第一附屬醫院（PI：金潔） 華西醫科大學第一附屬醫院（PI：劉霆） 上海瑞金醫院（PI：沈志祥） 江蘇省人民醫院（PI：李建勇）僅供內部培訓使用編輯ppt治療對伊馬替尼耐藥或不耐受的中國患者，N=121CML-CP 70 mg Bid* (N=4)CML-CP 100 mg QD (N=59)CML-AP, BC 以及 Ph+ ALL 70 mg Bid (N=62)疾病進展或不耐受* 在 a

22、mendment 03批準之前,4例慢性期患者服用70mg BID，后改為100 mg QD研究設計研究設計次要目的：慢性期CML受試者：評價CHR率 評價至MCyR的時間及其持續時間 評價PFS評價達沙替尼的血漿藥代動力學（PK）特征AD CMLAD CML和和Ph+ALLPh+ALL受試者：受試者：評價至CHR和OHR的時間及其持續時間評價CyR率（可選擇） 評價PFS評價達沙替尼的血漿藥代動力學特征MCyR：主要遺傳學緩解OHR：總體血液學緩解僅供內部培訓使用編輯ppt24總結總結 有效性有效性 慢性期慢性期CMLCML既往經伊馬替尼治療后對伊馬替尼產生耐藥或不耐受的慢性期CML患者在接

23、受達沙替尼（100 mg QD）治療后，MCyR率達到50.8%，CHR率則達到了91.5%。緩解是持久的，所有達到MCyR患者的慢性期CML患者在整個研究期間都保持了緩解狀態 加速期加速期CMLCML對伊馬替尼產生耐藥或不耐受的加速期患者在接受達沙替尼（70 mg BID）治療后，臨床相關的CHR率和MCyR率分別達到52%、40%。60%的加速期CML患者在延長的隨訪期時仍在接受治療證明了達沙替尼所產生緩解作用的持久性，達到CHR的患者只有2名之后失去CHR。 急變期急變期CMLCML對伊馬替尼產生耐藥或不耐受的急變期CML/Ph+ ALL患者在接受達沙替尼（70 mg BID）治療后，臨

24、床相關的CHR率達到16.2%，OHR率達到35.1%， MCyR率達到21.6%。達到CHR的患者只有1名之后失去CHR。僅供內部培訓使用編輯ppt25總結總結 安全性安全性 達沙替尼持續表現出其6個月隨訪初始顯示的可接受安全性及易于管理的特點。中國的慢性期、加速期和急變期CML/Ph+ ALL患者出現的AE基本符合全球臨床項目中觀察到的達沙替尼的安全性特點胸腔積液在中國各期CML患者中發生率較低骨髓抑制在中國患者中較為常見。可以通過中斷給藥、減少劑量或標準支持治療等方法進行控制。只有1名患者因為骨髓抑制而停止了治療。與全球數據一致，中國患者未出現與藥物有關的QTc間期延長和心臟疾病等方面的

25、重度AE。僅供內部培訓使用編輯pptCA180-056DASISION ：Dasatinib Versus Imatinib Study In Treatment-nave CML 僅供內部培訓使用編輯ppt研究設計研究設計主要終點主要終點: :1212個月確定的個月確定的CCyR CCyR 次要終點次要終點: :任何時候任何時候MMR MMR 其它終點其它終點: :CCyR, MMR, CCyRCCyR, MMR, CCyR的時間的時間 , , 達到達到CCyR and MMRCCyR and MMR的時的時 間間,PFS ,PFS ，疾病進展到，疾病進展到 AP/BP, AP/BP, 總生存總生存隨訪隨訪 5 years 5 years隨機隨機* *Imatinib 40