1、會計學1倍他受體阻滯劑在心力衰竭中的應用倍他受體阻滯劑在心力衰竭中的應用-受體阻滯劑發展史受體阻滯劑發展史1894年年 - 發現腎上腺，腎上腺激素發現腎上腺，腎上腺激素1948年年 - Ahlquist發現發現和和受體受體1958年年 - 發現發現受體阻滯劑受體阻滯劑1962年年 - pronethalol（丙萘洛爾）治療心絞痛，后因（丙萘洛爾）治療心絞痛，后因致癌性被淘汰致癌性被淘汰1964年年 - 心得安上市，治療心絞痛和高血壓，心得安上市，治療心絞痛和高血壓， 發明者英國發明者英國James Black爵士因此榮獲爵士因此榮獲1988年諾貝爾獎年諾貝爾獎1970s以來廣泛用于治療高血壓、

2、冠心病，近年心力衰竭以來廣泛用于治療高血壓、冠心病，近年心力衰竭2004年年 至今，至今，受體阻滯劑越來越受到重視受體阻滯劑越來越受到重視第1頁/共27頁心臟（心臟（ 竇房結、房竇房結、房室結、心房心室）室結、心房心室） 1、2 正性頻率、正性傳導、正性肌力、正性頻率、正性傳導、正性肌力、心室自律性增加心室自律性增加動脈、靜脈動脈、靜脈 2擴張血管擴張血管骨骼肌骨骼肌 2擴張血管，增加收縮力擴張血管，增加收縮力肝臟肝臟 2分解和合成糖原分解和合成糖原胰腺（胰腺（細胞）細胞） 2分泌胰島素和高血糖素分泌胰島素和高血糖素脂肪細胞脂肪細胞 1分解脂肪分解脂肪支氣管支氣管 2擴張支氣管擴張支氣管腎臟腎

3、臟 1分泌腎素分泌腎素神經末梢神經末梢2促進去甲基腎上腺素的釋放促進去甲基腎上腺素的釋放甲狀腺甲狀腺2T4T3轉化轉化 受體分布和介導的生理作用受體分布和介導的生理作用第2頁/共27頁 受體受體-阻滯劑對心血管的效應阻滯劑對心血管的效應降低交感神經張力降低交感神經張力 降低兒茶酚胺的心臟毒性降低兒茶酚胺的心臟毒性抑制神經激素活性增高和抑制神經激素活性增高和 RAAS RAAS 間的相互作用間的相互作用降低血壓降低血壓緩解心肌缺血緩解心肌缺血減少心肌耗氧減少心肌耗氧冠脈血流重分配冠脈血流重分配改善心肌重構改善心肌重構減慢心率減慢心率減少心律失常減少心律失常包括復雜室性心律失常包括復雜室性心律失常

4、提高心室顫動閾值降低猝死提高心室顫動閾值降低猝死ESC Expert Consensus Document on -blockers 2004第3頁/共27頁 - -受體阻滯劑的藥理藥代學差異受體阻滯劑的藥理藥代學差異q 四種主要差異四種主要差異 - - 心臟選擇性（心臟選擇性（ 1 1） - - 脂溶性脂溶性 - - 內在擬交感活性（內在擬交感活性（ISAISA） - - 劑型劑型q 差異的體現：副作用及死亡率的高低差異的體現：副作用及死亡率的高低 親脂性親脂性 / / 心臟選擇性心臟選擇性 / / 無無ISA/ISA/無明顯血藥峰濃度無明顯血藥峰濃度 好的效益！好的效益！第4頁/共27頁常

5、用常用 - -阻滯劑的藥理學特性差異阻滯劑的藥理學特性差異 1 1 選擇性選擇性脂溶性脂溶性內在擬交感活性內在擬交感活性 - -阻滯阻滯醋丁洛爾醋丁洛爾+ + + +阿替洛爾阿替洛爾+倍他洛爾倍他洛爾+比索洛爾比索洛爾+ +布新洛爾布新洛爾+ +卡維地洛卡維地洛+ +美托洛爾美托洛爾+納多洛爾納多洛爾普萘洛爾普萘洛爾+噻嗎洛爾噻嗎洛爾+第5頁/共27頁 受體阻受體阻滯劑滯劑ISAISA脂溶脂溶性性擴擴外周外周血管血管 IV IV平均每日口服平均每日口服劑劑量量非選擇性（非選擇性（1+2） 普奈洛爾普奈洛爾(propranolol) 0高高+40180mg，bid 索他洛爾索他洛爾(sotalo

6、l)0低低+ 噻嗎洛爾噻嗎洛爾(timolol)0高高540mg，bid選擇性選擇性1受體阻滯劑受體阻滯劑 阿替洛爾阿替洛爾(atenolol)0低低+25100mg，qd 比索洛爾比索洛爾(bisoprolol)0中中2.510mg，qd 艾司洛爾艾司洛爾(esmolol)0低低+僅用于靜脈注射僅用于靜脈注射 美托洛爾美托洛爾(metoprolol)0高高+50100mg，bid1和和受體阻滯劑受體阻滯劑 布新洛爾布新洛爾(bucindolol) +中中+25100mg，bid 卡維地洛卡維地洛(carvedilol)*0中中+3.12550mg，bid 拉貝洛爾拉貝洛爾(labetalol

7、)+低低+200800mg，bid 受體阻滯劑的藥理學分類受體阻滯劑的藥理學分類第6頁/共27頁二級預防試驗二級預防試驗 - -阻滯劑的親脂性和長期心臟保護阻滯劑的親脂性和長期心臟保護試驗試驗藥物藥物親脂性親脂性心臟保護心臟保護BHAT普萘洛爾普萘洛爾高高有有Hjalmarson et al美托洛爾美托洛爾中中有有Julian et al索他洛爾索他洛爾低低無無Norwegian Study Group噻嗎洛爾噻嗎洛爾中中有有Olsson et al（五項試驗匯總）（五項試驗匯總）美托洛爾美托洛爾中中有有Kendall MJ. Am J Cardiol 1997, 80(9B):15J-19J

8、第7頁/共27頁心梗后長期應用心梗后長期應用 受體受體- -阻滯劑的療效阻滯劑的療效 - -阻滯劑組阻滯劑組安慰劑組安慰劑組P P值值無無ISA活性藥物活性藥物469/6204（7.6%）604/5753（10.5%）0.0001有有ISA活性藥物活性藥物358/4248（8.4%）382/4107（9.3%）NS注：注：無ISA活性藥物：美托洛爾，阿替洛爾，普奈洛爾。 有ISA活性藥物：普拉洛爾，阿普洛爾，氧烯洛爾，吲哚洛爾。第8頁/共27頁高血壓、糖尿病高血壓、糖尿病動脈硬化動脈硬化LVH冠心病冠心病心絞痛心絞痛冠脈血栓冠脈血栓心肌梗死心肌梗死心律失常心律失常 心肌重構心肌重構心室擴張心室

9、擴張終末期心臟病終末期心臟病心力衰竭心力衰竭猝死猝死受體阻滯劑受體阻滯劑阻斷心血管事件鏈各個環節阻斷心血管事件鏈各個環節 受體阻滯受體阻滯劑劑第9頁/共27頁第10頁/共27頁A beta-blocker and an ACE inhibitor should both be started as soon as possible after diagnosis of HF-REF.第11頁/共27頁第12頁/共27頁1.Long-term treatment with beta blockers can lessen the symptoms of HF, improve the patie

10、nts clinical status, and enhance the patients overall sense of well-being . 2.Beta blockers can reduce the risk of death and the combined risk of death or hospitalization. 3.These benefits of beta blockers were seen in patients with or without CAD and in patients with or without diabetes mellitus, a

11、s well as in women and blacks. 4.The favorable effects of beta blockers were also observed in patients already taking ACE inhibitors.第13頁/共27頁第14頁/共27頁 CIBIS-II CIBIS-II Lancet 1999年年;353:9-13 MERIT-HF MERIT-HF Lancet 1999年年;353:2001-07 COPERNICUS COPERNICUS N Engl J Med 2001年年;344:1651-8 受體阻滯劑治療心衰的

12、里程碑試驗受體阻滯劑治療心衰的里程碑試驗第15頁/共27頁第16頁/共27頁-Blockers in Chronic Left Heart FailureThe three landmark trials on betablockers in CHF第17頁/共27頁心臟損傷心臟損傷交感神經激活交感神經激活疾病進展疾病進展比索洛爾比索洛爾美托洛爾美托洛爾布新洛爾布新洛爾卡維地洛卡維地洛 2受體受體 1 受體受體 1受體受體 奈必洛爾奈必洛爾第18頁/共27頁2004 ESC共識共識 美托洛爾控釋制劑美托洛爾控釋制劑 12.5-25mg QD 每每2周劑量加倍至周劑量加倍至200mg QD卡維地

13、洛卡維地洛 （達利全）（達利全） 3.125mg BID 每每2周劑量加倍直至周劑量加倍直至 25mg BID 比索洛爾（康可、博蘇）比索洛爾（康可、博蘇） 1.25mg QD 每每2周劑量加倍直至周劑量加倍直至 10mg QD 每每2-42-4周增加一次劑量；達最大耐受劑量后維周增加一次劑量；達最大耐受劑量后維持，不按照患者的治療反應來定劑量。持，不按照患者的治療反應來定劑量。第19頁/共27頁NYHA IINYHA IIINYHA IVIschemicNon ischemicEffect of beta-blockade on survival in CHFLevel of Evidence A0 0.5 1 1.5 2relative Risk and 95%-IntervalCIBIS IIMERIT-HFUS Carvedilol-program第20頁/共27頁-B-B對對HFrEFHFrEF患者的益處分析患者的益處分析比較不同的-B，是否某種具有更高的優越性或獲益主要來自于類效應應用Bayesian network meta-analysis研究不同 B 在HF中的作用21個比較安慰劑或標準治療的研究，2312