1、晚期非小細(xì)胞肺癌的靶向治療(綜述)2015-03-05 12:49來源：丁香園作者:張波字體大小-i+曾兒何時(shí)，晚期非小細(xì)胞肺癌(nsclc)患者只能接受化療。但是，其療效已經(jīng)到了一個(gè) 瓶頸期，無法再進(jìn)一步。可喜的是，隨著人們對分子遺傳學(xué)認(rèn)識的不斷增強(qiáng)，nsclc被細(xì) 分為各種不同的分子亞型，并山此誕生了各類分子靶向治療藥物。靶向藥的應(yīng)用，明顯改善 了 nsclc患者的預(yù)后。帶有表皮生長因了受體(egfr)突變和間變性淋巴瘤激酶(alk)重排的腫瘤患者的一線 治療屮，化療并沒有-席z地，除非該患者的“可藥化驅(qū)動(dòng)基因(druggable driver oncogene)n 缺失。2015年2月1

2、7日kumarakulasinghe等在respirology上發(fā)布綜述，全面討論 臨床和關(guān)的驅(qū)動(dòng)基因突變的情況、肺腺癌和鱗癌的最新分子分型、分子靶向藥物在治療中的 地位及其耐藥機(jī)制。肺癌是腫瘤世界的頭號殺手。在2014年，預(yù)計(jì)將有224210名新確診的肺癌患者，而且其 中大部分為晩期nsclco在很氏一段時(shí)間里，人類面對晚期nsclc只能使用“含鈉類藥物 的化療”這一招。這招與最佳支持治療相比，雖然一定程度上增加了患者總生存期(os), 但它的上限也僅限于20%的反應(yīng)率和8-10個(gè)刀的中位生存期。隨著分子遺傳學(xué)研究的不斷進(jìn)展，人們慢慢嘗試識別導(dǎo)致nsclc的關(guān)鍵基因突變。這些存 在于癌基因上

3、的遺傳變界能編碼調(diào)控細(xì)胞增殖和存活的信號蛋口。癌基因依賴這個(gè)概念應(yīng)運(yùn) 而生，而它存在的基礎(chǔ)，是“腫瘤的生存非常依賴于單一的癌基因表達(dá)”這一觀點(diǎn)。具體 到nsclc,其癌基因依賴特性已被證明，也因此誕生了各種特異性的分子靶向藥物。肺腺癌作為占據(jù)nsclc總數(shù)50%以上的大戶，是最常見的組織亞型。這樣分型的意義在 于，隨機(jī)試驗(yàn)結(jié)果表明，非鱗狀nsclc使川鉗培美illi塞效果優(yōu)于鉗吉西他濱。肺腺癌 可以根據(jù)相關(guān)驅(qū)動(dòng)基因突變進(jìn)一步細(xì)分成更多的亞群(圖1)。截止目前，這些驅(qū)動(dòng)基因包 括 egfr, kras, her2, pik3ca, braf, met 基因突變和 alk, ros1 和 ret

4、基因 重排。鱗狀細(xì)胞癌在nsclc中排名笫二，大約占20-30%的病例。在鱗狀細(xì)胞癌中，egfr基因 突變非常罕見，只有成纖維細(xì)胞生長因子受體(fgfr1)的基因擴(kuò)增，盤狀結(jié)構(gòu)域受體2 (ddr2)基因突變和pi3kca基因的擴(kuò)增和突變比較常見(圖1)。針對上述變異的靶向erbb2metalkros12%brafadenocarcinomasquamous cell carci nomaothernoneother20%unknown21%kraspik3camutation16%ptenmutation/deletion15%fgfr1amplification15%治療藥物在臨床上也確實(shí)i

5、f常有效。ddr2一- mutation 4%egframplification9%圖1.非小細(xì)胞肺癌遺傳變界的簡要情況egfr突變egfr又叫her1或者erbb1,是erbb受體家族四人成員之一。egfr過分頻繁表達(dá)能 激活下游重要的信號通路(如alk),從而導(dǎo)致細(xì)胞增殖，存活，轉(zhuǎn)移及血管生成等。因 此，在nsclc的研究屮，egfr 直是一個(gè)熱點(diǎn)。像吉非替尼和厄洛替尼這樣早期的小分 了 egfr酪氨酸激酶抑制劑(tki)在剛問世時(shí)是而向所有既往接受過化療的nsclc患者 的。而像阿法替尼(afatinib)和達(dá)克替尼(dacomitinib)這樣新推出的egfr tki則在此 基礎(chǔ)上有了

6、長足的發(fā)展。回顧性研究顯示，亞裔、女性、腺癌、既往少量/無吸煙史等臨床特點(diǎn)可以增加egfr tki治 療的頌感率。這個(gè)結(jié)論的分子基礎(chǔ)是，號外顯子突變(最常見的是19號外顯子的缺 失和21號外顯了上的l858r位點(diǎn)突變)能編碼出人量egfr酪氨酸激酶，上述突變分別 占總突變情況的45%和40%。另外還有18號外顯子的突變及20號外顯子的插入突變，占總突變情況的5%-10%o 18號 外顯了的突變能增加egfr tki的敏感性，而20號外顯了的突變卻會(huì)導(dǎo)致egfr tki原發(fā) 耐藥。egfr突變在擁有前述臨床特征的患者中更加常見。肺腺癌患者中,大約有15%的 白種人和30-50%的東亞人擁有egf

7、r基因突變。而對于那些無吸煙史的東亞人，這項(xiàng)比 例高達(dá)50-60%o多項(xiàng)研究表明，對于初發(fā)的敏感性egfr突變的nsclc患者，應(yīng)用tki治療在反應(yīng)率(orr)、無進(jìn)展牛存期(pfs)和牛活質(zhì)量上均優(yōu)于化療。易瑞沙泛亞洲研究(ipass) 結(jié)果表明，對于經(jīng)選擇的nsclc患者，吉非替尼效果優(yōu)于紫杉醇+卡鉗的化療。但對于egfr野半型患者，tki治療效果并不理想，1.5個(gè)月的pfs完敗于化療組的6.5個(gè) 刀。在其他隨機(jī)研究中，吉非替尼、厄洛替尼及阿法替尼均能改善冇egfr基因突變患者 的orr和pfs。這些研究為晚期nsclc的合理治療提供了依據(jù)。因此，晚期nsclc患 者應(yīng)常規(guī)進(jìn)行egfr基因

8、檢測，并根據(jù)突變情況選擇是否行egfr tki 一線治療。一-般情況下患者對egfr tki耐受性良好。egfr tki常見的副作用包括瘵瘡形式皮殄， 皮膚瘙癢和腹瀉。和比化療，很少出現(xiàn)3級-4級不良反應(yīng)，故較少出現(xiàn)調(diào)整劑量和停藥。 壞消息是，所有接受tki治療的患者最終會(huì)出現(xiàn)耐藥，并最終導(dǎo)致腫瘤進(jìn)展和死亡。好消 息是，人們經(jīng)過反復(fù)活檢已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了 tki治療耐藥的部分分了機(jī)制。比如，人約有50%的 獲得性耐藥患者身上出現(xiàn)了前文提及的20號外顯子（t790m）變異。此外，met擴(kuò)增（5%）、her-2擴(kuò)增（8%）、pi3k突變（5%）及nsclc轉(zhuǎn)變?yōu)樾〖?xì) 胞肺癌（18%）等也是常見的耐藥機(jī)制。

9、基于此，新一代的分子靶向治療藥物開始針對上述 獲得性耐藥的途徑，如t790m、her2、met及pi3kca等。比如笫二代的不可逆egfr tki阿法替尼和達(dá)克替尼是泛erbb抑制劑。這意味著他們能在 抑制egfr突變表達(dá)的同時(shí)還能抑制t790m耐藥變異。雖然臨床前研究顯示成果喜人，不 過阿法替尼和達(dá)克替尼治療一代egfr tki耐藥的臨床研究卻并不盡如人意。項(xiàng)隨機(jī)研 究表明阿法替尼對經(jīng)一代egfr tki治療過的晚期卄-小細(xì)胞肺癌患者os與安慰劑相當(dāng)。 另一項(xiàng)研究證明達(dá)克替尼也一樣。但在呆新的指南中，阿法替尼已被推薦作為egfr突變 的非小細(xì)胞肺癌一線治療方案。第三代egfr tki （co

10、-1686和azd9291）對t790m的選擇性更高，臨床效果更佳且毒 性更小。早期的研究表明,co-1686和azd9291對經(jīng)一代egfr tki治療過，fl t790m變 異的晚期非小細(xì)胞肺癌患者，orr分別達(dá)到58%利64%。這些結(jié)果進(jìn)一步證明了在疾病 進(jìn)展階段及時(shí)的進(jìn)行分了分析以選擇最佳治療方案的垂要性。棘皮動(dòng)物微管相關(guān)蛋白樣4與間變淋巴瘤激酶融合基因（eml4-alk）基因重組eml4和alk兩個(gè)基因分別位于人類2號染色體的p21和p23上。這兩個(gè)基因片段的倒位 融合能夠使得組織表達(dá)新的融介蛋白eml4-alk,這種融合基因能通過pi3k-akt,mapk和jakstat途徑導(dǎo)致腫

11、瘤的發(fā)生。因此，eml4-alk是新發(fā)現(xiàn)的肺腺癌驅(qū)動(dòng)基因。alk基因重組并不多見，僅占非小細(xì)胞肺 癌的4%7%。它更容易出現(xiàn)在既往少量/無吸煙史和年輕的患者身上。其病理類型常常是 腺癌，更具體而言是腺泡癌和印戒細(xì)胞癌。約33%非egfr和kras突變的nsclc患 者會(huì)出現(xiàn)eml4-alk突變。而且,eml4-alk突變有很強(qiáng)的排他性,即當(dāng)它突變時(shí)，其他 驅(qū)動(dòng)基因往往不會(huì)發(fā)生變并。alk抑制劑包括克哇替尼（crizotinib）、色瑞替尼（ceritinib）和alectinibo在一項(xiàng)iii期研 究中，與化療相比，克陀替尼用于初治的alk基因突變的晚期nsclc患者，其orrc45%： 74

12、%）和pfs （7個(gè)月：10.9個(gè)月）均有顯著提高。在另一項(xiàng)iii期研究中，克醴替尼用于 經(jīng)治的alk基因突變的晚期nsclc患者的臨床療效也明顯優(yōu)于單藥化療（orr 65%： 20%； pfs 7.7 個(gè)月：3 個(gè)月）。克醴替尼的多種耐藥機(jī)制也慢慢被報(bào)道。如二次突變的alk酪如酸激酶結(jié)構(gòu)域（最常見的 是l1196m突變），alk拷貝數(shù)增加，以及新的張動(dòng)基因出現(xiàn)（如egfr和kras突變） 等。對耐藥機(jī)制的理解決定著未來靶向藥物發(fā)展的方向。色瑞替尼是第二代的alk抑制劑，可用于初治的或克畔替尼治療失敗的alk陽性腫瘤。英 對初治和克町替尼治療失敗的患者的orr分別為66%和55%。最近，美國紗

13、品食品管理 局（fda）批準(zhǔn)色瑞替尼用于alk陽性的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌和克呼替尼治療失敗的非小 細(xì)胞肺癌患者。在另一項(xiàng)臨床試驗(yàn)里，alectinib治療alk陽性的初治患者，orr可達(dá)驚人 的 93.5%oros1染色體易位ros1全稱cros原癌基因，是一種跨膜的受體酪氨酸激酶基因。ros1染色體的易位可以 激活ros1激輛活性。ros1常常出現(xiàn)在從不吸煙的年輕人身上。通常的病理類型為腺癌。突變者約占nsclc總數(shù)的3%。臨床研究顯示，克哮替尼對r0s1陽性的nsclc有效， 其 orr 達(dá) 56%obeaf基因突變braf基因能編碼絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，是raf家族的一員。braf能通過

14、磷酸 化mek和激活下游的erk信號通路介導(dǎo)腫癇發(fā)住。只有1 %-3%的非小細(xì)胞肺癌會(huì)出 現(xiàn)braf基因突變，這其中冇50%是braf v600e位點(diǎn)突變。braf基因突變更容易出現(xiàn)腺癌中，而braf v600e在女性和不吸煙的患者屮更常見。braf抑制劑有達(dá)拉菲尼(dabrafenib)和威羅菲尼(vemurafenib),他們對braf v600e突 變的nsclc患者有效。在i/ii期研究屮，達(dá)拉菲尼用于經(jīng)治的braf v600e基因突變的nsclc患者可以有40%的反應(yīng)率和60%的疾病控制率。基于如此令人震驚的結(jié)果，fda授了達(dá)拉菲尼突 破性療法認(rèn)定，用于既往接受過至少一次含舘化療方案

15、的braf v600e突變陽性的晚期非 小細(xì)胞肺癌患者。met過表達(dá)met是一種絡(luò)氨酸激酶受體，它的過度激活與腫瘤發(fā)生、發(fā)展、預(yù)示與轉(zhuǎn)歸密切相關(guān)，酪 氨酸激酶的過度激活，導(dǎo)致其下游信號途徑的激活，最終導(dǎo)致細(xì)胞的轉(zhuǎn)化、增殖和抵抗細(xì)胞 凋亡、促進(jìn)細(xì)胞生存、引起腫瘤轉(zhuǎn)移、血管生成及上皮i'可充質(zhì)轉(zhuǎn)化(emt)等。大 約7%的nsclc患者可出現(xiàn)met的過表達(dá)。初步數(shù)據(jù)表明，克哇替尼治療met過表達(dá)的非小細(xì)胞肺癌可有33%的反應(yīng)率。而對于那 些met高度過農(nóng)達(dá)的患者，反應(yīng)率為67%okras基因突變kras是ras家族的一員。kras的突變會(huì)持續(xù)刺激細(xì)胞生長，并阻止細(xì)胞死亡，從而導(dǎo) 致腫瘤的發(fā)

16、生。伴有kras基因突變的nsclc患者會(huì)有更高的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移兒率。腺癌、 吸煙史及白色人種是kras突變的危險(xiǎn)因索。目前并沒有治療kras基因突變的晚期非小 細(xì)胞肺癌藥物，各人公司的研究重點(diǎn)也都集中在kras的下游通路上，如mek。在一項(xiàng)隨機(jī)研究中，口服的mek抑制劑司美替尼(selumetinib)聯(lián)合化療用于經(jīng)治 的kras突變非小細(xì)胞肺癌患者。與單純化療相比，其orr(37%： 0%)、pfs (5.3個(gè)月： 2.1個(gè)月)、os (9.4個(gè)月：5.2個(gè)月)均有了長足的進(jìn)步。her-2基因突變her-2 (又名erbb2)和egfr 樣，也是erbb受體家族四人成員之一。her-2是一個(gè)

17、增殖驅(qū)動(dòng)，它在nsclc小的異常表現(xiàn)為擴(kuò)增、過表達(dá)和突變。在nsclc屮，her-2擴(kuò) 增和her-2過表達(dá)大約占20%和6%-35%, her-2突變占1%-2%。大部分出現(xiàn)her-2基 因突變的nsclc患者是女性、不吸煙者和腺癌患者。雖然在乳腺癌屮，her2抑制劑(如illi妥珠單抗、帕托珠單抗和拉帕替尼等)對于her-2陽 性的患者有效，但是這并不適用于肺癌。一項(xiàng)研究對比了單獨(dú)化療與化療聯(lián)合曲妥珠單抗治 療her-2陽性的非小細(xì)胞肺癌，結(jié)果差異并沒冇統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。f1前仍有曲妥珠單抗和阿法替尼治療her-2陽性非小細(xì)胞肺癌患者的研究在進(jìn)行，我們只 能拭目以待。ret易位ret基因可以與c

18、cdc6, kif5b, ncoa4和trim33等易位融合。這種現(xiàn)象可以在1%的 腺癌患者中發(fā)生。但對于年輕的，不吸煙的患者來說，概率可以提升到7%-17%o卡博替 尼(cabozantinib)、凡徳他尼(vandetanib)、符尼替尼(sunitinib)和普納替尼(ponatinib) 等酪氨酸激輛抑制劑早c被批準(zhǔn)應(yīng)用于ret陽性的it他腫瘤。而対于非小細(xì)胞肺癌的臨床 試驗(yàn)也正在緊鑼密鼓的進(jìn)行當(dāng)中。另外，瑞戈if-尼（regorafenib）和lenvatinib也是ret抑制劑。ntrk1 （神經(jīng)營養(yǎng)酪氨酸激酶1型受體）基因融合ntrk1基因能編碼高親和力的神經(jīng)牛長因子受體（trk

19、a）,從而促進(jìn)細(xì)胞分化。mrrip-ntrk1 cd74-ntrk1融合都可以導(dǎo)致結(jié)構(gòu)性的trka激酶活性的改變，從而 發(fā)揮癌基因的作用。據(jù)報(bào)道，約有3%的沒有其他已知癌基因突變的nsclc患者腫瘤屮可 以發(fā)現(xiàn)ntrk1基因融合現(xiàn)象。ntrk1抑制劑正在臨床試驗(yàn)階段，如克卩坐替尼、arry-470 和來他替尼（lestaurtinib）。fgfr1 （成纖維生長因子受體1）擴(kuò)增fgfr1是一種受體型酪氨酸激酚，它通過mapk和pi3k通路介導(dǎo)腫瘤發(fā)生。13%-25%的 肺鱗癌可以檢測出該種突變，肺腺癌屮罕見。吸朋史fgfr1突變的危險(xiǎn)因索。fgfr1突變對預(yù)后的影響仍不可知，因?yàn)楦黜?xiàng)報(bào)道的結(jié)

20、論并不一致。用fgfr抑制劑來治療肺鱗癌的研究剛剛起步。初步研究的數(shù)據(jù)表明， 用bgj398 （一種廣泛的fgfr抑制劑）來治療fgfr1陽性的肺鱗癌，反應(yīng)率為11.7%。 ddr2 （盤狀死亡受體2）基因突變ddr2是一種只能被膠原激活而非肽類生長因了激活的酪氨酸激酶受體，它能促進(jìn)細(xì)胞遷 移、增殖和存活。4%-5%的肺鱗狀細(xì)胞癌中可以出現(xiàn)ddr2突變。達(dá)沙替尼（dasatinib） 是-種酪氨酸激腮抑制劑，曾經(jīng)被用于慢性粒細(xì)胞性白血病。最新研究發(fā)現(xiàn)，達(dá)沙替尼治 療ddr2突變的肺鱗癌同步慢性粒細(xì)胞性白血病冇效。而達(dá)沙替尼治療ddr2突變的肺鱗 癌的臨床研究仍在進(jìn)行中。pi3k信號通路異常pi3k信號通路是腫瘤存活和增殖的核心通路。pi3kca和akt1基因功能的放人、pten棊因功能的喪失都會(huì)引起pi3k信號通路的改變。據(jù)報(bào)道，pi3kca擴(kuò)增和突變分別占非小細(xì) 胞肺癌的37%和9%o pi3kca突變是肺鱗狀細(xì)胞癌的不良預(yù)后因素。pi3kca抑制劑目前 尚未問世。展望腫瘤的egfr和alk棊因檢測止逐步成為常規(guī)檢測項(xiàng)忖，而更多的檢測也亟待進(jìn)行。現(xiàn)在 的問題是，連續(xù)