1、臨床試驗數據管理工作技術指南、概述臨床試驗數據質量是評價臨床試驗結果的基礎。為了確保臨 床試驗結果的準確可靠、科學可信，國際社會和世界各國都紛紛 出臺了一系列的法規、規定和指導原則，用以規范臨床試驗數據 管理的整個流程。同時，現代新藥臨床試驗的發展和科學技術的 不斷進步，特別是計算機、網絡的發展又為臨床試驗及其數據管 理的規范化提供了新的技術支持，也推動了各國政府和國際社會 積極探索臨床試驗及數據管理新的規范化模式。(一) 國內臨床試驗數據管理現狀我國的藥物臨床試驗質量管理規范(Good Clinical Practice, GCP)對臨床試驗數據管理提出了一些原則要求，但關于具體的 數據管理

2、操作的法規和技術規定目前還處于空白。由于缺乏配套 的技術指導原則，我國在藥物臨床試驗數據管理方面的規范化程 度不高，臨床試驗數據管理質量良莠不齊，進而影響到新藥有效 性和安全性的客觀科學評價。此外，國內臨床試驗中電子化數據 管理系統的開發和應用尚處于起步階段，臨床試驗的數據管理模 式大多基于紙質病例報告表(Case Report Form, CRF)的數據 采集階段，電子化數據采集與數據管理系統應用有待推廣和普及。 同時，由于缺乏國家數據標準，同類研究的數據庫之間難以做到 信息共享。(二) 國際臨床試驗數據管理簡介國際上，人用藥品注冊技術要求國際協調會議的藥物臨床研 究質量管理規范(以下簡稱I

3、CH E6 GCP)對臨床試驗數據管理 有著原則性要求。對開展臨床試驗的研究者、研制廠商的職責以 及有關試驗過程的記錄、源數據、數據核查等都直接或間接地提 出了原則性的規定，以保證臨床試驗中獲得的各類數據信息真實、 準確、完整和可靠。各國也頒布了相應的法規和指導原則，為臨床試驗數據管理 的標準化和規范化提供具體的依據和指導。如：美國21號聯邦法 規第11部分(21 CFR Part 11)對臨床試驗數據的電子記錄和電 子簽名的規定(1997年)，使得電子記錄、電子簽名與傳統的手 寫記錄與手寫簽名具有同等的法律效力，從而使得美國食品藥品 管理局(FDA)能夠接受電子化臨床研究材料。據此，美國FD

4、A 于2003年8月發布了相應的技術指導原則，對Part 11的規定作了 具體闡釋，并在計算機系統的驗證、稽查軌跡，以及文件記錄的 復制等方面提出明確的要求。2007年5月，美國FDA頒布的臨床試驗中使用的計算機化 系統的指導原則(Guidance for Industry: Computerized Systems Used in Clinical Investigations)為臨床試驗中計算機系統的開發 和使用提供了基本的參照標準。而且由國際上相關領域專家組成的臨床試驗數據管理學會 (Society of Clinical Data Management, SCDM)還形成 了一部良好

5、的臨床數據管理規范(Good Clinical Data Management Practice, GCDMP),該文件為臨床試驗數據管理工作的每個關鍵環節都規 定了相應操作的最低標準和最高規范，為臨床試驗中數據管理工 作的實際操作提供了具體的技術指導。綜上，國際社會和發達國家均已建立了臨床試驗數據管理的 若干法規、規定和技術指導原則，以保證試驗數據的質量。而我 國這方面的起步較晚，發展緩慢，臨床試驗數據管理欠規范化, 直接影響了我國新藥研發與監管。目前國家戰略規劃建設創新型 社會的要求和重大新藥創制專項計劃對臨床試驗數據規范化管 理提出了更加緊迫的需求。鑒于其重要性和緊迫性，在積極總結 和調

6、研臨床試驗數據管理工作的當前技術水平和發展趨勢的基 礎上，特制訂本技術指南。本指南從數據管理相關人員的職責、資質和培訓，管理系統 的要求，試驗數據的標準化，數據管理工作的主要內容，數據質 量的保障和評估，以及安全性數據及嚴重不良事件六個方面進行 全面闡釋，旨在對我國臨床試驗的數據管理工作起到規范化和指 導性作用，適用于以注冊為目的的藥物臨床試驗，對上市后臨床 試驗以及其他類型試驗也同樣具有指導意義。二、數據管理相關人員的責任、資質及培訓臨床試驗數據管理工作要求臨床試驗研究項目團隊共同努 力、通力協作。研究中與數據管理工作相關的人員涉及申辦者、 研究者、監查員、數據管理員和合同研究組織(Cont

7、ract Research Organization, CRO)等。(一) 相關人員的責任1申辦者申辦者是保證臨床數據質量的最終責任人。申辦者應制定質 量管理評價程序、質量管理計劃與操作指南，并且應設立稽查部 門，必要時申辦者可自行進行稽查，由不直接涉及試驗的人員定 期對質量體系的依從性進行系統性檢查。此外，申辦者還應保證 數據的完整性，并對數據管理過程的合規性負有監督之責，包括 外包時對CRO相應工作的合規性和數據質量進行監督。申辦者在數據管理工作方面的失責行為舉例：研究者未經培 訓而填寫CRF；研究方案不明確或不合理。2 研究者研究者應確保以CRF或其他形式報告給申辦者的數據準確、 完整與

8、及時，而且應保證CRF上的數據來自于受試者病歷上的源 數據，并必須對其中的任何不同給出解釋。研究者在數據管理工作方面的錯誤/不當行為舉例：違反研 究方案，如錯誤的訪視時間；源數據錄入CRF時錯誤；實驗室儀 器人為測量誤差；由不具備資質的人員填寫CRF；研究者造假。3 監查員監查員應根據源文檔核查CRF上的數據，一旦發現其中有錯 誤或差異，應通知研究者，并根據所發現的錯誤或差異，記錄相 應的質疑，以確保所有數據的記錄和報告正確和完整。臨床監查中常見問題舉例：無原始病歷或原始病歷中無記錄 （缺失或不全）；CRF填寫空缺、錯誤或不規范；不良事件的記 錄不完整；未向申辦者報告有嫌疑的造假；檢驗結果不能

9、溯源（實 驗室數據、心電圖、X射線片等）。4 數據管理員數據管理員應按照研究方案的要求，參與設計CRF、建立數 據庫、對數據標準進行管理、并建立和測試邏輯檢驗程序。在 CRF接收后，錄入人員要對CRF作錄入前的檢查；在CRF數據被 錄入數據庫后，利用邏輯檢驗程序檢查數據的有效性、一致性、 缺失和正常值范圍等。數據管理員對發現的問題應及時清理，可 通過向研究者發放數據質疑（Query）而得到解決。數據管理員應參加臨床研究者會議，為研究團隊及時提出改 善與提髙數據質量的有效措滋。數據管理員的失責行為舉例：CRF表格設計不符合方案要求; 邏輯檢驗程序錯誤；質疑的語言描述中有誘導的成分；按照質疑 更新

10、數據庫時的錯誤。5合同研究組織（CRO）ICH GCP指出申辦者可以將與臨床試驗有關的工作和任務， 部分或全部委托給一個CRO,但是，試驗數據的質量和完整性的 最終責任永遠在申辦者。CRO應當實施質量保證和質量控制。申辦者首先應明確數據管理外包的范圍，如果計劃將數據管 理工作外包，那么接下來就要選擇合適的CRO,應對候選CRO 的資質和能力等進行評價。評價CRO時應主要考慮以下因素：CRO的資質、以往業績及 合同履行能力；質量控制、質量保證的流程；數據管理系統的驗 證，以及設施條件；數據管理標準操作規程（Standard Operating Procedure, SOP）以及遵守SOP的證明；

11、員工資質、對SOP的掌 握情況及其培訓記錄；文檔修改控制過程的記錄；文件保管系統。一旦作出選擇，申辦者將與CRO簽訂有效合同，在合同中需 明確雙方的責、權、利。試驗申辦者必要時應對CRO進行相關的 培訓，以保證其所提供的服務符合申辦者質量標準要求。在臨床 試驗數據管理過程中，試驗申辦者需對CRO進行的活動進行及時 有效的管理、溝通和核查，以確保其遵守共同商定的流程要求。 申辦者的質量管理計劃中必須包括CRO的質量管理信息，同時必 須明確流程和期望結果。（二）數據管理人員的資質及培訓負責臨床試驗數據管理的人員必須經過GCP、相關法律法規、 相關SOP,以及數據管理的專業培訓，以確保其具備工作要求

12、的 適當的資質。數據管理專業培訓應包括但不局限于：數據管理部門SOP和 部門政策；臨床試驗數據標準化文檔及存檔規則；數據管理系統 及相關的計算機軟件的應用與操作能力的培訓；法規和行業標準: GCP, CFDA法規和指導原則，以及ICH指導原則；保密性，隱 私和數據安全性培訓。數據管理人員都必須保存完整的培訓記錄以備核查，培訓記 錄需提供課程名稱、培訓師名稱、課程的日期、完成狀況、受訓 人員及其主管的簽名。如果是基于網絡的培訓，系統應提供培訓 證明，標明課程的名稱、受訓人員姓名，以及完成培訓的時間。數據管理人員還應該通過繼續教育不斷提升專業素質，以保 障數據管理工作的髙質量完成。三、臨床試驗數據

13、管理系統（一）臨床試驗數據管理系統的重要性數據管理的目的是確保數據的可靠、完整和準確。數據管理 過程包括采集/管理系統建立、CRF及數據庫的設計、數據接收 與錄入、數據核查與質疑、醫學編碼、外部數據管理、盲態審核、 數據庫鎖定、數據導出及傳輸、數據及數據管理文檔的歸檔等。 數據管理的目標是獲得髙質量的真實數據。因此，臨床試驗數據 管理的各個階段需要在一個完整、可靠的臨床試驗數據管理系統 下運行，臨床試驗項目團隊必須按照管理學的原理建立起一個體 系，即數據管理系統，對可能影響數據質量結果的各種因素和環 節進行全面控制和管理，使這些因素都處于受控狀態，使臨床研 究數據始終保持在可控和可靠的水平。此

14、處的數據管理系統不是 指狹義的計算機系統，而是一種廣義的數據質量管理體系(Quality Management System, QMS),它是臨床試驗項目管理 系統的一個組成部分。(二)數據質量管理體系的建立和實施數據質量管理體系的建立是應用管理科學、提髙管理水平、 不斷發展的過程。建立和實施質量管理體系首先需確立質量方針和目標，以確 定預期結果，幫助管理者利用其資源達到這些結果。質量方針是 管理者的質量宗旨和方向，質量目標是方針的具體化，是管理者 在質量方面所追求的目的。質量管理體系依托組織機構來協調和運行，必須建立一個與 質量管理體系相適應的組織結構。組織機構應明確規定數據管理 相關人員的

15、責任和權限。質量管理體系的實施和運行是通過建立貫徹質量管理體系 的文件來實現。質量管理體系文件一般由四部分組成：質量手冊、 程序文件、作業指導書、質量記錄。質量手冊的核心是對質量方 針目標、組織機構及質量體系要素的描述；程序文件是對完成各 項質量活動的方法所作的規定；作業指導書是規定某項工作的具 體操作程序的文件，也就是數據管理員常用的“操作手冊”或“操 作規程”等；質量記錄是為完成的活動或達到的結果提供客觀證 據的文件。完成質量管理體系文件后，要經過一段試運行，檢驗這些質 量管理體系文件的適用性和有效性。數據管理機構通過不斷協調、 質量監控、信息管理、質量管理體系審核和管理評審，實現質量 管

16、理體系的有效運行。數據管理質量體系的建立、實施和運行是一個動態的過程， 最重要的是要求數據管理相關人員將質量管理的理念貫徹到數 據管理的日常工作之中。(三) 臨床試驗數據管理系統的基本要求1 系統可靠性系統可靠性是指系統在規定條件下、規定時間內，實現規定 功能的能力。臨床試驗數據管理系統必須經過基于風險的考慮， 以保證數據完整、安全和可信，并減少因系統或過程的問題而產 生錯誤的可能性。計算機化的數據管理系統必須進行嚴謹的設計和驗證，并形 成驗證總結報告以備監管機構的核查需要，從而證明管理系統的 可靠性。2 臨床試驗數據的可溯源性臨床試驗數據管理系統必須具備可以為臨床試驗數據提供 可溯源性(Tr

17、aceability)的性能。CRF中數據應當與源文件一致， 如有不一致應作出解釋。對CRF中數據進行的任何更改或更正都 應該注明日期、簽署姓名并解釋原因(如需要)，并應使原來的 記錄依然可見。臨床試驗數據的稽查軌跡(AuditTrail),從第一次的數據錄 入以及每一次的更改、刪除或增加，都必須保留在臨床試驗數據 庫系統中?；檐壽E應包括更改的日期、時間、更改人、更改原 因、更改前數據值、更改后數據值。此稽查軌跡為系統保護，不 允許任何人為的修改和編輯。稽查軌跡記錄應存檔并可查詢。3 數據管理系統的權限管理臨床試驗數據管理系統必須有完善的系統權限管理。紙質化 或電子化的數據管理均需要制定SO

18、Ps進行權限控制(Access Control)與管理。對數據管理系統中不同人員或角色授予不同的 權限，只有經過授權的人員才允許操作(記錄、修改等)，并應 采取適當的方法來監控和防止未獲得授權的人的操作。電子簽名(Electronic Signature)是電子化管理系統權限管 理的一種手段。對于電子化管理系統來說，系統的每個用戶都應 具有個人賬戶，系統要求在開始數據操作之前先登錄賬戶，完成 后退出系統；用戶只能用自己的密碼工作，密碼不得共用，也不 能讓其他人員訪問登錄；密碼應當定期更改；離開工作站時應終 止與主機的連接，計算機長時間空閑時實行自行斷開連接；短時 間暫停工作時，應當有自動保護程

19、序來防止未經授權的數據操作, 如在輸入密碼前采用屏幕保護措施。四、試驗數據的標準化臨床試驗數據標準化的意義在于：標準化的數據格式是臨床 試驗數據管理系統與臨床試驗機構建立醫療信息互通性的基礎； 在申辦者內部不同研究之間建立無縫數據交換，并為申辦者之間 的交流，申辦者與藥物評審機構之間的交流提供便利；便于各臨 床試驗的藥物安全性數據共享；方便元數據（Meta Data）的存 儲和監管部門的視察，為不同系統和運用程序之間數據的整合提 供統一的技術標準；為審評機構提供方便，從而縮短審批周期; 有助于數據質量的提升，可以更快地提供更髙質量的數據。（一）CDISCCDISC （Clinical Data

20、 Interchange Standards Consortium）是 一個全球的、開放的、多學科的非盈利性組織，建立了涵蓋研究 方案設計、數據采集、分析、交換、遞交等環節的一系列標準。 CDISC核心標準見下表。標準描述研究數據列表模型（SDTM）有關臨床研究病例報告表數據標準，用于向監管 部門遞交的內容標準。分析數據模型（ADaM）有關分析數據集及元數據的基本原則和標準，用 于向監管部門遞交的內容標準。XML技術(ODM. Define-XML與Dataset-XML)操作數據模型（ODM）是基于XML概要描述如何遵 循監管要求獲取、交換和歸檔臨床數據和元數據。 Define-XML是基于

21、ODM的描述研究數據集的元數 據標準。Dataset-XML是基于ODM的描述研究數據 集的XML Schema說明。受控術語集（CT）支持CDISC模型/標準所涉及的標準詞匯和編碼集。臨床數據獲取的協調標準（CDASH）用于病例報告表中基礎數據收集字段的內容標準。實驗室數據模型（LAB）描述臨床實驗室和研究申辦者/CRO間關于臨床實 驗室數據的獲取與交換的內容標準說明細則。非臨床數據交換標準（SEND）描述臨床前研究數據的內容標準。方案呈現模型（PR）基于BRIDG模型來描述臨床研究方案元素和關系 的工具。治療領域數據標準（TA）為目標治療領域確定的一套有關概念和研究終點 等的標準，以提高語

22、義的理解，支持數據共享、 便于全球注冊遞交。如阿爾茨海默病、心血管病、 糖尿病等。國際發達監管機構如美國FDA、日本醫藥品醫療器械綜合機 構(PMDA)將強制要求遞交符合CDISC標準的電子數據，可見 CDISC標準已越來越得到業內的認可和廣泛使用，成為臨床試驗 數據的國際“通用語言”。為了提高臨床試驗數據質量以及統計分析的質量和效率，方 便數據的交流與匯總分析，在新藥上市注冊申請時，建議釆用 CDISC標準遞交原始數據庫和分析數據庫。(二) 醫學術語標準l.MedDRAMedDRA作為新藥注冊用醫學術語集，適用于政府注冊管轄 下所有的醫療和診斷產品的安全報告。在臨床研究、不良反應的 自發性報

23、告、注冊報告、受政府注冊管理的產品信息中都需要用 到 MedDRA oMedDRA包含5級術語，分別是系統器官分類(System Organ Class, SOC)、高級別組術語(High Level Group Term, HLGT)、 高級別術語(High Level Term, HLT)、首選術語(Preferred Term, PT)和低級別術語(Low Level Term, LLT)。2 世界衛生組織藥物詞典世界衛生組織藥物詞典是醫藥產品方面最綜合的電子詞典, 為WHO國際藥物監測項目的重要組成部分。世界衛生組織藥物 詞典采用解剖學、治療學及化學分類系統對藥物進行分類，一般 被用于

24、對臨床試驗報告中的合并用藥、上市后不良反應報告以及 其他來源的報告中提及的藥品進行編碼和分析。世界衛生組織藥物詞典包括4種：世界衛生組織藥物詞典 (WHODD)、世界衛生組織藥物詞典增強版(WHO DDE)、世界 衛生組織草藥詞典(WHO HD)和綜合詞典(Combined Dictionaiy)。3.WHOART術語集WHOART是一個精確度較髙的用于編碼與藥物治療過程中的 臨床信息的術語集，涵蓋了幾乎所有不良反應報告所需的醫學術語, 可以以行列表的形式打印出來。由于新藥和新的適應證會產生新的 不良反應術語，術語集的結構靈活可變，允許在保留術語集結構的 基礎上納入新的術語，同時又不丟失之前術

25、語間的關系。WHOART包含4級術語，分別是系統器官分類(System Organ Class, SOC)、高級術語(High level term, HT)、首選術語(Preferred Term, PT)和收錄術語(Included terms, IT)O五、數據管理工作的主要內容在進行臨床試驗數據管理之前，必須由數據管理部門根據項 目實際情況制定數據管理計劃(Data Management Plan, DMP)。 數據管理計劃應包括以下內容和數據管理的一些時間點并明確 相關人員職責。數據管理計劃應由數據管理部門和申辦方共同簽 署執行。(一)CRF的設計與填寫1.CRF的設計臨床試驗主要依

26、賴于CRF來收集試驗過程中產生的各種臨 床試驗數據CRF的設計必須保證收集試驗方案里要求的所有臨 床數據(外部數據除外)。CRF的設計、制作、批準和版本控制 過程必須進行完整記錄。CRF的設計、修改及最后確認會涉及多方人員的參與，可以 包括申辦者、申辦者委托的CRO、研究者、數據管理和統計人員 等。一般而言，CRF初稿由申辦者或CRO完成，但其修改與完善 由上述各方共同參與，最終必須由申辦者批準。2.CRF填寫指南CRF填寫指南是根據研究方案對于病例報告表的每頁表格 及各數據點進行具體的填寫說明。CRF填寫指南可以有不同的形式，并可以應用于不同類型的 CRF或其他數據收集工具和方式。對于紙質C

27、RF而言，CRF填寫 指南應作為CRF的一部分或一個單獨的文檔打印出來。對EDC (Electronic Data Capture)系統而言，填寫指南也可能是針對表 單的說明、在線幫助、系統提示以及針對錄入數據產生的對話框。保證臨床試驗中心在入選受試者之前獲得CRF及其填寫指 南，并對臨床試驗中心相關工作人員進行方案、CRF填寫和數據 提交流程的培訓，該過程需存檔記錄。3 注釋CRF注釋CRF是對空白CRF的標注，記錄CRF各數據項的位置及 其在相對應的數據庫中的變量名和編碼。每一個CRF中的所有數 據項都需要標注，不錄入數據庫的數據項則應標注為“不錄入數 據庫”。注釋CRF作為數據庫與CRF

28、之間的聯系紐帶，幫助數據 管理員、統計人員、程序員和藥物評審機構了解數據庫。注釋CRF可釆用手工標注，也可釆用電子化技術自動標注。4.CRF的填寫臨床研究者必須根據原始資料信息準確、及時、完整、規范 地填寫CRF。CRF數據的修改必須遵照SOP,保留修改痕跡。(二)數據庫的設計臨床試驗方案設計具有多樣性，每個研究項目的數據收集依 賴于臨床試驗方案。臨床試驗數據庫應保證完整性，并盡量依從 標準數據庫的結構與設置，包括變量的名稱與定義。就特定的研 究項目來說，數據庫的建立應當以該項目的CRF為依據，數據集 名稱、變量名稱、變量類型和變量規則等都應反映在注釋CRF上。數據庫建立完成后，應進行數據庫測

29、試，并由數據管理負責 人簽署確認。（三）數據接收與錄入數據可以通過多種方式進行接收，如傳真、郵寄、可追蹤有 保密措施的快遞、監查員親手傳遞、網絡錄入或其他電子方式。 數據接收過程應有相應文件記錄，以確認數據來源和是否接收。 提交數據中心時應有程序保證受試者識別信息的保密。數據錄入流程必須明確該試驗的數據錄入要求。一般使用的 數據錄入流程包括：雙人雙份錄入，帶手工復查的單人錄入，和 直接采用EDC方式。（四）數據核查數據核查的目的是確保數據的完整性、有效性和正確性。在 進行數據核查之前，應列出詳細的數據核查計劃，數據核查包括 但不局限于以下內容：確定原始數據被正確、完整地錄入到數據庫中：檢查缺失

30、數 據，查找并刪除重復錄入的數據，核對某些特定值的唯一性（如 受試者ID）；隨機化核查：在隨機對照試驗中，檢查入組隨機化實施情況; 違背方案核查：根據臨床試驗方案檢查受試者入選/排除標 準、試驗用藥計劃及合并用藥（或治療）的規定等；時間窗核查：核查入組、隨訪日期之間的順序判斷依從性情況;邏輯核查：相應的事件之間的邏輯關聯來識別可能存在的數 據錯誤；范圍核查：識別在生理上不可能出現或者在研究人群的正常 變化范圍外的極端數值；一致性核查：如嚴重不良事件安全數據庫與臨床數據庫之間 的一致性核查，外部數據與CRF收集的數據一致性核查，醫學核 查等。數據管理人員應對方案中規定的主要和次要有效性指標、關

31、鍵的安全性指標進行充分的核查以確保這些數據的正確性和完 整性。數據核查應該是在未知試驗分組情況下進行，數據質疑表內 容應避免有偏差或誘導性的提問，誘導性的提問或強迫的回答會 使試驗的結果存有偏差。數據核查可通過手動檢查和電腦程序核查來實現。數據核查 程序應當是多元的，每個臨床研究人員有責任采用不同的工具從 不同的角度參與數據庫的疑問清理工作。有時，對于事先定義的邏輯簡單且能明確判斷的錯誤，在得 到研究者同意后數據管理員可對數據按照事先的規定進行修訂, 并記錄在稽查軌跡里。（五）數據質疑的管理數據核查后產生的質疑以電子或紙質文檔的形式發送給臨 床監查員或研究者。研究者對質疑做出回答后，數據管理員

32、根據 返回質疑答復對數據進行修改。如質疑未被解決則將以新的質疑 再次發出，直至數據疑問被清理干凈。（六）數據更改的記錄錯誤的數據在數據清理過程中會被糾正，但必須通過質疑/ 答復的方式完成，即使在電話會議中認可的數據更改。數據管理過程中應保存質疑過程的完整記錄。（七）醫學編碼臨床試驗中收集的病史、不良事件、伴隨藥物治療建議使用 標準的字典進行編碼。編碼的過程就是把從CRF上收集的描述與 標準字典中的詞目進行匹配的過程。醫學編碼員須具備臨床醫學 知識及對標準字典的理解。當出現的詞目不能夠直接與字典相匹 配時可以進行人工編碼，對于醫學編碼員也無法確認的詞目，應 當通過數據質疑與研究者溝通以獲得更詳細

33、的信息來進行更確 切的編碼工作。醫學編碼應在鎖庫前完成。廣泛使用的標準字典有MedDRA. WHO Drug. WHO ART o 數據管理部門應制定SOP,適時更新字典并保證醫學和藥物編碼 在不同版本字典之間的一致性。臨床研究使用的字典名稱及版本 信息應在數據管理計劃中描述說明。（八）試驗方案修改時的CRF變更藥物臨床試驗中有時會發生試驗方案修改的情況，但不是所 有的試驗方案修改都需要變更CRF,需要制定相應的流程處理此 種情況。須注意CRF的重要變更應在方案的修訂獲得機構/倫理 審查委員會（IRB/IEC）批準后才生效。（九）實驗室及其他外部數據在臨床試驗的組織實施過程中，有一些臨床試驗方

34、案中規定 采集，但是在研究者的研究基地以外獲得的，由其他供應商（如 中心實驗室）提供的外部數據。外部數據類型比如：生物樣本分 析數據：實驗室數據、藥代動力學/藥效學數據、生物標記物的 檢測數據等；外部儀器檢測數據（如血生化、心電圖、血流儀、 生命體征監測、影像學檢查等）；受試者的記錄。下列這些方面可能會影響外部數據的完整性，在建立數據庫 期間應注意：關鍵變量的定義和必需內容；數據編輯和核查程序； 記錄格式和文件格式（例如，SAS、ASCII）；數據傳輸；數據庫 更新；數據儲存和歸檔。為了確保有足夠的信息可供用于外部數據的鑒別和處理，選 擇關鍵變量（唯一地描述每一個樣本記錄的數據）時必須謹慎。

35、若無關鍵變量，將會對患者、樣本和訪視與結果記錄的準確配對 造成困難。本地實驗室數據一般通過人工錄入方式收集，需關注不同實 驗室檢測單位及其正常值范圍之間的差別，重視對缺失數據、異 常數據，以及重復數據等的檢查。中心實驗室數據的收集主要通 過電子化的文件形式傳輸。在研究開始之前，數據管理員要為中 心實驗室制定一份詳細的數據傳輸協議，對外部數據的結構、內 容、傳輸方式、傳輸時間以及工作流程等作具體的技術要求。數據管理員應及時對外部數據進行核查，如應用邏輯檢驗程序, 進行相應的關聯檢查和醫學審查等，并對發現的問題啟動質疑。對于實驗室和其他外部數據核查中發現的問題，臨床研究監 查員要對這些數據作100

36、%的源數據核查。（十）數據盲態審核無論臨床試驗過程是開放或盲法操作，在臨床試驗數據庫鎖 定前，應由申辦方、研究者、數據管理人員和統計分析師在盲態 下共同最終審核數據中未解決的問題，并按照臨床試驗方案進行 統計分析人群劃分、核查嚴重不良事件報告與處理情況記錄等。如雙盲臨床試驗還需檢查緊急揭盲信件和臨床試驗總盲底 是否密封完好，如有緊急揭盲情況發生，需有緊急揭盲理由及處 理報告。（十一）數據庫鎖定數據庫鎖定是臨床研究過程中的一個重要里程碑。它是為防 止對數據庫文檔進行無意或未授權的更改，而取消的數據庫編輯 權限。數據庫鎖定過程和時間應有明確的文檔記錄，對于盲法臨 床試驗，數據庫鎖定后才可以揭盲。1

37、 數據庫鎖定清單數據庫鎖定時，應事先制定鎖庫的工作程序并嚴格遵守，應 保證通知了試驗相關工作人員，并獲得所有相關人員的批準后方 可鎖定試驗數據庫。數據管理員應制定數據庫鎖定清單，數據庫鎖定清單建議包 括但不限于以下內容：所有的數據已經收到并正確錄入數據庫; 所有的數據質疑表已經解答并進入數據庫；所有的病例報告表已 經得到主要研究者簽字批準；非病例報告表數據（例如，中心實 驗室電子數據）已經合并到試驗數據庫中，并完成了與試驗數據 庫的數據一致性核查；已完成醫學編碼；已完成最終的數據的邏 輯性和一致性驗證結果審查；已完成最終的明顯錯誤或異常的審 查；已完成最終的醫學核查；已完成數據質量審核，并將質

38、量審 核中發現的錯誤發生率記錄在文檔中；根據SOP更新并保存了所 有試驗相關文檔。一旦完成上面所述步驟，就應書面批準數據庫鎖定，并由試 驗相關人員簽名及簽署日期，試驗相關人員有：數據管理人員、 生物統計師、臨床監查員代表、研究者代表等。一旦獲得數據庫 鎖定的書面批準文件，就應收回數據庫的數據編輯權限，并將收 回數據編輯權限的日期記錄在文檔中。針對期中分析，應嚴格按照方案中規定時間點或事件點進行 分析，期中分析數據庫鎖定過程與最終分析的數據庫鎖定要求可 能有所不同，但是所有數據庫鎖定的要求以及釆取的步驟都應記 錄在文件中，還應報告截止至進行期中分析時的數據情況、時間 情況及終點事件情況等。2 數

39、據庫鎖定后發現數據錯誤如果數據庫鎖定后發現有數據錯誤，應仔細的考慮處理并記 錄這些錯誤數據。最重要的是，應評估這些數據錯誤對安全性分 析和有效性分析的潛在影響。然而，并非所有發現的數據錯誤都 必須更正數據庫本身。數據錯誤也可以記錄在統計分析報告和臨 床報告文檔中。盡管一些申辦者選擇更改發現的數據庫中的所有 錯誤，但一些申辦者可能只更改對安全性/有效性分析有重要影 響的數據錯誤。最重要的是，申辦者應事先確定一個程序來決定 應處理哪些數據錯誤和記錄這些數據錯誤。如果一個數據庫鎖定后又重新開鎖，這個過程必須謹慎控制, 仔細記錄。重新開鎖數據庫的流程應包括通知項目團隊，清晰地 定義將更改哪些數據錯誤，

40、更改原因以及更改日期，并且由主要 研究者、數據管理人員和統計分析師等人員共同簽署。數據庫的 再次鎖定應遵循和數據庫首次鎖定一樣的通知/批準過程。（十二）數據備份與恢復在整個研究的數據管理過程中，應及時備份數據庫。通常是 在另外一臺獨立的計算機上進行備份，并根據工作進度每周對備 份文件進行同步更新。最終數據集將以只讀光盤形式備份，必要 時，未鎖定數據集也可進行光盤備份。當數據庫發生不可修復的損壞時，應使用最近一次備份的數 據庫進行恢復，并補充錄入相應數據。相關計算機必須具有相應的有效防病毒設置，包括防火墻、 殺病毒軟件等。（十三）數據保存數據保存的目的是保證數據的安全性、完整性和可及性（Acce

41、ssibility ）o保證數據的安全性主要是防止數據可能受到的物理破壞或 毀損。在進行臨床試驗的過程中，把所有收集到的原始數據（如 CRF和電子數據）存儲在安全的地方，諸如受控的房間，保證相 應的溫度、濕度，具有完善的消防措施，防火帶鎖文檔柜。這些 原始文檔是追蹤到原始數據的審核路徑的一部分，應如同電子審 核路徑對數據庫的任何修改或備份所做記錄一樣，嚴格進行保護。 數據保存期限應按照法規的特定要求執行。數據的內容及其被錄入數據庫的時間、錄入者和數據在數據 庫中所有的修改歷史都需要保存完整。保證數據的可及性是指用戶在需要時能夠自如登錄和獲取數據，以及數據庫中的數據可以 按照需要及時傳輸。在臨床

42、試驗完成后，應對試驗過程中的文檔進行存檔。下表 中總結了臨床試驗數據歸檔保存的各類型信息：歸檔內容要求臨床試驗數據試驗中收集的所有數據。這些數據既包括記錄在病例報告表上的 數據也包括非病例報告表收集的數據（例如實驗室檢查結果，心 電圖檢查結果以及受試者電子日記）。外部數據外部收集并將導入至臨床試驗數據管理系統（CDMS）的數據，包 括所有導入的數據及其文件和用于外部數據質量控制的所有文 件。數據庫元數據信息臨床試驗數據結構相關信息。這類典型信息是表、變量名、表單、 訪視和任何其他相關對象，也包括編碼列表。數據管理計劃書數據管理計劃的微軟Word或PowerPoint文檔可以轉成PDF格式文 件

43、或打印成紙張文件歸檔保存。編碼詞典如果數據是使用公司內詞典或同義詞表自動編碼，那么使用的詞 典和統一詞表都應歸檔保存。實驗室檢查參考值范圍實驗室檢查的參考值范圍。如果臨床試驗研究過程中使用多個版 本的參考值范圍，那么每個版本的參考值范圍都應歸檔保存?；檐壽E試驗稽查軌跡的整個內容，并使用防修改的方式。邏輯檢驗，衍生數據變更控制 列表以工作清單、工作文件、工作報告的形式提供邏輯檢驗定義和衍 生數據的算法，以及它們的變更控制記錄。數據質疑表所有數據質疑表，傳遞數據質疑表的相關郵件及數據質疑表解答 的復印件。紙張形式的數據質疑表可以掃描歸檔保存，并且為掃 描文件添加索引。程序代碼數據質量核查程序的代

44、碼，衍生數據的代碼以及臨床試驗數據統 計分析的程序代碼。程序代碼文檔應歸檔保存。最理想情況是， 這些文件以在線方式保存，并編制索引或超鏈接。病例報告表的映像PDF 格式文件對于紙張的病例報告表臨床試驗來說，CRF映像文件通?？梢酝?過掃描方式獲得，并將這些掃描文件轉成PDF格式。對于電子數 據采集的臨床試驗來說，電子表單的PDF格式映像文件可以通過 EDC/M應用創建。其他其他與數據管理相關的文件，如數據庫鎖庫和開鎖記錄、數據庫 使用者清單等。下表中列舉不同類型的臨床試驗數據及其常用的歸檔格式。格式描述CSV以逗號為分隔符的ASCII文本文件，可以使用文本編輯器、文字處理器以 及Excel電子

45、表格軟件編輯。XML以ASCII技術為基礎，便于不同系統間結構化信息的轉換。XPTSAS公司提供的開源格式文件。通常用來提交臨床試驗數據。Adobe PDF應用廣泛的文本輸出格式。對于使用紙質病例報告表的臨床試驗，機構應保存所有紙質 病例報告表的復印件。對于使用電子數據試驗，臨床試驗數據管 理系統的供應商應為臨床研究機構提供一份所有電子病例報告 表的PDF文件格式以備案。（十四）數據保密及受試者的個人隱私保護1 數據保密數據保密是藥物研發過程中必須遵守的基本原則，參與藥物 研發的機構應建立適當的程序保證數據庫的保密性，包括建立及 簽署保密協議以規范相應人員的行為，以及建立保密系統以防止 數據庫

46、的泄密。2 受試者的個人隱私保護臨床試驗受試者的個人隱私應得到充分的保護，受保護醫療 信息包含：姓名、生日、單位、住址；身份證/駕照等證件號； 電話號碼、傳真、電子郵件；醫療保險號、病歷檔案、賬戶；生 物識別（指紋、視網膜、聲音等）；照片；愛好、信仰等。個人隱私的保護措族在設計數據庫時就應在技術層面考慮, 在不影響數據的完整性和不違反GCP原則的條件下盡可能不包 括上述受保護醫療信息，比如：數據庫不應包括受試者的全名， 而應以特定代碼指代。六、數據質量的保障及評估臨床試驗數據的質量不僅直接影響試驗結果的客觀性和可 靠性，更關系到研究報告，以及整個臨床研究的結論。建立和實 施質量保障和評估措施對

47、于保證臨床試驗數據的質量是非常關 鍵的。(一)質量保障質量保障需要確定組織機構，明確從事數據管理工作人員應 該具備的資質要求、責任和權限等；質量保障必須具備一定的資 源，包括人員、設備、設施、資金、技術和方法等；為保證組織 機構按預定要求進行，SOP的制定非常重要，因SOP是數據管理 人員工作的行為規范和準則，明確規定各項工作由哪個部門、團 隊或個人做，怎樣做，使用何種方法做，在何種環境條件下做等； 質量保障還應有機制確保它能被遵照執行、工作人員不執行規范 或操作失控時得到警告，內部質量審核和稽查等是常用的機制， 保證質量持續改善。質量保障和改善來源于質量控制(Quality Control,

48、 QC)、質 量保證(Quality Assurance, QA)和糾正預防措施(Corrective Action and Preventive Action, CAPA )等活動。1 質量控制ICH E6將質量控制定義為“質量保證系統內所采取的操作 技術和活動，以查證與臨床試驗有關的活動都符合質量要求?！迸R床試驗數據的質量控制適用于數據處理的每一個方面，如 臨床研究機構、數據監查、計算機系統生命周期過程和數據的管 理過程。(1) 臨床研究機構和質量控制所有臨床研究人員應具有資質并受到培訓。制定質量控制程序，例如：安全性：臨床研究人員受到培訓，且遵照權限管理程序；設備：臨床研究人員遵照程序確

49、保設備和數據安全并適當儲存;受試者隱私：確保遵照程序保護受試者隱私；質量審核：臨床研究人員對數據進行內部審核；存儲和歸檔：確保數據和文件存儲歸檔。(2) 監查和質量控制臨床數據監查是質量控制中最?？紤]的環節，包括：CRF數據審核；電子數據完整性：確認電子數據是充分、完整和準確的； 程序化的數據核查：確認方案依從性、受試者安全性； 可溯源性；原始數據審核：確認原始文件完整以發現未報告數據(如不 良事件)；計算機系統的適當使用：確認工作人員受到培訓，使用權限 管理，且能正常使用計算機系統完成分配的任務。(3) 計算機系統的生命周期過程和質量控制如使用計算機系統，須讓其滿足試驗和工作人員的需求。在

50、系統生命周期的每一步都需執行質量控制，以確保所有要求都被 記錄、測試和滿足。例如：要求：確保系統的運行和維持涵蓋了所有用戶以及技術的、 商業的和監管部門的要求。系統驗證過程：確保系統遵循確定的程序進行驗證，且記錄 完整準確。變更控制：系統的生命周期過程中所有的變更都需評估和測試。(4)數據管理過程和質量控制通常從CRF的設計開始，確保全部數據管理工作的質量， 考慮的因素包括：設計恰當、遵從方案、數據收集環境和培訓等； 質量控制核查舉例：數據錄入系統；數據有效范圍核查；邏輯核 查；安全性核查。在數據管理中，數據管理員的兩個不同工作性質決定了兩種質 量控制方式：過程質控(in-process QC

51、)和實時在線質控(on-line QC)。對于設計工作的質量控制，如CRF設計、數據庫的設計以 及邏輯檢驗的建立等，一般多釆用過程質控的方法，過程質控可 以保證設計過程中每個階段的質量都是可靠的。例如，邏輯檢驗 的質量控制就是通過錄入不同的測試數據來檢查該邏輯檢驗的 計算機程序能否正確地捕捉到“問題”數據。如果不能，則該邏輯 檢驗需要修改并再次測試，直到正確為止。臨床試驗進行階段的質量控制，一般多采用實時在線質控。 實時在線質控是計算某一時間點數據的錯誤率來評估數據的質 量。例如，實時在線質控報告顯示有3個受試者已經按計劃完成 了整個試驗，但這些受試者的某一訪視的實驗室檢查數據仍未錄 入。此時

52、的質控就要求數據管理員及時發現這一問題并適時啟動 質疑機制。2 質量保證ICH E6將質量保證定義為：“為保證試驗的進行和數據產生、 留檔(記錄)以及報告都符合GCP和適用的監管要求所建立的 所有有計劃、成體系的行為。大部分申辦者或CRO等都有獨立的數據質量保證部門，其 主要任務是建立質量管理體系，即制定質量方針、質量手冊與計 劃、SOP等，評估數據管理過程是否達到規定的要求，是否按程 序執行，同時稽查數據質量。(1)標準操作規程(SOP)SOP是為達到均一性，完成一個特定職責而制定的詳細書面 說明。制定SOP的意義在于盡可能控制各種主、客觀因素對臨 床試驗結果的影響，盡可能降低臨床試驗的誤差

53、或偏差，并確保 研究資料的真實可靠，以提髙臨床試驗結果的質量。一般來說，數據管理的SOP可能會包括以下內容：數據管 理計劃；CRF設計；CRF填寫指南；數據庫的建立與設計；邏 輯檢驗的建立；CRF追蹤；數據錄入；數據核查與清理；外部 電子數據的管理；醫學編碼；SAE 一致性核查；數據庫的質量 控制；數據庫的鎖定與解鎖；數據的保存與歸檔；數據的安全性； CRO的選擇與管理；人員培訓等。SOP的建立應能覆蓋數據管理的所有過程，但重要的是對所 建立的SOP的遵守。SOP制訂不會一步到位，需要在實踐中不 斷地完善和發展。(2)稽查申辦者還應設立稽查部門，由不直接涉及試驗的人員定期對 質量體系的依從性進

54、行系統性檢查，以判定試驗的執行、數據的 記錄、分析和報告是否與已批準的試驗方案、SOP、以及GCP 相一致，了解誤解或錯誤發生的原因，并提出預防及改正的建議。 數據管理稽查要求稽查人員不但要具有稽查的經驗，而且要熟悉 數據管理的過程以及相應的計算機程序，特別要熟悉監管部門對 于臨床試驗數據的標準和要求。數據管理稽查是評價整個數據管理的質量系統，它包括三個 層次：具有符合監管部門要求的數據管理SOP；應提供書面文件 記錄對SOP的遵守情況(如遵守數據庫鎖定SOP時產生的過程 記錄)；在以上基礎上，還有其他客觀的證據支持數據處理過程 能夠產生可信賴的高質量數據，并可用于統計分析和申報等。對于臨床試

55、驗數據的稽查，一般關注四個部分：研究文件、 數據、統計分析數據、臨床研究報告。與數據管理稽查有關的文件主要有：數據管理員的簡歷和培 訓記錄、數據管理各崗位的描述與要求、數據管理計劃、接收 CRF的記錄、數據核查清理的記錄和清單、數據庫的變更控制 記錄、邏輯檢驗的變更控制記錄等。數據稽查的主要內容包括：CRF與源數據的一致性、CRF數 據與數據庫的一致性、數據管理過程的合規性和數據的完整性等。(3)糾正和預防措施(CAPA)系統根本原因的分析以及糾正和預防措施是質量系統的基礎， CAPA是質量持續改善的核心。糾正措廉是指針對已存在的不符合或不期望的現象，消除其 根本原因所采取的措施，防止重復出現

56、(Recurrence)。預防措施 是指針對潛在的不符合或潛在不期望的現象，消除其原因所采取 的措施，防止發生(Occurrence)。深刻了解數據管理系統和數據管理工作過程有利于建立有 效的CAPA系統，從而加強質量管理體系，保證數據管理所有過 程的產出都是符合臨床試驗的目的，以及確保受試者安全以及數 據的完整性。衡量CAPA系統內的某個系統或某個過程是否符合 試驗目的，需要全面了解數據管理相關的投入、產出、控制和資 源等。對一個臨床試驗質量管理體系的有效性和效果的評估，包 括定義相關的評價措施以及反饋。(二) 質量評估真實、準確、完整和可靠是保證臨床試驗數據質量的基本原 則。良好的數據質量

57、應該達到以下要求：ALCOA：可歸因性(Attributable),易讀性(Legible),同時性 (Contemporaneous),原始性(Original),準確性(Accurate) ALCOA+：完整性(Complete), 一致性(Consistent),持久性 (Enduring),可獲得性(Available When Needed )。評估數據質量的指標可以包括：錄入和報告數據的時間；監 查員或稽查員確認有問題的觀測的數量，或糾正的數量；解決質 疑問題所需的時間；CRF審核所需時間；數據錯誤的數量。臨床試驗中所收集的數據的錯誤必須盡可能少，使其能支持 該臨床試驗得出的發現或

58、結論。通過發現臨床試驗數據在轉錄、 轉移和處理中的錯誤，對數據質量進行定量，并評估其對臨床試 驗結果正確性的影響是必要的。發現錯誤的主要方法有源數據核查確認、邏輯檢驗、數據核 實、匯總統計、CRF與數據庫核對等。評估數據質量最常用的方法是計算錯誤數據的發生率，即錯 誤率。錯誤率=發現的錯誤數/所檢查的數據項總和。對于CRF中關鍵指標核查，將對數據庫進行100%的復查， 與CRF及疑問表進行核對，發現的所有錯誤將被更正。對于非 關鍵指標的核查，如果總病例數大于100,將隨機抽取10%的病 例進行復查；如果小于100例，則抽取例數為總病例數的平方根 進行復查。將數據庫與CRF及疑問表進行核對，可接受的錯誤 率為：數值變量不超過0.2%；文本變量不超過0.5%。如錯誤率 超過此標準，將