1、精準醫學時代肺癌診療策略及實踐精準醫學時代的到來 2015年1月30日：美國奧巴馬總統在國情咨文中正式宣布將“精準醫學計劃”項目列為國策 2015年2月26日：美國學者Collins 和Varmus在New England Journal of Medicine 雜志發表題為“精準醫學新計劃”的文章， “精準醫學”項目的： 短期目標是為癌癥治療找到更多更好的治療手段 長期目標則是為實現多種疾病的個性化治療提供有價值的信息 精準醫學的定義：應用現代遺傳技術、分子影像技術、生物信息技術，結合患者生活環境和臨床數據，實現精準的疾病分類及診斷，制定具有個性化的疾病預防和治療方案詹啟敏. 中華神經創傷外

2、科電子雜志 2015; 1(5):1-3.肺癌精準醫學從IPASS研究開始Reck M, et al. Expert Rev. Anticancer Ther 2010; 10(6):955-965.048121620240.00.20.40.60.81.0易瑞沙 EGFR M+ (n=132)易瑞沙 EGFR M- (n=91)卡鉑紫杉醇 EGFR M+ (n=129)卡鉑紫杉醇 EGFR M- (n=85)PFS概率EGFR M+ HR (95% CI) 0.48 (0.36, 0.64), p0.0001EGFR M- HR (95% CI) 2.85 (2.05, 3.98), p0.

3、0001亞組與治療交互檢驗 p0.0001隨機后時間 (月)十項隨機III期臨床研究驗證了TKI的卓越療效研究治療患者例數中位PFS(月)中位OS(月)RR(%)IPASS易瑞沙 vs. 卡鉑-紫杉醇132 vs. 1299.5 vs. 6.321.6 vs. 21.971.2 vs. 47.3WJTOG3405易瑞沙 vs. 順鉑-多西他賽86 vs. 869.2 vs. 6.336 vs. 3962.1 vs. 32.2NEJ002易瑞沙 vs. 卡鉑-紫杉醇114 vs. 11410.8 vs. 5.427.7 vs. 26.673.7 vs. 30.7OPTIMAL厄洛替尼 vs. 卡

4、鉑-吉西他濱82 vs. 7213.1 vs. 4.622.7 vs. 28.983 vs. 36First-Signal易瑞沙 vs. 順鉑-吉西他濱26 vs. 168.0 vs. 6.327.2 vs. 25.684.6 vs. 37.5EURTAC厄洛替尼 vs. 順鉑-多西他賽/吉西他濱86 vs. 879.7 vs. 5.219.3 vs. 19.558 vs. 15LUX-Lung 3阿法替尼 vs. 順鉑-培美曲塞230 vs. 11511.1 vs. 6.931.6 vs. 28.256 vs. 23LUX-Lung 6阿法替尼 vs. 順鉑-吉西他濱242 vs. 1221

5、1.0 vs. 5.623.6 vs. 23.566.9 vs. 23ENSURE厄洛替尼 vs. 順鉑-吉西他濱110 vs. 10711.0 vs. 5.526.3 vs. 25.562.7 vs. 33.6CONVINCE?？颂婺?vs. 培美曲塞-順鉑148 vs. 137296d vs.219d未報告64.8 vs. 33.8Zhou C, Yao LD. J Thorac Oncol 2016; 11(2):174-186.Wu YL, et al. Ann Oncol 2015; 26:1883-1889.Shi YK, et al. 2016 ASCO Abstract 904

6、1.隨著靶點選擇的精確，TKI 帶來的生存獲益越來越顯著1. Schiller JH, et al. N Engl J Med 2002; 346(2):92-98. 2. Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol 2008; 26(21):3543-3551.3. Fukuoka M, et al. J Clin Oncol 2011; 29:2866-2874. 4. Inoue A, et al. Ann Oncol 2013; 24:54-59. 5. Zhou C, Yao LD. J Thorac Oncol 2016; 11(2):174-186. 3

7、6ECOG1594含鉑兩藥化療(N=1207)1JMDB順鉑/培美曲塞(N=618)2IPASS卡鉑/紫杉醇(N=608)3NEJ002易瑞沙EGFR基因敏感突變患者(N=114)4WJTOG3405易瑞沙EGFR基因敏感突變患者(N=86)58.011.821.927.705101520253035未經選擇人群選擇性人群突變人群非鱗癌患者腺癌、不吸煙患者40月對于EGFR突變陽性患者，TKI的生存貢獻要高于傳統化療Zhou C, et al. Ann Oncol 2015; 26:1877-1883.僅接受EGFR-TKI (n=31)僅接受化療(n=20)接受EGFR-TKI+化療(n=9

8、9)Log-rank P0.0001HR(95%Cl)僅EGFR-TKI vs EGFR-TKI+化療：1.69(1.08-2.66)化療vsEGFR-TKI+化療:2.97 (1.74-5.0)0510152025020406080100OS(%)時間 (月)303540455055從化療到TKI治療，患者生活質量的改善有目共睹精準醫學時代的肺癌診療策略究竟如何？策略一：所有患者，常規檢測明確靶點是肺癌精準醫學的基礎EGFR依然是亞裔腺癌最常見的驅動基因EGFR 40.3%其他 26.9%ALK, 7.7%KARS, 7.1%PTEN, 7.0%c-MET, 4.5%PIK3CA, 4.2%

9、BRAF, 2.3%中國 (n=354)EGFR35%其他46%EML4-ALK5%KRAS8%PTEN0%MET擴增2%PIK3CA3%BRAF1%日本 (n=411)An SJ, et al. PLoS One. 2012;7(6):e40109.Serizawa M, et al. Cancer 2014; 120(10):1471-1481.驅動基因檢測帶來的臨床獲益結論： 伴有已確定驅動突變的患者中，接受靶向治療者的生存時間較未接受靶向治療者明顯延長 多重基因組檢測有助于臨床醫生選擇適當的患者進行靶向治療和入組靶向治療臨床研究Kris MG, et al. JAMA 2014; 31

10、1(19):1998-2006.LCMC 1.0: 數據完整患者的生存隨訪(n=938)01234500.20.40.60.81.0生存率Log-rank P0.001時間 (年)無驅動基因 (n=360)2.08年有驅動基因無靶向治療 (n=318)2.38年有驅動基因有靶向治療 (n=260)3.49年為了明確驅動基因以指導臨床多部指南均強調治療前的基因檢測晚期非鱗癌的NSCLC患者應進行EGFR突變檢測；除了從不吸煙或者很少吸煙的鱗癌患者(每年15包)外，已確診鱗癌患者不推薦進行EGFR檢測歐洲臨床腫瘤協會(ESMO)指南美國國立綜合癌癥網絡(NCCN)指南腺癌、大細胞癌、NOS (no

11、t otherwise specified，即組織學類型無法確定) 等NSCLC應進行EGFR突變檢測；非吸煙、小活檢標本或混合型組織學類型的鱗癌患者也可考慮進行EGFR突變檢測；可采用多種方法進行檢測中國非小細胞肺癌EGFR突變檢測專家共識所有肺腺癌患者(或者混合腺癌成分的肺癌)，不考慮性別，種族和吸煙情況的特征，都應進行EGFR檢測NCCN Guidelines Non-Small Cell Lung Cancer Version 4.2016.Reck M, et al. Ann Oncol 2014; 25(Suppl 3):iii27-iii39. 中國非小細胞肺癌患者表皮生長因子受

12、體基因突變檢測專家組. 中華病理學雜志 2016; 45(4):217-220.中國EGFR突變檢測現狀Yatabe Y, et al. J Thorac Oncol 2015; 10(3):438-445.新診斷患者數接受EGFR突變檢測患者數檢測率(%)95%Cl (%)下限上限全組12086220718.317.619男性8438128315.214.516女性364892425.323.926.8腺癌5460165230.329.131.5其他形態學類型661553087.48.7鱗癌36043399.48.510.4EGFR基因突變檢測目前存在的問題臨床上約10-15%的患者無法獲得

13、組織標本。一代TKI耐藥后的二次活檢困難較大，難以通過二次活檢實時監控耐藥進展情況。1.2.Chouaid C, et al. Lung Cancer 2014; 86(2):170-173.Douillard JY, et al. Br J Cancer 2014; 110(1):55-62.ctDNA血液檢測可作為組織檢測的有效補充Santarpia M, et al. Biomark Med 2016; 10(4):417-430.非小細胞肺癌血液EGFR基因突變檢測中國專家共識制訂專家組. 中華醫學雜志 2015; 95(46):3721-3726. 避免復雜、疼痛且昂貴的操作 整個基

14、因全景狀態的代表性更廣泛(包括原發灶和多個轉移灶) 可反復多次獲取，實現實時 動態監測，提高全程管理水平便于獲取實時監測IFUM研究：血液檢測陽性可以指導TKI用藥IFUM(易瑞沙后續評估)研究中，血液與配對組織不同EGFR突變狀態患者ORR的一致，19外顯子缺失患者PFS也一致(10.3月 vs 9.6月)Douillard JY, et al. J Thorac Oncol 2014; 9:1345-1353.69.876.972.582.263.665020406080100所有突變19缺失L858R突變ORR(%)9.710.29.610.39.29.49.69.81010.210.4

15、組織血液所有突變類型 19缺失 PFS (月)組織血液ctDNA檢測EGFR突變陽性可用于指導EGFR-TKI治療小結(一) 所有中國NSCLC患者均應在治療前進行EGFR突變篩查， 明確突變狀態后再進行臨床治療 在無法取得組織標本時， 血液檢測可作為可靠的補充策略二：突變患者，靶向先行從PFS和緩解率看，十項隨機研究奠定了TKI在EGFR基因突變陽性患者中一線治療的地位研究治療患者例數中位PFS(月)RR(%)IPASS易瑞沙 vs. 卡鉑-紫杉醇132 vs. 1299.5 vs. 6.371.2 vs. 47.3WJTOG3405易瑞沙 vs. 順鉑-多西他賽86 vs. 869.2 v

16、s. 6.362.1 vs. 32.2NEJ002易瑞沙 vs. 卡鉑-紫杉醇114 vs. 11410.8 vs. 5.473.7 vs. 30.7OPTIMAL厄洛替尼 vs. 卡鉑-吉西他濱82 vs. 7213.1 vs. 4.683 vs. 36First-Signal易瑞沙 vs.順鉑-吉西他濱26 vs. 168.0 vs. 6.384.6 vs. 37.5EURTAC厄洛替尼 vs. 順鉑-多西他賽/吉西他濱86 vs. 879.7 vs. 5.258 vs. 15LUX-Lung 3阿法替尼 vs. 順鉑-培美曲塞230 vs. 11511.1 vs. 6.956 vs. 2

17、3LUX-Lung 6阿法替尼 vs. 順鉑-吉西他濱242 vs. 12211.0 vs. 5.666.9 vs. 23ENSURE厄洛替尼 vs. 順鉑-吉西他濱110 vs. 10711.0 vs. 5.562.7 vs. 33.6CONVINCE?？颂婺?vs. 培美曲塞-順鉑148 vs. 137296d vs.219d64.8 vs. 33.8Zhou C, Yao LD. J Thorac Oncol 2016; 11(2):174-186.Wu YL, et al. Ann Oncol 2015; 26:1883-1889.Shi YK, et al. 2016 ASCO Ab

18、stract 9041.TKI化療TKI化療緩解率無進展生存約70%約30%10-11個月5-6個月對于EGFR突變陽性患者，TKI在緩解率及PFS上顯著優于化療13.6個月易瑞沙上市前后日本EGFR突變患者OS10080604020012024364860時間 (月)生存概率 (%)易瑞沙上市后 (n=78)易瑞沙上市前 (n=58)P0.00127.213.6為了評估EGFR突變對晚期NSCLC患者生存獲益的預測，該研究對易瑞沙上市前后136位日本EGFR突變患者OS進行了回顧分析Takano T, et al. J Clin Oncol 2008; 26:5589-5595.TKI可顯著

19、延長EGFR突變陽性NSCLC患者總生存首先應保證不錯失最有效的治療手段Gridelli C, et al. Lung Cancer 2011; 71:249-257.EGFR 基因敏感突變的NSCLC患者 死亡死亡死亡死亡患者只接受了一線的治療一線EGFR-TKI二線化療(3線)一線化療二線EGFR TKI一線 EGFR TKIABCD理論生存期進展進展進展進展進展進展快速進展(3線)一線化療快速進展TKI一線使用與二線使用沒有差異嗎？Rosell R, et al. N Engl J Med 2009; 361(10):958-967.18位患者在等待過程中去世2105例患者檢測EGFR突

20、變350例EGFR突變296例厄洛替尼治療217例厄洛替尼54例由于患者數據不全，不符合厄洛替尼治療的資格79例不接受厄洛替尼 38例現狀分析后開始厄洛替尼治療 18例在等待治療中死亡 23例由于患者或醫生的決定不 接受厄洛替尼1.00.80.60.40.20.0012243648時間 (月)OS (%)一線 n=111：中位28個月二線 n=104：中位27個月P=0.67NEJ002研究顯示對于EGFR基因敏感突變患者，一線與二線治療的緩解率73.730.758.528.8020406080易瑞沙卡鉑/紫杉醇客觀緩解率 (%)一線二線一線二線Maemondo M, et al. N Eng

21、l J Med 2010; 362:2380-2388.四大臨床研究證實克唑替尼治療ALK陽性NSCLC的療效一線優于二線療效參數二線研究PROFILE10011(N=149)二線研究PROFILE 10052(N=261)二線研究PROFILE 10073(N=350)ORR (%)60.8%53%65%中位PFS(月)9.78.57.7中位OS(月)未達到1年OS: 74.8%未達到1年OS: 61%20.3一線研究PROFILE 10144(N=343)74%10.9未達到1年OS: 84%1. Camidge DR, et al. Lancet Oncol 2012; 13:1011-

22、1019. 2. Frampton JE. Drugs 2013; 73(18):2031-2051.3. Shaw AT, et al. N Engl J Med 2013; 368:2385-2394. 4. Solomon BJ, et al. N Engl J Med 2014; 371:2167-2177.LUX-Lung 3 & LUX-Lung 6 研究設計 IIIB/IV期肺腺癌 腫瘤組織EGFR突變 既往未針對晚期/轉移性疾病的化療或EGFR抑制劑 ECOG PS 0或1阿法替尼40mg/d POLUX-Lung3：順鉑+培美曲塞，最多6周期LUX-Lung6：順鉑+

23、吉西他濱，最多6周期主要終點：PFS (獨立評估)次要終點：ORR, DCR, OS, 患者自述結果, 安全性分層因素：EGFR突變類型 (Del19/L858R/其他)；種族(僅LUX-Lung3)(亞裔/非亞裔RYang JC, et al. Lancet Oncol 2015; 16(2):141-151.LUX-Lung 3&6合并分析顯示，TKI治療組總生存顯著優于化療組Yang JC, et al. Lancet Oncol 2015; 16(2):141-151.阿法替尼(n=419)化療(n=212)中位時間,月(95%Cl)HR (95%Cl)P值27.3 (24.2

24、-31.0)24.3 (20.6-27.0)0.81 (0.66-0.99)0.0370918273645020406080100OS (%)時間 (月)6152433423122130395148合并分析分析原因可能是由于LUX-Lung 3&6后續治療更為均衡Lux-LUNG 3Lux-LUNG 6AF (n=203)PC (n=104)AF (n=216)GC (n=108)中止治療, N (%)184 (100)104 (100)194 (100)108 (100) 后續全身治療 (%)78856365 化療 (%)71475927 EGFR-TKI (%)44752656 厄

25、洛替尼33421120 易瑞沙15421036 阿法替尼17- AZD929111- Dacomitinib-1- ?？颂婺?63 聯合EGFR-TKI3933 其他全身治療* (%)3234 放療 (%)172020*包括研究性藥物，單克隆抗體，不以EGFR為靶點的蛋白激酶抑制劑等Yang JC, et al. 2014 ASCO Abstract 8004.進一步分析顯示，19DEL組與21L585R組存在OS差異Yang JC, et al. Lancet Oncol 2015; 16(2):141-151.Del19L858R2006040100800 3 6 9 1215182124

26、273033363942454851時間 (月)OS (%)阿法替尼化療阿法替尼(n=236)化療(n=119)中位時間,月(95%Cl)HR (95%Cl)P值31.7(28.1-35.1)0.59 (0.45-0.77)0.000120.7(16.3-25.6)2006040100800 3 6 9 1215182124273033363942454851時間 (月)OS (%)阿法替尼化療阿法替尼 (n=183)化療(n=93)中位時間,月(95%Cl)HR (95%Cl)P值22.1(19.6-25.4)1.25 (0.92-1.71)0.1626.9(23.2-31.7)薈萃分析：D

27、el19 與 L858R患者PFS與OS風險分析 PFSOSL858RHR=0.4595%CI:0.35-0.58P0.0000119 DelHR=0.2795%CI:0.21-0.35P0.00001L858RHR=1.1595%CI:0.95-1.39P=0.1719 DelHR=0.7295%CI:0.60-0.88P化療EGFR-TKI化療EGFR-TKI化療EGFR-TKI化療Kuan FC, et al. Br J Cancer 2015; 113(10):1519-1528.NCCN Guidelines Non-Small Cell Lung Cancer Version 4.

28、2016.對于明確的突變陽性患者 (包括19DEL及L858R)均推薦EGFR-TKI作為一線治療小結 (二) 對于明確的EGFR基因突變陽性患者， TKI 療效顯著優于傳統化療 按照最佳治療優先原則，突變患者一線應給予TKI治療 不同突變位點TKI治療可能存在差異，就現階段證據而言， 無論19Del突變還是21L858R突變均推薦EGFR-TKI作為一線治療策略三：復治患者，不能錯失現階段中國檢測率的提升是重中之重Yatabe Y, et al. J Thorac Oncol 2015; 10(3):438-445 & Appendix.中國EGFR基因突變檢測率的提高迫在眉睫！新診斷患者數接受EGFR突變檢測患者數檢測率(%)全組12086220718.3男性8438128315.2女性364892425.3腺癌5460165230.3其他形態學類型66155308鱗癌36043399.450.247.222.252.362.153.864.2020406080100中國中國香港印度菲律賓中國臺灣泰國越南系列1372/74176/16116/7234/65108/17463/11777/120國家/地區p0.001n=EGFR突變陽性患者 (%)PIONEE