1、會計學1chap糖基化工程和糖生物學應用糖基化工程和糖生物學應用第1頁/共37頁167 productsRecombinant Protein Vaccines$2,135 MOthers$275 MHerceptin$440 MRituxan$650 MEnbrel $3.5 billionMonoclonal Antibodies/Other$535 MCerazyme/Ceredase$300 MAlpha-glucosidase $0.8 billionEnzymes$4,700 MEPO$3,000 MInterferons $7.5 billionComplex Proteins$

2、350 MFactor IX$1,000 MFactor VIII$3,000 MInsulin $4.35 billionBlood Products$284 MFibrinogen$350 MCollagen$1,300 MHuman Serum Albumin $2 billionStructural ProteinsEPO2005年銷售額超過百億美元第2頁/共37頁第3頁/共37頁n問題問題: 對某些貧血不太有效。第4頁/共37頁n適應癥適應癥: 紅細胞生成不足引起的貧血 (來自腫瘤化療、AIDS、慢性腎衰竭等)第5頁/共37頁First cloned and expressed in

3、 bacteria: E. coliBacterial EPO is fully active:binds to tightly to the EPO receptorstimulates erythroid developmenthas different binding kinetics than native hEPOwhile bacterial rhEPO is 500-fold less effective in vivo第6頁/共37頁High mannose N-glycansComplex N-glycansno sialic acid3-4 sialic acid term

4、inino negative charges3-4 negative chargesSialic acid modication varies from 0-4 residues per N-glycan3條N-糖鏈均為復雜型第7頁/共37頁have different numbers of glycosylation and sialation sites (%)第8頁/共37頁PharmaFocus 2003第9頁/共37頁第10頁/共37頁第11頁/共37頁第12頁/共37頁第13頁/共37頁第14頁/共37頁第15頁/共37頁第16頁/共37頁第17頁/共37頁第18頁/共37頁nC留

5、信號H/KDEL第19頁/共37頁第20頁/共37頁leukoagglutinin，MAL)：NeuAc alpha 2-3Gal beta 1-4GlcNAc第21頁/共37頁BACK第22頁/共37頁第23頁/共37頁第24頁/共37頁第25頁/共37頁n延長體內(nèi)半衰期n提高藥物的靶向性n治療用蛋白聚糖治療用蛋白聚糖：抗凝血、聚透明質(zhì)酸等n器官移植急性排斥中的糖生器官移植急性排斥中的糖生物學物學n中草藥活性成分中草藥活性成分第26頁/共37頁適應癥（病原）抗黏附的糖制劑公司胃潰瘍（幽門螺桿菌）唾液酸化乳糖Neose中耳炎（流感嗜血桿菌）唾液酸化四糖Neose腎衰竭（大腸桿菌毒素）Gal1-

6、4GalSynsorb Biotech腹瀉（難辨梭菌毒素）Gal1-3GalSynsorb Biotech腹瀉（霍亂弧菌毒素）GM1Synsorb Biotech第27頁/共37頁細菌的糖疫苗：如Hib疫苗，使Hib感染發(fā)病率下降95%。腫瘤的糖疫苗：黑色素瘤、乳腺癌：GM2, GD2與蛋白載體綴合乳腺癌：Sialyl 2-6GalNAc -（唾液酸Tn抗原）對選凝素介導的白細胞穿行的抑制：SiaLexFucTVII酶抑制劑抑制腫瘤轉(zhuǎn)移：硫酸乙酰肝素抑制劑第28頁/共37頁適應癥藥物（機理）公司流感病毒A感染GS4104（唾液酸酶抑制劑）Gilead/Hoffman LaRoche流感病毒A感

7、染Zanamivir（唾液酸酶抑制劑）Glaxo Wellcome/Biota腫瘤及肝炎苦馬豆堿（甘露糖苷酶II抑制劑 ）GlycoDesign糖脂貯積癥糖基轉(zhuǎn)移酶抑制劑Oxoford GlycoSciences糖尿病阿卡波糖（腸道葡萄糖苷酶抑制劑）Bayer由寵物跳蚤引起的感染Lufenuron（幾丁質(zhì)合成抑制劑）Ciba-Geigy第29頁/共37頁第30頁/共37頁Clinical situation Drug/Mechanism Company流感病毒A感染GS4104 (唾液酸酶抑制劑)Glaxo Wellcome/Biota流感病毒A感染Zanamivir (Relenza) (唾

8、液酸酶抑制劑)Gilead/Hoffman LaRoche腫瘤和肝炎Swainsonine苦馬豆堿 (-mannosidase II inhibitor)GlycoDesign糖脂沉積癥糖基轉(zhuǎn)移酶抑制劑Oxford GlycoSciences糖尿病阿卡波糖Acarbose (intestinal -glucosidase inhibitor)Bayer由寵物跳蚤引起的感染Lufenuron (Program) (chitin synthesis inhibitor)Ciba-Geigy第31頁/共37頁食物中的淀粉等多糖寡糖葡萄糖血糖胰淀粉酶葡萄糖苷酶抑制劑葡萄糖及吸收減慢避免高血糖吸收進入血液葡萄糖苷酶第32頁/共37頁氨基胍、鹽酸二甲雙胍和苯乙雙胍等肼類化合物中藥抑制劑：槲皮素和水飛薊素等黃酮類物質(zhì)Acarbose第33頁/共37頁糖