1、 “腦腸軸”交互調控在膿毒癥發生發展中的作用膿毒癥治療已經成為重癥醫學面臨的最具挑戰性的任務之一，2017年全球新發4890萬膿毒癥病例，其中膿毒癥相關死亡病例達1100萬，世界衛生組織于2017年將膿毒癥列為“全球醫療優先關注的疾病”。2002年Bernik等首次提出乙酰膽堿抗炎通路理論，啟動了神經調控外周器官免疫的系列研究。腸道免疫失調是膿毒癥病因及其病程發展的驅動因素，中樞神經系統炎癥所致大腦功能紊亂可加劇膿毒癥預后不良。“腦腸軸”不僅結構上連接了大腦和腸道，功能上也參與神經-內分泌-免疫系統之間的協調。近期研究表明膿毒癥發生發展中“腦腸軸”也發揮重要作用，本文就此類新興研究展開綜述。1

2、.腦-腸軸調控膿毒癥腸道免疫大腦高級中樞和下游核團構成各功能相關的神經環路及系統是機體行為和精神活動的結構基礎。膿毒癥患者腸道上皮細胞凋亡壞死，黏膜屏障受損，大量細菌和毒素經循環系統移位至腸外器官，可進一步加重機體免疫紊亂；同時，患者大腦獎賞或邊緣系統等發生改變，通過自主神經系統、乙酰膽堿抗炎通路、下丘腦-垂體-腎上腺（hypothalamic-pituitary-adrenal,HPA）軸和神經肽調節腸道免疫，影響膿毒癥的發生、發展。1.1大腦獎賞系統參與調控膿毒癥腸道免疫大腦獎賞系統主要由黑質-紋狀體和中腦邊緣皮質多巴胺通路構成，中腦黑質和腹側被蓋區（ventraltegmentalare

3、a,VTA）中大量多巴胺能神經元纖維廣泛投射到紋狀體、皮質等腦區,介導成癮及積極情緒產生。Ben-Shaanan等采用化學遺傳學技術，激活感染大腸桿菌膿毒癥小鼠的VTA腦區，交感神經系統興奮，兒茶酚胺類神經遞質增加，作用于單核巨噬細胞和B細胞，巨噬細胞吞噬殺菌能力增強，IgM+B細胞數量增加，機體固有免疫及適應性免疫均增強。進一步研究表明，腫瘤模型中，連續兩周利用化學遺傳學方法激活VTA后，黑色素瘤小鼠體內的免疫細胞更易識別并殺死腫瘤細胞，腫瘤體積和質量均明顯下降，改善腫瘤小鼠預后。以上研究提示，激活獎賞系統可能通過調控自主神經系統，減輕早期腸內炎癥反應，改善膿毒癥預后。1.2大腦邊緣系統參與

4、調控膿毒癥腸道免疫邊緣系統主要由扣帶回皮質、杏仁核、海馬體等腦區構成，在感受腸道傷害性刺激和產生內臟痛等方面發揮重要作用。邊緣系統中分泌促腎上腺皮質激素釋放激素（corticotropinreleasinghormone,CRH）的神經元可激活垂體，通過HPA軸，促進腎上腺釋放糖皮質激素（glucocorticoid,GC）、兒茶酚胺等，繼而作用于腸道固有層免疫細胞，調節腸道炎癥反應。根據功能性核磁共振顯示，機體炎癥狀態時，邊緣系統腦區（如扣帶回皮質、杏仁核及海馬體）活性發生異常變化，其中扣帶回皮質過度活躍加劇了腸易激綜合征患者腸道運動障礙和炎癥反應。此外，睡眠剝奪可導致小鼠邊緣系統功能紊亂，

5、杏仁核內CRH釋放增加，HPA軸過度活化，GC水平升高，抑制腸道免疫。因此，感染、睡眠剝奪等引起的邊緣系統功能異常，可導致腸內免疫功能紊亂。膿毒癥晚期小鼠體內調節HPA軸晝夜節律相關基因表達下降，GC水平波動消失，腸道屏障功能紊亂，加劇菌群異位。研究發現，膿毒癥盲腸結扎穿孔術（cecalligationandpuncture,CLP）存活小鼠大腦中，尤其在腹側海馬體中出現神經元活化標志物即刻，早期蛋白c-fos基因表達減少和GC受體免疫反應活性增加，提示激活腹側海馬體和HPA軸，可提高膿毒癥患者生命質量。綜上，膿毒癥患者邊緣系統調節HPA軸功能發生障礙，將造成腸內GC水平異常，加重膿毒癥腸道功

6、能紊亂，導致患者遠期預后欠佳。1.3大腦膽堿能核團經乙酰膽堿抗炎通路調控腸道免疫乙酰膽堿抗炎通路中，炎癥刺激通過迷走神經傳入纖維傳至中樞，信息整合后通過迷走傳出纖維，激活脾神經，后者釋放去甲腎上腺素，作用于脾CD4+T細胞，T細胞釋放乙酰膽堿，并與巨噬細胞表面的7煙堿型乙酰膽堿受體結合，下調TNF-、IL-1等促炎因子表達水平，從而改善全身炎癥反應。距乙酰膽堿抗炎通路提出已近20年，但參與抗炎通路的大腦核團卻鮮有報道。Zhai等利用光遺傳學技術激活膿毒癥小鼠基底前腦的膽堿能神經元，經乙酰膽堿抗炎通路下調全身促炎因子水平，揭示了基底前腦在調節膿毒癥全身炎癥反應的重要作用。Ji等發現跨血腦屏障的中

7、樞乙酰膽堿酯酶抑制劑加蘭他敏，可增加大腦內膽堿能神經元活性，并激活膽堿能抗炎通路，改善炎癥性腸病等的癥狀。上述研究提示，腦內膽堿能神經元豐富的核團更有可能經乙酰膽堿抗炎通路調節腸道免疫。1.4神經肽調節腸道免疫神經肽具有增強先天宿主防御能力和直接抗菌作用，主要由分布在大腦及腸道的神經內分泌細胞產生，以內分泌及旁分泌的方式調節腸道免疫。膿毒癥患者腸道屏障受損，腸道通透性增高，細菌細胞壁組成成分（如脂多糖）可刺激位于腸道固有層痛覺感受器，誘導降鈣素基因相關肽（calcitoningenerelatedpeptide,CGRP）、P物質、神經肽Y和血管活性腸肽等神經肽合成釋放增加。CGRP可直接作用

8、于腸道內淋巴細胞、樹突狀細胞、巨噬細胞，顯著提高宿主的腸道防御能力。另外，P物質、神經肽Y和血管活性腸肽等神經肽攜帶陽離子電荷，具有親疏水兩性結構，可吸附并破壞致病菌細胞膜，發揮直接破膜殺菌功能，促進腸道致病菌的清除，改善膿毒癥患者預后。神經肽利用電荷特征及親疏水性直接作用于致病菌細胞膜，較傳統抗生素更不易產生耐藥性。隨著多重耐藥病原菌的不斷出現，應用神經肽可能為膿毒癥抗感染治療提供新的思路。2.腸-腦軸調控膿毒癥中樞系統活動腸-腦軸中腸內免疫信號可通過腸上皮細胞、腸道微生物及腸神經系統直接或間接影響中樞活動。膿毒癥中腸-腦軸結構損壞、功能紊亂，影響“腦腸軸”交互作用，加劇腸內感染及腦內神經炎

9、癥反應。2.1腸上皮內分泌細胞（epithelialendocrinecell,EEC）感受并傳遞腸內免疫信號影響中樞活動EEC是構成腸道機械屏障和黏液屏障的重要細胞之一，主要分泌縮膽囊素、谷氨酸等。最近研究發現，小鼠的部分EEC可與迷走神經形成突觸，通過釋放谷氨酸或表達突觸相關黏附蛋白，將腸內信息直接傳遞至腦干，在腸-腦軸中發揮“初級感受器”作用。炎癥狀態下，EEC可分泌大量縮膽囊素，將腸內異常炎癥信號上傳至大腦皮質和邊緣系統，繼而通過腦-腸軸調節腸道免疫反應，在中樞神經系統與腸道免疫的交互調節中發揮重要作用。2.2腸道微生物及代謝產物調節中樞小膠質細胞等免疫功能腸道微生物及其代謝產物如短鏈

10、脂肪酸（short-chainfattyacids,SCFAs）在神經生長、小膠質細胞成熟、血腦屏障的形成等方面發揮重要作用。SCFAs可穿過血腦屏障，調節酪氨酸羥化酶基因的表達，影響腦內多巴胺、去甲腎上腺素、血清素、-氨基丁酸等神經遞質的合成。Hoban等發現腸道微生物紊亂的小鼠腦內，前額葉皮質髓鞘形成增加、血腦屏障功能受損，引起大腦中樞免疫紊亂。進一步研究發現在缺乏腸道微生物小鼠的腦內，小膠質細胞形態特征和基因表達均發生了變化，小膠質細胞對病毒和微生物感染反應遲鈍，通過外源性給予SCFAs，小膠質細胞免疫缺陷狀態可得到改善。膿毒癥患者后期多發生膿毒癥相關腦病（sepsis-relatede

11、ncephalopathy,SAE），表現為昏迷、躁狂、譫妄等癥狀。SAE可能與膿毒癥腸道微生物及代謝產物異常誘發腦內小膠質細胞高度活化，釋放大量促炎因子所致的持續性神經炎癥有關。Singer等研究發現CLP誘發小鼠膿毒癥2周后，腦內小膠質細胞功能障礙和血腦屏障功能受損。Wei等發現，移植健康大鼠腸道菌群至膿毒癥大鼠體內后，大鼠腦內炎癥反應下降，SAE癥狀得到改善，且該過程由迷走神經介導。念珠菌感染的早產兒補充益生菌后可減少由念珠菌導致的胃腸道定植和侵入性感染，保護早產兒免受由膿毒癥而引起的神經損傷。因此，菌群移植可為SAE治療方案提供新的選擇。2.3胃腸道信號通過腸神經系統（entericn

12、ervoussystem,ENS）上傳到中樞神經系統并影響其活動胃腸道壁內的神經元、神經遞質等共同構成ENS，負責調節胃腸道機械活動、免疫等生理過程。胃腸道信號通過ENS上傳至中樞神經系統，中樞神經系統將信息整合后經ENS調控胃腸機械活動及免疫等過程。研究發現，通過光遺傳學技術激活小鼠上消化道感覺神經纖維，誘導中腦黑質釋放多巴胺，誘發獎賞行為，進一步揭示了腸腦交互機制。此外，研究人員發現促炎因子浸潤可損害ENS，高達35%的結腸炎患者表現出ENS功能障礙，同時伴有腸黏膜及黏膜下層迷走神經、交感神經纖維消失，導致兒茶酚胺遞質釋放減少，乙酰膽堿抗炎通路中斷。因此，可以推測膿毒癥患者ENS完整性可能遭到破壞，從而無法準確地將腸內信號傳遞至中樞神經