1、化療相關性嘔吐化療相關性嘔吐 (CINV)的防治的防治抗腫瘤藥物專業學員：陳 敬Contents CINV防治現狀及其類型防治現狀及其類型 參與參與CINV的受體及神經遞質的受體及神經遞質 CINV相關指南相關指南防治防治CINV的主要藥物及其相關研究的主要藥物及其相關研究內容提要內容提要CINV（chemotherapy-induced nausea and vomiting）化療相關性惡心嘔吐，化療所致惡心嘔吐化療相關性惡心嘔吐，化療所致惡心嘔吐CINV的危害的危害患者患者代謝紊亂、營養失調、體重減輕代謝紊亂、營養失調、體重減輕無法忍受嘔吐，畏懼甚至拒絕化療無法忍受嘔吐，畏懼甚至拒絕化療患

2、者化療依從性下降患者化療依從性下降嚴重影響生活質量及化療的實施和療效嚴重影響生活質量及化療的實施和療效家屬家屬增加家屬心理負擔增加家屬心理負擔加重經濟負擔加重經濟負擔增加護理工作量增加護理工作量CINV防治現狀防治現狀v CINV防治不足：防治不足： 完全控制率低完全控制率低 惡心發生率高惡心發生率高 預防性治療不足預防性治療不足 遲發性、預期性惡心嘔吐處理不力遲發性、預期性惡心嘔吐處理不力v CINV治療過度：治療過度： 低度致吐化療防治過度低度致吐化療防治過度CINV常見，嚴重影響生活質量，影響化療實施常見，嚴重影響生活質量，影響化療實施防治不足與治療過度并存防治不足與治療過度并存CINV

3、的類型的類型即使進行即使進行了預防處了預防處理但仍出理但仍出現的嘔吐，現的嘔吐，并需要進并需要進行行“解救解救性治療性治療”以往的化以往的化療周期中療周期中使用預防使用預防性和性和/或解或解救性止吐救性止吐治療失敗，治療失敗，而在接下而在接下來的化療來的化療中仍然出中仍然出現嘔吐現嘔吐患者在前患者在前一次化療一次化療時經歷了時經歷了難以控制難以控制的的CINV之之后，在下后，在下一次化療一次化療開始之前開始之前即發生的即發生的惡心嘔吐惡心嘔吐在化療在化療24小時之后小時之后發生，常發生，常見于順鉑、見于順鉑、卡鉑、環卡鉑、環磷酰胺和磷酰胺和阿霉素化阿霉素化療時，可療時，可持續數天持續數天一般發

4、生一般發生在給藥數在給藥數分鐘至數分鐘至數小時，并小時，并在給藥后在給藥后56 小時達小時達高峰，但高峰，但多在多在24 小小時內緩解時內緩解 參與參與CINV的受體及神經遞質的受體及神經遞質2條關鍵途徑，條關鍵途徑，2種關鍵神經遞質種關鍵神經遞質中樞途徑中樞途徑 經經P物質激活物質激活 由腦中高度聚集的神經激肽由腦中高度聚集的神經激肽1（NK-1）受體介導）受體介導外周途徑外周途徑 經經5-羥色胺（羥色胺（5-HT）激活）激活 由主要位于腸內的由主要位于腸內的5-HT3受體介導受體介導 參與參與CINV的受體及神經遞質的受體及神經遞質p 順鉑化療后順鉑化療后812h的的CINV主要由主要由5

5、-HT起介導作用，延遲性起介導作用，延遲性CINV則以則以P 物物質起主導作用質起主導作用p 化療導致的細胞損傷以及炎癥因子的釋放，在延遲性化療導致的細胞損傷以及炎癥因子的釋放，在延遲性CINV 中起到重要的中起到重要的作用（糖皮質激素的強大抗炎效應防治延遲性作用（糖皮質激素的強大抗炎效應防治延遲性CINV）防治防治CINV的主要藥物及相關研究的主要藥物及相關研究止吐藥物的發展歷程止吐藥物的發展歷程吩噻嗪類吩噻嗪類 ( (多巴胺多巴胺) )地塞米松地塞米松大劑量甲氧氯普胺大劑量甲氧氯普胺 聯合療法聯合療法首個首個5-HT3受體拮抗劑受體拮抗劑進一步了解延遲性嘔吐進一步了解延遲性嘔吐地塞米松和地

6、塞米松和5-HT3受體拮抗劑聯合療法受體拮抗劑聯合療法首個首個NK1受體拮抗劑受體拮抗劑(P物質拮抗劑物質拮抗劑)1960s1970s1980s1990s2000s阿瑞匹坦阿瑞匹坦止吐藥物分類v 5-HT3受體拮抗劑：昂丹司瓊、格拉司瓊、多拉司瓊、托烷司瓊、怕洛諾司瓊、受體拮抗劑：昂丹司瓊、格拉司瓊、多拉司瓊、托烷司瓊、怕洛諾司瓊、雷莫司瓊、阿扎司瓊雷莫司瓊、阿扎司瓊v NK-1（P物質）受體拮抗劑：阿瑞吡坦、福沙吡坦物質）受體拮抗劑：阿瑞吡坦、福沙吡坦v 糖皮質激素：地塞米松糖皮質激素：地塞米松v 多巴胺受體阻滯藥：甲氧氯普胺多巴胺受體阻滯藥：甲氧氯普胺v 精神類藥物：氟哌啶醇、奧氮平、勞拉

7、西泮、阿普唑侖精神類藥物：氟哌啶醇、奧氮平、勞拉西泮、阿普唑侖v 吩噻嗪類：氯丙嗪、異丙嗪吩噻嗪類：氯丙嗪、異丙嗪昂丹司瓊昂丹司瓊格拉司瓊格拉司瓊 托烷司瓊托烷司瓊 雷莫司瓊雷莫司瓊 阿扎司瓊阿扎司瓊 多拉司瓊多拉司瓊帕洛諾司瓊帕洛諾司瓊第一代第一代5-HT3受體拮抗劑受體拮抗劑第一代第一代5-HT3受體拮抗劑的特點：受體拮抗劑的特點： 與與5-HT3受體親和力相似受體親和力相似,半衰期均半衰期均9小時小時 肝腎功能異常不必調整劑量肝腎功能異常不必調整劑量 個體差異大個體差異大, 建議用最小有效劑量建議用最小有效劑量 增加劑量不增加療效，但可增加不良反應增加劑量不增加療效，但可增加不良反應對各

8、類嘔吐療控制率對各類嘔吐療控制率: 高劑量順鉑高劑量順鉑: 48%-73% 中致吐性抗癌藥物中致吐性抗癌藥物: 60%-85 對遲發性嘔吐控制不佳對遲發性嘔吐控制不佳: CR率率28% 對預期性惡心對預期性惡心/嘔吐控制不佳嘔吐控制不佳常見的副作用常見的副作用: 頭暈頭暈/頭痛頭痛,腹部不適腹部不適,便秘便秘, 嗜睡嗜睡,腹瀉腹瀉, 偶有轉氨酶升高偶有轉氨酶升高CR: 無嘔吐和沒有明顯的惡心無嘔吐和沒有明顯的惡心第二代第二代5-HT3受體拮抗劑受體拮抗劑第二代第二代5-HT3受體拮抗劑的特點：受體拮抗劑的特點： 5-HT3受體親和力是第一代的受體親和力是第一代的30-100倍倍 藥物血漿半衰期

9、長達藥物血漿半衰期長達40小時小時臨床療效臨床療效: 對急性惡心對急性惡心/嘔吐的控制率并不優于第一代拮抗劑嘔吐的控制率并不優于第一代拮抗劑 預防和治療遲發性預防和治療遲發性CINV效果顯著優于其他同類效果顯著優于其他同類5-HT3 副作用與第一代副作用與第一代5-HT3受體拮抗劑相似或較輕受體拮抗劑相似或較輕 20092014年年NCCN止吐指南推薦作為三天化療方案首選用藥止吐指南推薦作為三天化療方案首選用藥 可作為高、中致吐化療患者的首選止吐藥，連續化療推薦可作為高、中致吐化療患者的首選止吐藥，連續化療推薦1、3、5用用（Palonosetron 帕洛諾司瓊）帕洛諾司瓊）Meta分析：分析

10、：PAL對中高度催吐風險化療方案所致急性或延遲性惡心嘔對中高度催吐風險化療方案所致急性或延遲性惡心嘔吐的預防優于其他吐的預防優于其他5-HT3RNK-1受體拮抗劑受體拮抗劑阿瑞匹坦（Aprepitant）可有效預防遲發性嘔吐，口服后4小時即可達血藥峰濃度，可通過血腦屏障，主要在肝內代謝，可能與CYP3A4 和CYP1A2 有關，半衰期為913小時。福沙匹坦二甲葡胺（Fosaprepitant）是阿瑞匹坦口服制劑的前體藥物，注射后在體內迅速轉化成阿瑞匹坦。研究目的：驗證接受相同的急性嘔吐預防措施的患者在預防延遲性嘔吐方面，地塞米松療效是否會優于阿瑞吡坦。試驗對象：接受蒽環+環磷酰胺化療的乳腺癌患

11、者。580例入組患者中，551例可用于評估：273例接受地塞米松，278例接受阿瑞吡坦。結論表明，乳腺癌患者接受蒽環+環磷酰胺化療，以及急性嘔吐接受相同的止吐預防治療，地塞米松的療效并不優于阿瑞吡坦，反而，在預防延遲性嘔吐方面有相似的療效和毒性。地塞米松是預防急性嘔吐的有效藥物，更是預防延遲性嘔吐的基本用藥。預防高度致吐性化療的急性嘔吐，地塞米松與5-HT3受體拮抗劑和NK-1受體拮抗劑三藥聯合，于化療用藥當天預防用藥；預防其延遲性嘔吐，地塞米松與NK-1受體拮抗劑兩藥聯合，連續用藥3天。預防中度致吐性化療的急性嘔吐，地塞米松與5-HT3受體拮抗劑兩藥聯合，于化療當天預防用藥；預防其延遲性嘔吐

12、，地塞米松連續用藥2天。預防低度致吐性化療的嘔吐，地塞米松于化療當天用藥。糖皮質激素糖皮質激素中國指南中國指南（2014）NCCN指南（指南（2015.V1）MASCC指南（指南（2013）ASCO指南（指南（2011）CINV相關指南相關指南CINV指南要點指南要點共同點：強調CINV 的處理應以預防為主。主張根據化療藥物及方案的致吐風險進行分級管理。對于HEC 提倡采用最強的三聯標準療法（5-HT3RA 聯合地塞米松及NK-1RA），MEC 可采用二聯療法（5-HT3RA 聯合地塞米松），而低致吐風險藥物可采用單藥預防，輕微致吐風險藥物則不主張常規進行預防。NCCN指南既往將順鉑50mgm

13、-2 作為中度及高度致吐性的分界，而自2013 年起則與其他指南相一致，將任意劑量順鉑均歸于HEC；另外各家指南均將口服藥物的致吐性強度及處理單獨歸類，并對分子靶向藥物的致吐性風險進行分級。主張根據嘔吐發生機制進行分時段管理。自2003 年第一個NK-1RA 批準上市后，多家指南即推薦將其作為遲發性CINV 的主要預防藥物。多日化療方案的預防。將每1 個化療日均作為“第1 天”進行預防（帕洛諾司瓊采用隔日1 次），且建議預防延續至化療結束后23d。出現爆發性嘔吐采用不同作用機制的藥物進行處理。預期性嘔吐的處理可采用苯二氮類、行為療法。各指南間的區別各指南間的區別v 對于HEC 預防時5-HT3

14、RA 種類選擇，其他指南未對其種類進行優選，2014版NCCN 指南強調帕洛諾司瓊為優選，而2015版也取消了該優選級別。v 對于MEC 的預防，MASCC/ESMO 指南明確推薦使用帕洛諾司瓊聯合多天地塞米松方案。NCCN 和ASCO 指南則主張第一代和第二代5-HT3RA 均可選擇；并主張對某些選擇性病例可聯合NK-1RA（卡鉑劑量 300mgm-2、環磷酰胺劑量 6001 000mgm-2、多柔比星劑量 50mgm-2）；選擇第一代5-HT3RA 時如未聯合NK-1RA， 可在化療的第2 天及第3天使用地塞米松單藥或第一代5-HT3RA 單藥預防遲發性嘔吐。v NCCN 指南推薦的地塞米

15、松劑量均為聯合NK-1RA 時的劑量， 與化療方案的致吐風險等級無關， 而MASCC/ESMO 和ASCO 指南中則指出在未聯合NK-1RA 時，地塞米松的劑量更大。v 2014年版 NCCN指南依據新的臨床研究證據， 將帕洛諾司瓊+地塞米松+ 奧氮平的三聯方案推薦為HEC 的預防方案之一。2015版NCCN指南新增了新型NK-1受體拮抗劑奈妥匹坦和帕洛諾司瓊的固定劑量復合制劑主要用于HEC和MEC引起的急性惡心嘔吐的治療。2004年意大利佩魯賈會議達成共識 確立確立4個致吐風險等級個致吐風險等級先后被先后被MASCC / NCCN / ASCO 所采用所采用致吐風險等級致吐風險等級患者嘔吐發生風險患者嘔吐發生風險HIGH (高度致吐風險高度致吐風險)90%MODERATE (中度致吐風險中度致吐風險)30-90%LOW (輕度致吐風險輕度致吐風險)10- 30%MINIMAL (輕微致吐風險輕微致吐風險)10%復合制劑的止吐探索新型NK-1受體拮抗劑奈妥匹坦和長效5-HT3受體拮抗劑帕洛諾司瓊的固定劑量復合制劑主要用于HEC引起的惡心嘔吐的治療。