1、時辰藥理學時辰藥理學1 概念概念n時辰藥理學(Chronopharmacology)，簡稱CPh，又稱時間藥理學，是研究藥物治療效果如何依據生物的時間選擇和內源性周期節律而變化的科學。它是是時間生物學和藥理學的分枝學科。n經研究證實很多藥物的作用與人“生物節律”有極其密切的關系。同一種藥物同等劑量因給藥時間不同，作用也不一樣。運用時間藥理學知識制定合理的給藥方案，對提高藥物療效，降低不良反應和藥物用量具有很重要的臨床價值。2.時間生物學時間生物學n時間生物學是研究生物體內與時間有關的周期性現象，或曰這些現象的時間機制的一門學科。時間生物學認為生物體的生命活動好比一座鐘，都是按照自己的規律不由自

2、主的運動。n科學研究證實，生物體的生物鐘是由下丘腦的視交叉上核，松果體和腎上腺所組成。起搏點從這里發出信號控制細胞的活動，使生物體的各器管、組織和細胞的各種生理節律保持同步。如果這種節律受到破壞就會發生疾病；然而當施用藥物矯正了這種病理節律之后，又可恢復正常，這就是治療疾病。3.時間生理時間生理n生物的睡眠、覺醒、體溫、呼吸、排便等幾十種生理活動都是按生物鐘的節律變化的。如：n自然分娩多在早晨5-7時；n死亡多在上午6-10時；n上午10時左右注意力最好，記憶效率高；n午后2時生物鐘處于低潮而易困倦；n體溫最高常是下午3-6時；n收縮壓最高峰是下午3-6時；n痛覺最不敏感是上午，最敏感是下午；

3、n晚上10時后身體各功能處于低潮等。4.時辰節是各種生物的基本特征時辰節是各種生物的基本特征n人體的時辰節律變化具體體現在細胞的新生與衰亡，興奮與抑制以及不同時辰的代謝變化情況等。而細胞的這些節律變化又根據系統、組織和器官的不同而不同步。如大腦細胞處于興奮狀態時，其他系統(如消化系統)則處于相對抑制狀態。當消化系統處于興奮狀態時，同樣其他系統正處于相對抑制狀態。n由于機體的各種生理活動的變化存在著時辰節律，所以用藥也應服從這個規律，這就是時辰藥理學所要研究的范圍。5.n正常人的體溫、血壓、心率、尿量、基礎代謝以及激素的分泌，血糖的濃度都是呈規律性節律變化的，這種變化會直接影響藥物的吸收，分布和

4、代謝以及消除和降低藥物所產生的效應和毒副作用。可見，生理上的時辰變化對臨床用藥的療效是有直接影響的。按時辰藥理學用藥，可最大限度的發揮藥物效應和避免更多的藥物毒副作用，給臨床用藥提供科學依據。6.應用應用n下面主要分塊介紹一下幾點：下面主要分塊介紹一下幾點：n抗腫瘤藥物時辰藥理學；n中藥時辰藥理學；n心血管時辰藥理學；n其他（激素，抗菌藥，消化系統藥）7.抗腫瘤藥物時辰藥理學抗腫瘤藥物時辰藥理學n腫瘤細胞的生長高峰是上午10時，第二個生長小高峰是22-23時，正常細胞的生長小高峰是下午16時。因此腫瘤患者最佳化療時間應選擇在上午或晚上進行。同時，腫瘤細胞對化學藥物也具有特定的時間敏感性，所以應

5、設定與個體生物鐘相配的藥給予抗腫瘤藥物。8.n阿糖胞苷治療白血病，則在上午8時和11時給予最大量，而晚間8時和11時給予最小量，此方法與傳統給藥方法對比，毒性顯著降低，存活率提高50%；n甲氨蝶呤在6時服用，毒性最大；0時服用，毒性最小(療效也最小)；可在lO-22時之間給藥；n阿霉素在8時使用毒性最小；10時給藥，白細胞減少的反應幾乎不發生。9.n鉑制劑和5-氟尿嘧啶聯合應用時，16時給予鉑制劑，4時使用5-氟尿嘧啶，可提高50的療效，減少50的不良反應。這主要是因為腎臟對鉑的排泄在傍晚達峰值，16時給予鉑制劑可以減少腎毒性；另一方面，5-氟尿嘧啶代謝酶的活性在夜間較高，直腸黏膜上皮細胞和骨

6、髓細胞在夜間不活躍，這樣可以減少不良反應的發生。10.中藥時辰藥理學中藥時辰藥理學n人體生理活動和病理變化隨著四時氣候、十二時辰的變化而有相應改變。用藥就應該因時制宜，從而保證藥物發揮最佳療效。臨床上最能體現其時效性的主要有：n中藥自身的時效性；n中藥煎煮的時效性；n中藥服藥的時效性。11.中藥自身的時效性中藥自身的時效性n中藥可分陰藥陽藥：陽藥即氣厚味薄，性溫熱一類，如附子干姜當晝進；陰藥即氣薄味厚，性寒涼一類，如生地大黃當夜服n起效時間差異：冰片麝香服用1-2分鐘便可發揮作用，桑葉銀花之類服用2-4小時起作用，當歸黃芩類則4-6小時才起效n采收時間對藥效的影響：中藥的各個生長發育期，其根莖

7、葉花實各個部分所含成分的量相差懸殊，藥效的強弱也不同。例如：蓮的采收時間不同，其有效成分含量就有變化。12.中藥煎煮的時效性中藥煎煮的時效性n藥性氣味有厚薄之分，陰陽之別，藥質有剛柔之異，服后有走表走里，入臟入腑之不同，因而煎藥時應根據這些特點掌握火候時間。如：n蘇葉、薄荷味薄質輕，藿香、佩蘭芳香走竄都應避免久煎不使香氣揮散損效；n若黃精、麥冬味厚滋膩，龜板、鱉甲質地堅硬則應文火慢煎，使成分充分溶出藥力完全。13.中藥服藥的時效性中藥服藥的時效性n機體對藥物的感受性可隨時間的差異而改變，因此選取最佳的給藥時間以順應人體陰陽消長規律，臟腑功能節奏，病理演變趨勢的日月時辰。可從四方面考慮：n給藥周

8、期；n給藥頻率；n特定時間給藥；n順應趨勢給藥。14.n給藥周期：許多疾病都呈周期性，如周期性發熱，周期性腹瀉等，利用這個特點參照藥物起效維效時間等因素及時給藥可以達到事半功成的效果。n給藥頻率：有時同樣藥物治療某種疾病，必須調節2次以上的給藥時間間隔，使更加切合病情的輕重緩急，即可取得佳效。15.n特定時間給藥：許多疾病只須或必須在某個特定時間給藥，才能發揮最大效能，減輕毒副作用。如治療瘧疾必須在每次發作前2小時服，安神劑則應在睡前服用。n順應趨勢給藥：人體氣血臟腑功能活動具有時序特征，而人體病理也有相應的變化趨勢，呈現季節時辰的變化形式。旦時陽氣初生，氣血趨外散于四肢肌表，故外感和四肢皮膚

9、等病位在表的疾病宜在清晨服藥；午后暮夜則陽氣內藏，陰氣隆盛，氣血趨里輸布內臟組織，故肝膽腎等病位在里的疾病宜在午后暮夜服藥。16.心血管藥時辰藥理學心血管藥時辰藥理學n高血壓藥物的最佳服藥時間n心絞痛藥物的最佳服藥時間n高脂血癥藥物的最佳服藥時間17.高血壓藥物的最佳服藥時間高血壓藥物的最佳服藥時間n正常人血壓日間高于夜間，日夜血壓波動較大。尤其是收縮壓，在凌晨2:003:00時處于低谷，以后呈上升趨勢，約上午8:00-9:00時達到第一峰值，下午5:00-6:00時可略高，此為第二峰值之后緩慢下降。大多數輕、中度高血壓患者血壓晝夜節律波動曲線與正常人類似，但血壓波動幅度也較大。老年高血壓、重

10、度高血壓、有明顯靶器官損害者，血壓晝夜波動幅度減少或消失。18.n實施降壓的時辰治療關鍵在于掌握患者的血壓時辰節律差異，做到用藥個性化。治療高血壓的藥物最好是在二個血最好是在二個血壓高峰壓高峰3030分鐘之前給藥分鐘之前給藥。可使藥物吸收之后在血中的濃度高峰與血壓高峰相遇，從而在峰值期內控制血壓，提高抗高血壓藥物的降壓效果。一般晚上臨睡前不宜服用降壓藥上臨睡前不宜服用降壓藥，以免引起夜間血壓過低而增加缺血性腦卒中的機會。19.n另有研究發現：夜間血壓平均下降幅度不足10或下降幅度超過20，對心、腦、腎靶器官受損的機會及嚴重程度會明顯增加n對夜間血壓下降不足10者，可采用長效制劑每晚1次頓服，必

11、要時還可加用一種短效降壓藥物；n對于夜間血壓下降超過30者，則應避免在晚上服用短效速效降壓藥物，而早晨1次頓服長效制劑效果可能更為理想；n夜間血壓下降幅度在10-20者，可根據上述方案酌情處理。20.心絞痛藥物的最佳服藥時間心絞痛藥物的最佳服藥時間n心絞痛的發作與高血壓一樣也有晝夜節律，從調查資料發現慢性穩定型心膠痛從晚上12點到早上6點時發作次數最少，早上6點以后增多，上午10-11點為發作高峰。不穩定型心膠痛的發作高峰也集中在上午6-12點之間。所以冶療心絞痛的藥物血峰濃度最好是與發病高峰相遇，從而在峰值期內預防心絞痛的發生，提高藥物冶療心絞痛的效果，除個別情況外。建議患者一天一次的口服抗

12、心絞痛藥也是早上服為宜早上服為宜：如硝甘油、拜心同、潘生丁等。21.高脂血癥藥物的最佳服藥時間高脂血癥藥物的最佳服藥時間n人的血漿脂質濃度和膽固醇的合成也有晝夜節律變化，大多數人體內膽固醇合成和低密度脂蛋白受體峰均在深夜并持續到早晨，羥甲戊二酰輔酶A (HMG-CoA)是人體內合成膽固醇的一種重要輔酶，它活性也有明顯的晝夜節律性，黃昏前慢慢上升，深夜達到峰值，隨后慢慢下降，整個白天保持較低水平。因此降血酯藥晚上睡前服用可以使藥物的血藥濃度高峰與膽固醇合成高峰相遇，更好地發揮藥物的作用。如HMG-CoA還原酶抑制藥他汀類：普伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他鈣、都應晚上服用晚上服用，才能使藥物

13、能達到最佳的療效。22.皮質激素類藥物最佳服藥時間皮質激素類藥物最佳服藥時間n人體糖皮質激素分泌的晝夜節律支配著人體許多生理功能，人體自身的激素分泌高峰期是在清晨，所以在清晨口服激素可以做大限度降低其副作用,長期應用糖皮質激素（如潑尼松、氫化考地松、地塞米松、倍他米松、促皮質素等）后突然停藥發生的腎上腺皮質功能不全，可引起嚴重的后果。因此，若必須長期應用糖皮質激素類藥物時，應采用早晨應采用早晨7-7-8 8時一次給藥或隔日早晨一次給藥的方法時一次給藥或隔日早晨一次給藥的方法。這樣可以減少腎上腺皮質功能下降甚至皮質萎縮的不良后果。若在午夜給予糖皮質激素，即使劑量很小，次日腎上腺皮質分泌的生理高峰

14、也可受到明顯抑制。23.n一次給藥法:每日總藥量于早晨6:00-8:00時一次給予。常用半衰期短的強的松。早晨機體分泌糖皮質激素水平最高，此時給藥對HPA軸功能的抑制作用比午后給藥小兩倍多。 n 不等量二次給藥法:將一日劑量分兩次給藥，第一次用全量的3/4，于早晨8:00給藥，第二次用全量的1/4，于15:30給藥。效果好，副作用也小。 n隔日療法將兩天藥量并為1次，于隔日早晨6:00-8:00給予。能更有效地減少毒副作用和對HPA軸功能的抑制。只適用半衰期短的強的松。半衰期長的難以達到隔日給藥的效果。24.抗菌藥物的最佳給藥時間抗菌藥物的最佳給藥時間n病原菌繁殖的時間節律性與抗菌藥物的殺菌作

15、用密切相關，藥物在體內分布的時間節律性也直接影響藥物的療效及其對機體的毒性。多數抗菌藥物的吸收均受食物的影響，空腹服用吸收迅速空腹服用吸收迅速，生物利用度高，藥物通過胃時不被食物稀釋，達峰快，療效好。因此，選擇合適的給藥時間可以提高抗菌藥物的療效，減少不良反應。25.n如青霉素類、頭孢菌素類、喹諾酮類、大環內酯類、抗病毒藥伐昔洛韋等，腸溶片均需空腹用藥，以使藥物快速進入腸道；n利福平、乙胺丁醇、異煙肼等抗結核藥物以早晨餐前1次頓服療效最好；n在14時給予慶大霉素，與其他時間相比，其腎內血藥濃度最高，腎毒性最強，故應避免在此時用藥。青霉素皮試陰性率在青霉素皮試陰性率在7-117-11時最低，時最低，2323時最高，所以在夜間做皮試，要警惕發生過敏性休克的可能。時最高，所以在夜間做皮試，要警惕發生過敏性休克的可能。26.消化系統藥物的最佳給藥時間消化系統藥物的最佳給藥時間n人體胃酸分泌從中午開始緩慢上升，至人體胃酸分泌從中午開始緩慢上升，至2020時左右急劇升高，時左右急劇升高，2222時達到高峰時達到