1、白介素35及其與臨床疾病關系研究進展【摘要】細胞因子是重要的生物信息分子，具有參 與和調節免疫應答，介導炎癥反應，促進組織損傷修復以及 維持機體內環境平衡等過程中發揮重要作用。il-35是2007 年發現的il-12家族新成員，目前認為，il-35不僅在感染 疾病和自身免疫性疾病中發揮作用，而且與冠心病和腫瘤等 臨床疾病的發生，發展有著密切的關系。本文總結目前對 il-35的研究及其和臨床疾病的關系。【關鍵詞】白細胞介素35自身免疫性疾病腫瘤細胞 因子白細胞介素 35 (interleukin-35 , il-35)屬于 il-12 家族的新成員，2007年首次在eb病毒感染的b細胞中發現 1

2、,主要由調節性t細胞分泌的抑制性細胞因子，il-35在 類風濕性關節炎、病毒性心肌炎、冠心病、免疫缺陷病、支 氣管哮喘、腫瘤等疾病中發揮中藥的作用，成為近年來研究 的熱點。1 il-35的生物學特征1. 1 il-35的結構和分泌il-35擁有il-12家族成員的典型結構特征，是由鏈和 鏈構成的異二聚體，和il-12, il-23, il-27共同組成il-12 家族圖12, il-35由ilt2家族p35和ebi3 (eb病毒誘 導基因3）以二硫鍵共價相連組成的新型細胞因子，在13屆 免疫學國際會議上，vignali首次將其命名為il-353。 il-12p35亞基在人體內廣泛組成型表達，屬

3、于i型細胞因 子，可和p40組成il-12o ebi3位于人第17對染色體，是 編碼為34kda的糖蛋白4。盡管il-35與il-12家族其它 成員il-12、il-23、il-27有著共同的結構特征，但是其表 達和分泌方式卻不同。il-35主要由cd4+cd25+ foxp3+n調 節性t細胞（tregs）直接分泌。而il-12、il-23、和il-27 主要由活化的單核細胞，巨噬細胞和樹突狀細胞（dc）產生。圖1 il-12家族細胞因子的結構和生物特性1.2 il-35的受體il-35和il-12家族成員具有同源性，每一個異源二聚 體細胞因子均由一個單體4-折疊螺旋束樣細胞因子（four

4、helix bundle cytokines ）亞單位 ilt2p35、il-23p19、 il-27p28. il-35. p35和一個可溶型細胞因子受體樣亞單位 （p40和ebi3）oil-12是由p35和p40組成的異二聚體，p35 亞基在結構上和i型細胞因子密切相關，p40亞基與可溶性 il-6受體在一條鏈上具有同源性5。其受體是由il-12r3 1 和il-12rb2兩條鏈組成.il-12rp 1是一種含有二硫鍵的i 型跨膜蛋白，能與il-12結合。其中il-12rp 1亞基主要發 揮傳遞信號的作用。il-23受體主要由il-12r3 1和il-23r 二個亞基組成il-23r主要起

5、到il-23信號轉導作用。il-27 受體主要由wsx-1和gpl30二個亞基構成，其中gpl30主要 發揮信號轉導作用,wsx-1主要結合配體6。目前已經報道, il-35主要由p35和ebi3二個亞基共同構成，但是對其受體 未見詳細報道，這二個異二聚體的受體仍然不清楚。鑒于 il-35在結構和功能上與il-12家族其它成員具有同源性， 有il-35受體可能與il-12家族也具有相相似性，也就是說 il-35的受體也有二個亞基構成，其中一個發揮信息轉導作 用，另外一個則起到與受體結合的作用。但是這些猜測還需 要經一步實驗論證。1. 3 il-35的功能il-35是il-12家族中重要的新型細

6、胞因子，是天然免 疫和適應性免疫反應中的重要細胞因子。il-35 種新型的 抑制型細胞因子，主要通過調節jak-stat信號通路發揮抑 炎功能，與誘導il-10. il-35或tgfb有關7。treg細胞 在機體移植耐受和腫瘤免疫逃逸機制中均發揮重要的重要， 而il-35為treg細胞發揮功能所需因子之一。研究表明， il-35抑制thl7細胞的分化，在thl7細胞的分化中起免疫 抑制作用。另外,niedbala等證實了 il-35在cd4+cd25+treg 和cd4+cd25+teff細胞表達中發揮一定作用8。2 il-35與臨床疾病的關系2. 1 il-35與類風濕性關節炎類風濕性關節炎

7、(rheumatoid arthritic , ra)是一 種自身免疫性疾病，發病機制目前尚不明確，主要病理特征 表現為關節滑膜細胞增殖的慢性炎癥，最終導致關節的破 壞。研究認為，細胞因子在ra的發病過程中起重要作用， thl7細胞和treg細胞都是關節炎的一個重要驅動因子9, 而il-35可以選擇性的抑制這些效應細胞。有實驗表明，外 源性給予膠原誘導關節炎小鼠(collage-induced arthritic, cia)模型il-35能有效的減輕cia小鼠的病情10 。作為一種新型的免疫抑制因子和抗炎細胞因子，il-35 主要能通過增加il-10的分泌量和抑制thl7細胞的分化來 發揮抗炎

8、作用。在臨床上，ra患者血清中的il-35水平顯著 低于健康人，作為炎癥抑制性細胞因子，il-35有望成為ra 治療的新靶點。2.2 il-35與動脈粥樣硬化動脈粥樣硬化(as)是一種慢性炎癥性疾病，其機制主 要和促炎因子和抑炎因子失衡有關，抑炎因子水平的上調能 有效的延緩as的進展。目前已有實驗證明，在人頸動脈硬 化患者的狹窄動脈中，構成il-35異二聚體的二個亞基p35 和ebi3均呈強表達，說明在as的發生發展中il-35發揮重 要的作用11, 12 o在as患者血清中，il-35表達水平同樣 低于健康組，il-35水平降低，對效應t細胞的抑制作用則 減弱，從而促進thl7和thl的增殖

9、，因此加劇炎癥的發展。 冠心病作為as的常見疾病之一，冠心病患者血清il-35降低表明促炎因子表達過多，加重動脈粥樣硬化的發展，從而 引發心血管意外。因此，il-35在預防和治療as的過程中有 潛在的價值。2.3 il-35與自身免疫性疾病自身免疫性疾病與機體免疫系統調控失控有關，作為新 型的抑制性細胞因子il-35在自身免疫性疾病中也發揮了重 要的作用。實驗表明，il-35在預防和治療自身免疫性糖尿 病即i型糖尿病中扮演重要角色，在i型糖尿病患者體內 il-35表達水平明顯增高13。可能是il-35導致了免疫系 統失調。近年來，多種自身免疫性疾病均被發現與il-35有 著密切的關系，有慢性尊

10、麻疹，graves眼征，特發性血小板 減少性紫瘢和cns自身免疫性疾病等等14-15 o因此,il-35 將在自身免疫性疾病的預防，診斷和治療中發揮重要作用。2.4 il-35與腫瘤腫瘤是一個慢性發展的過程，腫瘤的發生發展與腫瘤細胞自身逃逸免疫監視等有關。有研究表明，在黑色素瘤、鼻咽癌、癌、急性髓性白血病、結腸直腸癌、甲狀腺癌、淋巴瘤等腫瘤中異常表達16-18 o il-35在腫瘤的發生發展中具有重要的作用。腫瘤的生物療法即用細胞因子提髙宿主的 自我監視功能以及破壞腫瘤細胞的逃逸免疫功能，是通過激 發和調動機體免疫功能，增強腫瘤微環境的各種抗腫瘤功能 19。生物療法已成為治療腫瘤的熱門方法。2

11、.5 il-35與炎性腸病作為一種新發現的抑制型細胞因子，與健康組相比，uc 患者和crohn, s病(cd)患者血清中il-35水平明顯降低, 并且表達水平的高低與uc活動成負相關。而在炎性腸病 (ibd)患者血清中il-35表達水平則高于健康組20oil-35 可能在ibd的治療中提供新的策略。2.6 il-35與免疫缺陷病混合感染hiv是全球常見的免疫缺陷病，主要是由于免疫缺陷病 毒(hiv)感染發病，而免疫缺陷病毒合并結核(tb)感染 是hiv常見的死亡原因之一。在免疫缺陷病毒合并結核感染 患者體內，其il-35是下降的，隨著抗tb治療和抗病毒治 療時間的推移，il-35顯著上升。il

12、-35可能通過下調treg 細胞表達水平來破壞機體的免疫調節平衡，促進了 hiv-tb 雙重感染患者發生特異性細胞免疫反應21 o2.7其它實驗表明，在白瘢風患者血清中il-35水平明顯高于健 康組，il-35也可能參與了白瘢風的發病，其具體機制還有 待于進一步證實。il-35也與病毒性心肌炎的發病機制有關, 在病毒性心肌炎患者血清中出現異常表達，可能為病毒性心 肌炎的預防和治療提供新的思路32 o il-35還與過敏性鼻 炎，乙型肝炎加肝硬化等疾病有著密切的關系。3結語il-35作為新型的抑制性細胞因子，結構上雖然與il-12 家族成員相同，但是卻有著其獨特的功能。目前，關于il-35 的受

13、體和信號轉到途徑雖然還不太清楚，但是已證明其參與 多種疾病的發生和發展，如感染，自身免疫性疾病，腫瘤等 病理過程。因此深入研究il-35的生物學特征及其與不同疾 病的關系，為其在疾病的預防和治療中提供新思路有著深遠 的意義。參考文獻：1 陳爽，鞠小紅，鄭文，趙良中.il-35與人類疾病關 系的研究進展j.免疫學雜志,2014, 30 (7)： 645-6492 劉芬，文麗君，劉海燕.il-35研究進展j.免疫學 雜志，2011, 28 (7)： 630-632.3 沈二霞新型調節性t細胞：itr35j.分子診斷與 治療雜志，2012, 4 (2)： 142-144.4 石銀月，武桂萍，顏學兵.

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