1、多組分反應：藥物合成作業要求：閱讀最近5 年內參考英文文獻20-30 篇以上。若文獻不夠，可以寬限到10 年。中文綜述性文章可以查，參考，但是不能引用，除非是科研原創性論文。最好查閱原文。目錄多組分反應：藥物合成作業 11.1 singer 反應 31.8 etti 反應 41.9 ucherer -Bergs 反應 54 .Debus-Radziszewski 咪吵合成65 .Gewald 反應( Gewald reaction ) 76 .Hantzsch 吡咯合成 87 .Hantzsch 吡啶合成 98 . Kabachnik -Fields 反應 99Pauson-Khand 反應9

2、10Petasis 反應 911 Povarov 反應：Povarov Reaction： intramolecular Hetero - Diels Alder Reaction 912 Passerini 反應 913Ugi 反應 914 多布納反應 915 帕瑟里尼反應 916斯特雷克氨基酸合成 917 曼尼希反應 918 .比吉內利反應Biginelli 反應 (1891 年 ) 1019 . 端炔/醛 /仲胺 MCR 合成炔丙基胺 1020 端炔/多聚甲醛/仲胺 MCR 合成吲哚衍生物 1021 利用靛紅代替芳香醛參與多組分反應 1122 三組分反應 1123 四組分反應 1124

3、五組分反應 1125 Sakurai-Prins-Ritter 多組分26.三陛之間發生的 多組分反應27.靛紅參與的多組分反應在螺雜環多組分反應（Multi-Components Reaction, MCR）是指3個或3個以上的起始原料進入反應，用一鍋煮的方法最終生成一個終產物，在終產物結構中含有所有原料的片段的合成方法由于多組分反應可以快速地合成大量具有結構多樣性和復雜性的化合物和建立相應的化合物庫，多組分反應現在已經被廣泛地應用于有機化學的許多研究領域，如：新藥物開發、高活性天然產物全合成等.同時，多組分反應產率較高、對環境污染小、反應條件溫和、易于 實現自動化，近來受到化學家的廣泛關注

4、。這種多個反應原料同時參與反應，一步構建復雜結構的目標化合物的方法被稱為多組分有機化學反應（簡稱“多組分反應”）（MCRs）。多組分反應是當今有機化學的前沿和熱點領域之一，具有綠色、高效操作簡單、資源利用率高、高原子經濟性等特點，是一類重要的有 機化學反應，在生命科學基礎研究、新藥設計與合成、組合化學和復雜天然產物的合成、新藥物和新材料的研發等方面具有廣泛的應用前景ioMCRs可以最大限度地減少化學污染、生成多樣性的化合物骨架、發現新的有機化學反應等。多組分反應最大的挑戰是反應的選擇性。如何調控反應的動力學使各反應組分按照指定的方式組裝、從而高收率高選擇性地合成目標產物是該研究領域的難點，這就

5、好像模仿生物體的酶一樣，對反應進行程序化控制。多組分反應包含下列 17-24個：還需要10-13個反應。I.Asinger 反應Asinger 反應(Asinger reaction )“-鹵代玻基化合物與硫氫化鈉在原位反應產生的硫醇直接與另一玻基化合物組分和氨反應生成曝口坐咻環。1956年由德國化學家Friedrich Asinger在蘇聯發現，1后被Degussa改進。2電/UngH肛M 油比而h d#rVanaNerM MamMaiwn Sdwvaf«lirin *mmnl國k a序 RBakBcm- parwtoben; rpit etn0m AJdehyd unten. m

6、it euwi KeimThe 球門呷-reacton in me verstan 葡由 wlfur and x 侑actant top; wifi ian"虱同小 baltom: with b cetaneDi« Afrinflar-RMkionin tier仃濕陽清布什總小 Vriante mH mehr Variatorariioghdi- kMtn d«r SutMlrlvsmri Oben; mil ginerrt THd uilsn: mt durc*i gen&ullhd in srtu erzeugtecn ThiolThs AMigw-r

7、MCton in 曲。modtned vesiont with a better ability to the 默卻IMUOH信附:wim aboltonn： with a Ihtoi which is gm皆加d in mu fromi sodium hydrogeneutficfe也可以用 硫磺1”也基醛或 .前基酮包來引入硫。這個反應被用于制取D-青霉胺4和DL-半胱氨酸5。參考資料1. 人 10以 Friedrich Asinger : u ber die gemeinsame Einwirkung von Schwefel undAmmoniak auf Ketone Angewan

8、dte Chemie 68 (1956) 413.2. A Karlheinz Drauz, Hans G inter Koban, Jirgen Martens und Werner Schwarze:Phosphonic and Phosphinic Acid Analogs of Penicillamine , Liebigs Annalen der Chemie 1985, 448-452.3. a Friedrich Asinger und Manfred Thiel:Einfache Synthesen und chemischesVerhalten neuer heterocyc

9、lischer Ringsysteme , Angewandte Chemie 70 (1958) 667- 683.4. a Wolfgang Weigert, Heribert Offermanns und Paul Scherberich:D-Penicillamin - Herstellung und Eigenschaften , Angewandte Chemie 87 (1975) 372-378; Angewandte Chemie-International Edition14 (1975) 330-336.5. A J trgen Martens, Heribert Off

10、ermanns und Paul Scherberich : Eine einfache Synthese von racemischem Cystein , Angewandte Chemie 93 (1981) 680; Angewandte Chemie-International Edition20 668 (1981).相關文獻Friedrich Asinger. Chemiker- Treffen Salzburg:u ber die einfache undergiebige Synthese von Thiazolonen. Angewandte Chemie. 1956,68

11、 (11): 377.doi : 10.1002/ange.19560681109 .Friedrich Asinger. u berdie gemeinsame Einwirkung von Schwefel und Ammoniak auf Ketone. Angewandte Chemie. 1956,68 (12): 413.doi : 10.1002/ange.19560681209 .Imre Schlemminger, Hans-Hermann Janknecht, Wolfgang Maison, Wolfgang Saak and J irgen Martens. Synth

12、esis of the first enantiomerically pure3-thiazolines via Asinger reaction. Tetrahedron Letters. 2000, 41 (38): 7289 -7292. doi : 10.1016/S0040-4039(00)01266-1.2.Betti 反應Betti反應（貝蒂反應；貝特反應）1234567酚與芳香醛和伯胺作用得到 廠氨基苯甲酚類。這個反應為 Mannich反應的一種特殊情況。醛或醛和胺代表厥基組分。這個反應從形式上看與 羥醛加成 相同，酚代表酸性 亞甲基組分, 也能用于 也能等雜環體系。參考資料1

13、. A Betti, M.Gazz. Chim. Ital.1900, 30 II , 301.2. a Betti, m.Gazz. Chim. Ital.1903, 33 II , 2.3. A M. Betti. " 3 -Naphthol Phenylaminomethane ". Organic Syntheses, Coll. Vol.1, p.381 (1941); Vol. 9, p.60 (1929).4. a Pirrone, FGazz. Chim. Ital.1936,66,518.6. a Phillips, J. P. The Reactions

14、5. a Pirrone, FGazz. Chim. Ital.1937,67,529.Of 8-Quinolinol. Chem. Rev. 1956,56 (2):271 - 297. doi: 10.1021/cr50008a003 .7. a Phillips, J. P.； Barrall, E. M. Notes - Betti Reactions of Some Phenols. J. Org. Chem.1956, 21 (6): 692 - 694. doi:10.1021/jo01112a6063.Bucherer - Bergs 反應Bucherer - Bergs反應，

15、是厥基化合物 與氧化鉀及碳酸基，或氟醇與碳酸鏤直接反應生成 乙 內酰月尿類化合物的反應。14 反應以德國化學家 漢斯布克爾(Hans Theodor Bucherer ) 和H. Bergs的名字命名。KCN(NH4)2CO3胞氟醇得到較好的產率，而芳基及烷基奧有副反應。產物乙內酰月尿通常能形成很好的晶體，用熱無機酸能使乙內酰月尿水解為氨基酸。Bucherer - Bergs反應的一個變體是 Bucherer-Lieb 反應，是使用稀的醇溶液作為反應介質, 如含水50%的醇。這樣對醛和酮的反應都有較好的產率。反應機理c。二 CmOH* H fROHR2&2反應生成氨基睛,氨鼠根離子與厥

16、基化合物加成為羥睛，碳酸錢釋放出的氨對羥睛發生基睛的胺氮原子對二氧化碳發生親核加成，生成含氧基的 氨基甲酸。然后該氨基甲酸發生分子內環化，生成5-亞氨基惡口烷-2-酮，最后惡，烷酮通過一個 異內酸酯中間體重排為5,5- 二取代的乙內酰月尿。這個機理基本上是 Bucherer與Steiner在1934年提出的機理，這個原始機理基本上就一直沿用下來。不過最初提出的機理中，錯誤地認為5-亞氨基惡陛烷-2-酮是通過一步直接重排為乙內酰月尿。直到1980年代，研究才發現在上述兩個物質之間還有一個異鼠酸酯中間體。參見? 化學反應列表? Urech乙內酰腺合成參考資料1. A Bucherer, H. T.

17、; Fischbeck, H. T.J. Prakt. Chem. 1934, 14Q 69.2. a Bucherer, H. T.； Steiner, W. J. Prakt. Chem. 1934, 140, 291.3. a Bergs, H. Ger. pat. 566,094 （1929）.4. A Ware, E. Chem. Rev. 1950, 46, 403.DOI:10.1021/cr60145a001（綜述）外部鏈接?雜環化學中的人名反應一書中的Bucherer-Bergs 反應 一節，于 Google圖書（英文）? Bucherer-Bergs 反應,于 organi

18、（英文）4 .Debus - Radziszewski 咪口坐合成Debus- Radziszewski 咪喋合成 （Debus- Radziszewski imidazole synthesis ） 以二 啊、隆和氫為原料合成咪/衍生物。反應中首先是二酮與氨失水 縮合為二元亞胺,然后二 元亞胺與醛縮合，得咪陛環。5 .Gewald 反應(Gewald reaction )fl或酗與a -氟基酯在硫磺和堿存在下縮合,生成多取代的2-氨基曝吩。您反應機理最近的研究里表明，反應中，首先是酮 （1）與a-鼠酯（2）發生Knoevenagel縮合,產 生穩定的不飽和酯中間

19、體 （3）。然后硫化產物可能以（4）的方式對鼠基進行加成，發生環化。最后再經互變異構，得到產物（6）。65有研究顯示微波輻射會使反應時間降低，產率升高。變體從1,4-二曝烷(硫與丙酮的加成物)與不穩定的 氟丙酮鈉鹽合成3-乙酰基-2-氨基-4- 甲基曝吩：參考資料1 .人 Gewald, K.; Schinke, E.; B?ttcher, H.Ber. 1966, 99, 94-100.2 . , Sabnis, R. W. Sulfur Rep. 1994, 16,1-17. (綜述)3 .人 Sabnis, R. W.; Rangnekar, D. W.; Sonawane, N. D.

20、J. Heterocyclic Chem. 1999,36, 333.4 .人 Sridhar, M.; Raoa, R. M.; Babaa, N. H. K.; Kumbhare, R. M.Tetrahedron Lett.2007, 48, 3171-3172. (DOI:10.1016/j.tetlet.2007.03.052)5 .人 Gernot A. Eller, Wolfgang HolzerMolecules 2006, 11,371-376 Online article6 .Hantzsch 口比咯合成Hantzsch 口比咯合成 (Hantzsch pyrrole sy

21、nthesis ),以德國化學家 Arthur Rudolf Hantzsch的名字命名。以B -S® (1)與氫(或伯胺)和a -鹵代酮(2)合成取代叱咯 。幽參見? Knorr叱咯合成? Paal-Knorr 合成參考資料1. a Hantzsch, A. Ber. 1890, 23,1474.2. A Feist, F. Ber. 1902, 35,1538.7 .Hantzsch 口比陡合成8 . Kabachnik - Fields 反應9Pauson- Khand反應10Petasis 反應11 Povarov 反應:Povarov Reaction : intramol

22、ecularHetero Diels Alder Reaction12 Passerini 反應竣酸、醛及異睛白三組分反應 ，即Passerini反應。研究發現，該反應可在微波輻射條件下很快 完成，并以較高的收率生成相應的“-酰氧基酰胺類衍生物。多組分Passerini反應（PCR）首次報道于1921年，該反應是主要涉及一分子醛、一分子異睛和一分子竣酸或者醇的一種反應，反應產物是雙官能團化合物”-酰氧基酰胺或者”-烷氧基酰胺57。13Ugi反應14多濟納反度15帕瑟里尼反應16斯特雷克氨基酸合成17曼尼希反應18.比吉內利反應Biginelli 反應（1891年）對比下面喀咤的合成方法：Her

23、avi等17以1,3-二酮，苯甲醛和醋酸俊為原料，在催化量的鋁離子型雜多酸存在的條件下，通過三組分“一鍋法”直接氧化合成了2,4,6-三取代喀咤，且取得了較好的產率。在該反應中，雜多酸既是酸性催化劑，又是氧化劑，反應機理 可能是苯甲醛先被雜多酸氧化成苯甲酸，然后是1,3-二酮與醋酸俊形成的亞胺對苯甲酸的親核進攻（圖10）。HPADI1 + NFUQAc + RCHO RreLxRUnrxAr1iR = 4CI-Pb13-CW.樂H, rEiJM露 Pt 沁小卡卜RFT, 4OMe-Ph, 8CI中卜,4BrP匕*小中 R1 = Pt,匕*CI中卜4中上4OH-PT圖10 2,4,6-三取代喀咤

24、的合成19.端烘/醛/仲胺MC總成烘丙基胺醛和仲胺三組分反應合成快丙基胺的方法引起5.0 mol% CuBr5,5 mol% (R)-quinap4 A MS, toluene, rt.R1= + R2CHONCHOC2(R)-quinap2003 年，Gommermann 等1利用端快、 了人們的關注（Eq. 1）.20端烘/多聚甲醛/仲胺MC總成呀味衍生物2007年，Fujii等10以CuBr為催化 齊1，利用端快、多聚甲醛和仲胺的三組分反應合 成了 2-氨甲基口引喋及其衍生物（Eq. 6）.ii21利用靛紅代替芳香醛參與多組分反應綜述了近幾年來利用靛紅代替芳香醛參與多組分反應，并合成相關

25、螺雜環化合物的最新研究進展，同時還對其發展方向加以展望。22三組分反應三嗪類化合物的合成：由瞇和異氟酸酯的反應。（清華大學論文和 CCL草稿）23四組分反應以三苯胺醛、苯乙酮、3-氟基乙酰基口引喋和醋酸俊為原料，分別在傳統加熱回流和微波輻射條件下，利用四組分一鍋法反應，簡便地合成了一系列的三苯胺-口比咤衍生物。124五組分反應Shaabani等18以2,3-二氨基馬來睛、酮、異睛和水為原料， 在催化量的p-TsOH H2O 存在的條件下，五組分“一鍋法”合成了4,5,6,7-四氫-1H-1,4-二氮雜卓-5-酰胺類化合物。該1 3 LI M, YANGWL, WEN L R, et al. A

26、 first resource- efficient and highly flexib le procedure for a four- component synthesis of dispiropyrrolidinesJ. Eur J Org Chem, 2008, 16: 2751-2758.4 4 KUMAR S, SHARMA P, KAPOOR K K, et al. An efficient, catalyst-and solvent-free, four-component, and one-pot synth esi s of polyhydroquinolines on grindingJ. Tetrahedr