1、關鍵質量屬性關和鍵工藝參數（cqa&cpp）1、 要求：生產工藝風險評估的重點將由生產工藝的關鍵質量屬性（cqa）和關鍵工藝參數（cpp）決定。生產工藝風險評估需要保證能夠對生產工藝中所有的關鍵質量屬性（cqa）和關鍵工藝參數（cpp）進行充分的控制。2、 定義：cqa關鍵質量屬性：物理、化學、生物學或微生物的性質或特征，其應在適當的限度、范圍或分布內，以保證產品質量。cpp關鍵工藝參數：此工藝參數的變化會影響關鍵質量屬性，因此需要被監測及控制，確保產產品的質量。3、 誰來找cqa&cpp3.1 subject matter experts(sme)在某一特定領域或方面（例如，質量部門，工程學

2、，自動化技術，研發，銷售等等），個人擁有的資格和特殊技能。3.2 sme小組成員：qrm負責/風險評估小組主導人、研發專家、技術轉移人員（如適用）、生產操作人員、工程人員、項目人員、驗證人員、qa、qc、供應商（如適用）等。3.3 sme小組能力要求矩陣：知識成分主導人sme小組在所用風險評估方法方面的專家級知識x不要求所涉及工藝的專家級學科知識不要求x有關ichq9原則和組織機構自己的qrm程序的培訓xxgmp及相關法規和質量政策的知識xx對所用質量風險排序的理解xx對人員直觀判斷的潛在影響及其應對策略的理解x不要求主導人可由熟知gmp知識和風險評估知識的主題專家擔任4、 如何找cqa&cp

3、p4.1在生產工藝中有很多影響產品關鍵質量屬性的因素，每個因素都存在著不同的潛在的風險，必須對每個因素充分的進行識別分析、評估，從而來反映工藝的一些重要性質。4.2列出將要被評估的工序步驟。工藝流程圖，sop或批生產記錄可以提供這些信息。評估小組應該確定上述信息的詳細程度來支持風險評估。例：關鍵質量屬性判定矩陣屬性測試關鍵or非關鍵工藝控制orgmp控制鑒別所有的鑒別關鍵gmp控制物化性質ph、熔點、折光率等可能關鍵也可能不關鍵基于api的物理性質和計劃用途工藝控制和/或gmp控制基于藥品性狀物理狀態（例如：液體、固體）關鍵gmp控制或工藝控制（工藝條件可能影響物理狀態）含量含量測試關鍵工藝控

4、制純度有機（hplc）、無機（硫酸化灰分、熾灼殘渣）、殘留溶劑、重金屬、手性雜質（手性分析、旋光度）關鍵工藝控制粒度粒度、密度使用ichq6a決策樹工藝控制微生物純度總數、內毒素、熱原使用ichq6a決策樹工藝控制和/或gmp控制（例如：水的質量，環境控制）晶型晶型測試使用ichq6a決策樹工藝控制*如果工藝不能控制或是影響該屬性也可能需要gmp控制例：關鍵工藝參數窄范圍（和/或難控制）寬范圍（和/或易控制）質量關鍵的：工藝中一個可調節的參數（可變的），需要在窄的范圍內進行維護，以保證不會影響到關鍵的產品質量屬性非關鍵的：工藝中一個可調整的參數（可變的），被證明是可以在較寬的范圍內很好的控制的

5、，雖然在極端條件下會影響質量例如：生物反應器的攪拌速度影響溶氧水平，導致藥物成分的氧化狀態和較低的效能柱洗脫過程的變異（如：緩沖液梯度）導致更高的聚集，可能增加影響免疫原性的風險柱子的操作溫度影響產品相關的雜質的清除例如：過濾溫度柱清洗體積工藝重要：工藝中一個可調節的參數（可變的），需要在窄的范圍內進行維護，以保證操作的一致性非重要的：工藝中一個可調整的參數（可變的），被證明是可以在較寬的范圍內很好的控制的，雖然在極端條件下會影響工藝性能例如：生物反應器溫度超出范圍導致產率下降，但未影響成分質量柱流速變化導致生產力損失，但對藥物成分的質量或雜質的清除沒有影響例如：過濾速度柱清洗流速5、 找cq

6、a&cpp之前的必要條件文件資源：保證在評估之前已經具備所有必要的文件。良好培訓：保證在開展任何工作之前所有必要的風險評估規程、模板和培訓已經就位。評估會議：管理并規劃所有要求的風險評估會議。例： 資料需求單序號文件名稱文件用途1vmp明確風險評估的策略要求2系統影響性評估確認廠房設施、系統、設備的直接影響系統3工藝注冊文件保持風險分析與注冊工藝的一致性4工藝描述熟悉生產工藝、操作單元、中間控制點，支持工藝風險評估的執行5工藝流程圖6批記錄（如適用）7關鍵工藝參數（cpp）基于對生產工藝的理解及歷史經驗8關鍵質量屬性（cqa）基于研發的數據9產品質量標準明確法規的要求10工藝/設備平面布局圖生

7、產工藝/設備信息了解11設備清單生產工藝/設備信息了解12自控系統描述（如適用）自控系統信息了解6、 怎么找cqa&cppichq8（r2） qbd系統化的方法、 ichq9質量風險管理流程圖cqa&cpp風險評估工具fmea6.1fmea實施：1. 成立一個評估小組2. 識別已知和潛在的失效模式3. 識別嚴重性、可能性和可檢測性4. 詳細說明行為 5. 重新評級6. 詳細說明剩余的風險7. 完成一個簡短的摘要6.2風險評估：1、列出將要被評估的工序步驟：在生產工藝中有很多影響產品關鍵質量屬性的因素，每個因素都存在著不同的潛在的風險，必須對每個因素充分的進行識別分析、評估，從而來反映工藝的一些

8、重要性質。2、列出將要被評估的工序步驟。工藝流程圖，sop或批生產記錄可以提供這些信息。評估小組應該確定上述信息的詳細程度來支持風險評估。6.3風險識別：1、目標產品質量概況（qtpp ）：詳細列舉目標產品的適應癥、給藥途徑、劑型、性狀、包裝形式、微生物限度等概況。2、生產工藝：列舉完整的工藝流程圖及詳細步驟。3、操作單元的識別：一個在生產工藝中獨立的步驟或操作，對工藝和操作進行定義以實現一個特殊的工藝目標。對生產工藝中各個操作單元進行識別。4、關鍵質量屬性的識別：對生產工藝中各個操作單元的關鍵質量屬性進行識別。5、關鍵工藝參數的識別:識別各個操作單元中影響關鍵質量屬性的關鍵工藝參數。7、找到

9、cqa&cpp之后怎么辦7.1風險分析1、風險分析是對所關聯已經確認了的危害因素進行評估。2、在確定了關鍵工藝參數之后，將針對每個已經確定的關鍵工藝參數進行分析，分析其失效時可能產生的危害。3、明確描述確認的原因，可能是一個或多個。7.2風險評價1、需要對生產工藝風險分析時確認的危害進行全面的審查以保證能夠確定出所有的潛在風險并對其進行評估。2、全面審查依據當前控制方法進行3、風險評價可以定性或定量描述風險評價嚴重性（s）描述高（h）預計會對產品質量產生顯著的影響中（m）預計會對產品質量產生較小的影響。低（l）預計會對產品質量無影響或很微小的影響可能性（p）描述高（h）發生可能性高。中（m）發

10、生可能性中等或是根據知識判斷可能會發生的。低（l）沒有發生過，且根據知識判斷發生概率微小的可檢測性（d）描述高（h）失效隨時會被發現。中（m）失效通常都能被發現低（l）失效不太可能被發現。風險級別評價:將把嚴重性和可能性合在一起來評價風險級別。 將采用如下方法來確定風險級別：風險級別可能性低可能性中可能性高嚴重性高風險級別2風險級別1風險級別1嚴重性中風險級別3風險級別2風險級別1嚴重性低風險級別3風險級別3風險級別2風險優先性評價在此步將對風險優先性進行評價。 在進行評價之后，將風險級別和可檢測性合并到一起來確定整體的風險優先性，通過如下方式對風險優先性進行評價：rpn可檢測性低可檢測性中可

11、檢測性高風險級別1風險優先級別高風險優先級別高風險優先級別中風險級別2風險優先級別高風險優先級別中風險優先級別低風險級別3風險優先級別中風險優先級別低風險優先級別低評估的目的，是將每個cpp根據其所執行的功能而確定其最高的風險優先級別，而后采用風險優先級別高低來決定適宜的控制方法并確定驗證工作的范圍。7.3風險控制風險評估結果（風險優先結果為高或中）用于確定合理的控制措施。應具有選擇范圍來基于識別的風險提供所需的控制措施。7.4風險降低1、當風險超過了其可接受水平時，采用質量風險降低和避免程序。風險降低可包括降低危害的嚴重性和可能性時所采取的措施。提高危害和質量風險的可檢測性的程序也被用作風險

12、控制策略的一部分。在實施風險降低措施的過程中，新的風險可能也會被引入到系統中，或者提高了其它已有風險的顯著性。因此，合適的做法應當是重新進行風險評估，以確認和評價可能的風險變更。2、推薦的控制措施1)工藝設計或系統設計的更改；2)外部規程的應用；3)增加技術規格的詳細信息或格式；4)增加檢查確認工作的程度或力度；5)其他。3、采取行動如適用的話，則簡要描述實際采取的控制行動。4、風險再評估針對計劃應用的風險控制措施，以再次確認嚴重性、可能性和可檢測性，并確認實施措施后的風險優先性。5、責任人及指定日期根據計劃采取的控制行動指定責任人和完成日期。7.5風險接受1、是接受風險的決定。風險接受可以是

13、接受殘余風險的正式決議，也可以是一個被動決議，其中并沒有指定殘余風險。對于某些類型的危險，即使最好的質量風險管理也不能完全消除風險。在這些情況下，可以認為已經應用了最佳質量風險管理策略且質量風險也降低到了一個可接受水平。2、風險接受的類型如下：1)當風險優先性為低時為風險可控；2)當風險優先性為中時為風險降低但仍存在剩余風險，需要接受剩余風險；3)當風險優先性為高時需重新進行風險評估，檢查是否正確的識別、分析和評價了風險，并采取了相應的風險控制措施；風險控制矩陣例：no.operationunit操作單元cpppotentialfailure可能的失效風險優先性recommendedcontrols建議控制方法spd風險優先性responsiblepersonandtargetdate責任人及指定日期comments評論1.混合混合時間混合時間過長h增加自控hlhl客戶/2015可控工藝驗證hlhlaustar/2015可控混合時間過短h增加自控hlhl客戶/2015可控工藝驗證hlhlaustar/2015可控混合轉速混合轉速過快h增加自控hlhl客戶/2015可控工藝驗證hlhlaustar/2015可控混合轉速過慢h增加自控hlhl客戶/2015可控工藝驗證hlhlaustar/2015可控7.6風險審核定期進行審核以確保建議的措施能有效降低風險，并