1、沈陽沃森藥物研究所項目可行性報告王東凱項目組目錄摘要1一、項目介紹2.二、立項依據3.1. 醫學、臨床和市場需求 3.2. 新型口服抗凝藥-凝血Xa因子抑制劑 33. 利伐沙班的特點4.4. 利伐沙班的國內外研究申報與上市情況 65. 禾U伐沙班的國內申報情況 6.三、知識產權狀況6.1. 國內知識產權情況6.2. 行政保護和監測期情況 7.四、技術可行性分析 Z.1. 新藥類別7.2. 需要進行的研究 Z.3. 技術難點預計與評價 Z.4. 可參考的質量標準或文獻 8.5. 對照品和對照制劑的來源8.五、市場銷售情況與效益分析8.六、風險評估8.1. 政策風險8.2. 技術風險8.七、總結9

2、.利伐沙班原料及片劑可行性報告摘要利伐沙班(Rivaroxaban)是全球首個口服的直接 Xa因子抑制劑，由拜耳/強生公司研制 開發。2008年10月，在加拿大和歐盟獲得批準上市，商品名為 Xarelto。2011年FDA上 市。2009年6月中國上市，目前，利伐沙班已經在全球 50多個國家上市。利伐沙班為全球首個口服的直接 Xa因子抑制劑，其具有生物利用度高，治療疾病譜 廣，量效關系穩定，口服方便，出血風險低的特點。其治療窗寬且 無需常規凝血功能監測 的優點成為急切的臨床需求。項目優點：1. 首個口服的直接Xa因子抑制劑。2. 出血風險低、生物利用度高、譜廣、無需檢測。3. 市場需求大。項目

3、缺點：1. 需要規避專利設計路線，制備不同晶型的產品。$2.三種規格制劑，工作量增大，藥物為多晶型，制劑工藝難度大。3. 無質量標準參照。一、項目介紹項目名稱:利伐沙班原料及片劑中文名稱:利伐沙班片英文名稱:Rivaroxaban tablets商品名:Xarelto(拜瑞妥)化學名:(S)-5-chloro-N-(2-oxo-3-(4-(3-oxomorpholino)phenyl)oxazolidin-5-yl)methyl)thiophe ne-2-carboxamide5-氯-氮-(5S)-2-氧-3-4-( 3-氧-4-嗎啉基)苯基卜1,3-唑烷-5-基卜2-噻吩-羧酰胺 CAS N

4、o.: 366789-02-8分子式:C19H18CIN3O5S分子量:435.88結構式:,原研單位:Bayer Pharma AG劑型規格:10mg/15mg/25mg片（紅色薄膜衣片）適應癥:1. 用于擇期髖關節或膝關節置換手術成年患者，以預防靜脈血栓形成（VTE）。2. 用于治療成人靜脈血栓形成（DVT），降低急性DVT后DVT復發和肺栓塞（PE）的風險。3. 用于具有一種或多種危險因素（例如：充血性心力衰竭、高血壓、年齡75歲、糖尿 病、卒中或短暫性腦缺血發作病史）的非瓣膜性房顫成年患者，以降低卒中和全身性栓塞的 風險。二、立項依據1、醫學、臨床和市場需求血栓是因血流在心血管系統中的

5、管內面停滯而形成的小塊，是肺梗塞，心肌梗死，深 度靜脈血栓，中風等心血管疾病的一個重要致病因素，在可變的流體依賴型（variable flowdependent patterns中，血栓由不溶性纖維蛋白，沉積的血小板，積聚的白細胞和陷入的紅細胞 組成。隨著人口老齡化的加劇，以心梗、腦梗為代表的血栓病的發病率在全球范圍內呈快速 上升趨勢。據世界衛生組織估計，每年全球有1500萬人死于血栓栓塞性疾病，我國每年的發病人數為1000萬，病死人數100萬，血栓栓塞性疾病已占據全球總死亡率的第一位。 在我國，心腦血管疾病是致人死亡的第一病因。隨著生活水平的提高，人們的飲食結構發 生變化，活動量減少，體重指

6、數和膽固醇的攝入量都在增加。這些都是引發心腦血管疾病 的重要因素。目前，我國正處于心血管疾病爆發的“窗口期”，必須采取行之有效的辦法， 因此研究和開發抗血栓藥物具有深刻的社會意義。血栓病的治療藥物主要包括：溶血栓藥，抗凝血藥，抗血小板聚集藥三類。其中抗凝血藥（anticoagulants是一類干擾凝血因子，阻止血液凝固的藥物，主要用于血 栓栓塞性疾病的預防與治療。根據凝血的不同階段而研制出兩類藥，即：依賴維生素 K抗凝藥物（華法林）和非依賴 維生素K抗凝藥物，非依賴維生素 K抗凝藥物又分為Xa因子抑制劑（沙班類）和直接凝血 酶抑制劑（達比加群酯）。2、新型口服抗凝藥-凝血Xa因子抑制劑凝血因子

7、Xa位于血液凝集級聯的上游，它屬于絲氨酸蛋白酶類，位于連接內源性和 外源性激活途徑共同通路的中心位置，它不但能夠能阻斷外源性凝血，而且也能抑制內源 性凝血。Xa因子能夠限制凝血酶的生成速度，據估計平均一個Xa因子抑制劑分子能抑制138個凝血酶分子，因此預計 Xa因子抑制劑有可能會比凝血酶抑制劑更加有效。所以凝血Xa因子抑制劑具有：起效和撤藥時間短，不需常規的INR監測，作用強等 特點，遠優于華法林和達比加群酯3. 利伐沙班的特點利伐沙班（Rivaroxaban）是全球首個口服的直接 Xa因子抑制劑，由拜耳/強生公司研制 開發。2008年10月，在加拿大和歐盟獲得批準上市，商品名為 Xarelt

8、o。2011年FDA上 市。2009年6月中國上市，目前，利伐沙班已經在全球 50多個國家上市。利伐沙班作為新的口服抗凝藥物，少于20卩mol/L時可選擇性的抑制活化的Xa因子， 而不影響其它相關的絲氨酸蛋白酶，故利伐沙班具有高選擇性的特點。利伐沙班對Xa因子的結合能力是利伐沙班與其它絲氨酸蛋白酶結合能力的10000倍。是一個具有高度選擇性和競爭性直接抑制呈游離狀態的 Xa因子的藥物，而且還可抑制結合狀態的Xa因子以 及凝血酶原活性，對血小板聚集沒有直接作用。其具有生物利用度高，治療疾病譜廣，量效關系穩定，口服方便，出血風險低的特點。其治療窗寬且無需常規凝血功能監測的優點 成為急切的臨床需求，

9、針對臨床醫生來說，也意味著可以簡化術后的抗凝治療。1）.藥理作用a. 利伐沙班是一種高選擇性，直接抑制因子Xa的口服藥物。通過抑制因子 Xa可以中斷凝血瀑布的內源性和外源性途徑，抑制凝血酶的產生和血栓形成。利伐沙班并不抑制 凝血酶（活化因子U ），也并未證明其對于血小板有影響b. 在人體中觀察到了利伐沙班對因子 Xa活性呈劑量依賴性抑制的作用。利伐沙班對凝血酶原時間（PT）的影響具有量效關系，若用 NeopLastin®進行含量測定，則與血漿濃 度密切相關（相關系數為0.98）。使用其它試劑會出現不同的結果。讀取PT應在數秒內完成， 因為國際標準化比率（INR）僅對香豆素類進行

10、了校準和驗證，不能用于其它抗凝藥。在接受 骨科大手術的患者中，服用片劑后2-4小時（作用最強時），5/95（百分位數）的PT為（NeopLast in®）1325秒（手術前的基線值為1215秒）。c. 活化的部分凝血激酶時間（aPTT）和HepTest延長也具有劑量依賴性；但不推薦將其 用于評估利伐沙班的藥效。利伐沙班對抗因子 Xa活性也有影響，然而，目前尚無校準的 標準。在臨床常規使用利伐沙班時不需要監測凝血參數。2）.毒理研究a. 基于傳統的安全性藥理學、單劑量毒性、光毒性和遺傳毒性研究，非臨床數據顯示對人體無特殊危害。在重復劑量毒性研究中所觀察到的效應主要是由于利伐沙班的

11、擴大藥效學活性導致的。在大鼠中，在有臨床意義的血藥濃度水平下，觀察到IgG和IgA血藥濃度升高。b. 動物研究顯示了生殖毒性與利伐沙班的藥理學作用機制相關（例如出血并發癥）。在有臨床意義的血藥濃度下，觀察到胚胎-胎兒毒性（植入后丟失、骨化延遲/進展、肝臟多發 性淺色斑點）和常見畸形發生率升高以及胎盤改變。在對大鼠進行的出生前和出生后研究中， 在對母體有毒性的劑量下，觀察到后代生存力降低3）.藥代動力學a. 吸收：10mg的利伐沙班的絕對生物利用度較高（80%-100%）。利伐沙班吸收迅速，服用后2-4小時達到最大濃度（Cmax）。進食對利伐沙班10mg片劑的AUC或Cmax無明顯 影響，因此服

12、用利伐沙班10mg片劑的時間不受就餐時間的限制。利伐沙班的藥代動力學 基本呈線性，直至達到約每日一次 15mg劑量。更高劑量時，利伐沙班顯示出溶出限制性 吸收，生物利用度和吸收隨著劑量增高而下降。這一現象在空腹狀態下比在飽食狀態下更 為明顯。利伐沙班藥代動力學的變異性中等，個體間變異性（CV%）范圍是30%40%，但在手術當日和術后第一天暴露中變異性高（70%）。b. 分布：利伐沙班與血漿蛋白（主要是血清白蛋白）的結合率較高，在人體中約為92% 95%。分布容積中等，穩態下分布容積約為 50升。c. 代謝和消除：（1）在利伐沙班用藥劑量中，約有2/3通過代謝降解，然后其中一半通過腎臟排出，另外

13、一半通過糞便途徑排出。其余1/3用藥劑量以活性藥物原型的形式直接通過腎臟在尿液中排泄，主要是通過腎臟主動分泌的方式。（2）利伐沙班通過CYP3A4、CYP2J2和不依賴CYP機制進行代謝。嗎啉酮部分的氧化降解和酰胺鍵的水解是主要的生 物轉化部位。體外研究表明，利伐沙班是轉運蛋白P-gp（P-糖蛋白）和Bcrp（乳腺癌耐藥蛋白） 的底物。（3）利伐沙班原型是人體血漿內最重要的化合物，尚未發現主要的或具有活性的循 環代謝產物。利伐沙班全身清除率約為 10L/h，為低清除率藥物。以1mg劑量靜脈給藥后 的清除半衰期約為4.5小時。以10mg劑量口服給藥后的清除率受到吸收率的限制，平均 消除半衰期為7

14、11小時。d. 老年用藥（65歲）/性別：老年患者的血藥濃度比年輕患者高， 其平均AUC值約為 年輕患者的1.5倍,主要是由于老年患者總清除率和腎臟清除率 （明顯）降低。無需調整劑量。 藥代動力學和藥效學無性別差異。e. 體重差異：極端體重（v 50kg或v 120kg）對于利伐沙班的血漿濃度僅有輕微影響（小 于25%），無需調整劑量。f. 種族差異：在白種人、非洲裔美國人、西班牙人、日本人或中國人患者中，未觀察到利伐沙班藥代動力學和藥效學具有臨床意義的種族間差異總結：我國每年的發病人數為1000萬，病死人數100萬，隨著生活水平的提高，人 們的飲食結構發生變化，活動量減少，體重指數和膽固醇的

15、攝入量都在增加，使血栓發病 率逐年增加。目前，我國正處于心血管疾病爆發的“窗口期”，必須采取行之有效的辦法， 因此研究和開發抗血栓藥物具有深刻的社會意義。利伐沙班為全球首個口服的直接 Xa因子抑制劑，其具有 生物利用度高，治療疾病譜 廣，量效關系穩定，口服方便，出血風險低的特點。其治療窗寬且無需常規凝血功能監測 的優點成為急切的臨床需求。4. 利伐沙班的國內外研究申報與上市情況1) .國外研究，申報和上市情況2008年10月，在加拿大和歐盟獲得批準上市，商品名為 Xarelto。2009年3月，美國 FDA顧問委員會同意了利伐沙班臨床數據具有良好效益-風險比。目前，利伐沙班已經在加拿大、歐盟、

16、南美、中國、澳大利亞等多個國家和地區獲得注冊批準。2) .國內上市情況2009年中國上市。為拜耳進口片劑(10mg/15mg/20mg),無原料進口。5. 利伐沙班片的國內申報情況$國內有企業申報該產品。主要有：齊魯制藥、石藥集團歐意藥業、江蘇豪森藥業、南 京優科制藥、南京柯菲平制藥、乳源東陽光藥業、杭州和澤醫藥、北京萬生藥業、山東羅 欣藥業、科倫藥業、正大天晴藥業集團、哈藥集團制藥總廠、天津漢瑞藥業、成都百裕科 技制藥等數十家申報或批準臨床。三、知識產權狀況1. 國內知識產權情況拜耳公司的專利情況如下：化合物專利：CN1900074, 2019-12-23 到期;制劑專利：CN1886120

17、，2023-11-27 到期；晶型專利：CN101282968, 2025-10-4 到期。2行政保護和監測期情況無。四、技術可行性分析1. 新藥類別化藥3+4類。2. 需要進行的研究1) .原料部分合成工藝的開發及確定，重點包括：確定合成工藝，關鍵工藝參數的確定，工藝驗證， 關鍵中間體，產品的 晶型問題等等；原料及用做對照品的有關物質的結構確證；質量標準 的建立，重點包括：殘留溶劑檢測及方法學研究，雜質譜的建立及有關物質檢查和方法學 研究，晶型檢查，含量測定及方法學研究，其他檢查項目等；穩定性考察。2) .制劑部分制劑工藝的開發及確定處方，重點包括：工藝流程的確定，原輔料相容性研究，關鍵 工

18、藝參數的確定，工藝驗證等等；質量標準的建立，重點包括：有關物質檢查及方法學研 究，晶型檢查，微生物檢查及方法學驗證，含量測定及方法學研究等；穩定性考察。3) .質量控制方法$尚無質量標準，需要自己摸索并建立質量標準。3. 技術難點預計與評價1) .化合物合成工藝路線需要設計路線，制備1,11川1晶型供制劑研究，最終確定所采用的晶型，考察晶型的穩 定性等。2) .制劑工藝及輔料使用本品為10mg/15mg/20mg片(紅色薄膜衣)，主要輔料有交聯羧甲基纖維素鈉，羥丙甲 纖維素，乳糖一水合物，硬脂酸鎂，微晶纖維素和十二烷基硫酸鈉，另外，用于XARELTO 10毫克片劑的專有薄膜包衣混合物是歐巴代(Opadry)粉紅色和為XARELTO 15毫克片 是歐巴代紅，均含有氧化鐵紅，羥丙甲纖維素，聚乙二醇 3350和二氧化鈦，XARELTO 20 毫克片劑是歐巴代（Opadry） II深紅色，含氧化鐵紅，聚乙二醇 3350,聚乙烯醇（部分水 解），滑石粉和二氧化鈦。難點為三種規格，工作量增大。4、可參考的質量標準或文獻無藥典標準，無可參考質量標準。5、對照品和對照制劑的來源1）.對照品需要自己合成需所需要的所有對照品，并進行結構方面的檢測和質量控制。2）.對照制劑國內上市可采購。五、市場銷售情況與效