1、符合gmp規范的電子天平管理孫小明 2016年4月sartoriussartorius 1g mp解讀2.符合gmp要求的稱重質量管理體系 sartonus gmp- “good manufacturing practicev直譯為“優良的生產規范”按照我國藥品管理法標準翻譯為藥品生產質量管理規 范gmp是藥品生產的一種全面質量管理制度，是藥品生產管理和 質量控制的基本要求。是制藥企業強制執行的法規sartonus 不得不講的故事sartorius1950年瑞士諾華研發抗菌新 藥沙利度胺，但發現幾乎沒 有藥效。1957年德國 grunenthal集團研究發現生 產沙利度胺有很好的抑制孕 婦嘔吐

2、等不良反應的功效。 由于該藥物可以造成孕兒四 肢發育基因的變異，從而在 1958年至1961年造成一萬多 例海豚兒（海豹肢癥）出生 的災難后果。正是由于美國的藥品監管機 制的作用，特別是弗蘭西斯 凱爾西博士的堅持，美國避 免了 1961年震驚世界的“反 應?！笔录牟?。當時凱 爾西博士因為“反應?！比?乏臨床試驗資料，拒絕了它 在美國上市。弗蘭西斯凱爾 西因此被授予“杰出聯邦公 民服務獎章”。:離二 sartorius二春 sartorius 正是由于這一事件美國在1962年修改了食品、藥品及化妝 品法案。同時也深刻的影響了歐洲大陸gmp建立的進程按照修改的法案，fda于1963年制定了世界

3、上第一部gmp這部gmp由四項核心要求：1）要求實行新藥研究申請制度和新藥上市申請制度2）要求制藥企業對出廠的藥品提供兩種證明材料：有效性、 安全性。3）制藥企業要向fda報告藥品的不良反應4）要求制藥企業實施gmp:超二 sartorius 法律本身并不能杜絕非法不安全的藥物產生藥品的質量取決于制藥相關用戶的態度違法行為的三種性態 :津二 sartorius 不懂法-無法正確解讀法規-專業細化的管理 非故意-所有無意的流程或記錄錯誤-去人工化 故意-明知違法而為之-？恚二 sartorius健全gmp管理的目的絕不是應對檢查準確的說gmp最初是以針對第一、二類違法行為的防范為 目標如果你研究

4、gmp是為了鉆它的漏洞，那完全不值當浪費時間，因為再嚴格的檢查也是有限的。sartorius1.gmp解讀2 ,符合gmp要求的稱重質量管理體系：:： sartonus符合gm p要求的稱重管理風險分析合乎法規智能化、網絡基本參數的確認選擇合適的天平維護校準期間核查稱量質量評估,auatio。警告和限制條件安裝天平的認證(iq/oq/pq)用戶培訓正確稱量(sop)澈 sartorius相關的檢查就是針對所有環節的潛在風險的檢測符合gmp要求的稱重管理風險分析合乎法規3uation基本參數的確認維護校準 期間核查稱量質量評估警告和限制條件正確稱量（sop） sartorius 網絡及智能化選擇

5、合適的天平安裝3天平的認證(iq/oq/pq)用戶培訓sartoriusrequirements for measuring and test equipment acc. din iso 10 012din iso 10 012對測量和檢測設備的要求必須確定計量指標要求，如精確度、穩定性、稱量范圍 和分辨窣6精確度：本來，測量儀器的精確度應該等于儀器允許誤 差的1/10.但由于經濟原因，精確度等于允許誤差的1/3也 可以接受精確度是電子天平選擇的基礎精確度是選擇的重要條件。也是容易出問題的條件。因為用戶往往把精確度與分辨率相混淆 sartonus 案例：什么樣的天平能夠滿足藥典中恒重的要求中

6、國藥典：恒重是指供試品連續兩次干燥或熾灼后稱重的差異在0.3mg以下的重量；干燥至恒重的第二次及以后各次稱重均應在規定條件下繼續干燥1小時后進行；熾灼至恒重的第二次稱重應在繼續熾灼30分鐘后進行。在這個實驗中，如果電子天平的稱量誤差大于0.1mg,就 會導致對恒重檢測的判斷失誤。按照10012對測量儀器的要求，我們應該選擇0.1mg/10=0.01 mg精確度的天平來完成這個實驗sartoriusaverageweight重復性（標準偏差）與不確定度的關系 左圖中“3”代表標準偏差 百分數分別代表1-3倍置信區間 所對應的測量質量 我們可以取不同的置信區間來定 義測量的不確定度，但測量結果 的

7、質量（也就是可信度）是不一 樣的 測量不確定度為二倍標準偏差案例:某制藥企業配料車間，配料罐容量5000kg。最大成分添加大約 1000kgo配料罐絕對誤差大約100g。某特殊成分每次大約添加 2kgo請問可以直接向料罐中添加嗎？為什么？如果不能直接添加，怎么辦？首先，料罐填料1000kg的相對誤差是100/1000000=0.01%。我們 選擇的電子天平的相對誤差要小于這個值。這樣天平的誤差應 該小于2000*0.001 %=092g。電子天平應選擇精確度0.02/3=0.0067g 的天平。如果最小的成分為500g?如果最大的成分大于1000kg?綜合測量不確定度與對應樣品量的比值%101

8、0,10,010,001taken from dkd certificate:/:sartorius案例：當我們稱量15mg的樣品時，應該選擇什么精度的天平?按照美國藥典的要求天平的最小稱量量不得小于這臺天平不 確定度的1000倍。對于15mg的樣品來說稱量的不確定度 u=15mg/1000=0.015mgo新藥典u=2s；所以這臺天平的重復 性s=0.0075mg?？疾飕F有各天平廠家的產品資料，只能選擇 百萬分之一的電子天平。事實上小于20mg的樣品量就必須選擇百萬分之一天平。 有些銷售忽悠用戶說十萬分之一的天平可以稱量20mg以下 的樣品，是十分不負責任的。因為十萬分之一的天平，很難 再一

9、般實驗室環境下達到0.01 mg的重復性。:h；: sartorius 從以上案例的分析可以看出儀器的精確度確認1）根據實驗允許絕度誤差的要求2）根據實驗相對誤差的要求：:： sartonus符合gm p要求的稱重管理風險分析合乎法規測試流程基本參數的確認選擇合適的天平維護校準期間核查稱量質量評估,auatio。警告和限制條件安裝天平的認證(iq/oq/pq)用戶培訓正確稱量(sop)sartorius質量風險管理是2010版gmp的重要變化風險的管理分成風險評估和風險控制兩部分對實驗室設備來說通常的風險分析方法是失敗模式效果分析 (fmea):津二 sartorius 失敗模式效果分析是通過

10、擬定風險的三個特征的乘積來表現 的：嚴重性x可能性x可測量性=風險得分比如pm2.5濾膜稱量，用百萬分之一的天平。靜電的干擾嚴重性：3分可能性：3分可測量性：1分（易觀察到）所以風險得分9對于風險得分的處理12、18、27的必須加以控制8、9必須加以適當控制3、4、6可考慮費用和收益1、2時刻接受的風險sartonus稱量過程中的風險因素天平規格影響 重復性（標準偏差） 線性誤差 偏載物差 元整誤差 校準祛碼環境影響溫度變化陽光輻射濕度變化防風罩樣品影響 材料影響（eg吸濕性的材料） 帶磁性的樣品 非環境適應性樣品 容器 靜電 樣品的密度（空氣浮力）page 21sartorius空氣擾動對稱

11、量的影響：3x3x1=93我們非常愿意介紹用戶使用圖示的方法解決環境中氣流干擾影響 問題。實際測量中我們發現加外置防風罩可以使不確定度提高1/3以上一 sartorius影響稱量結果的各種因素靜電是微量粉末狀樣品稱量最嚴重的干擾之一我們甚至根本無法得到穩定的稱重結 果。靜電的消除有3各層次的解決方案:宜二 sartonus 使用容器對重復性的影響3x3x1=9sarrrpie; log compact weight6 n一 皂一一qsbadeh 蟲 deespreload g):超:sartorius 必須加以強調的是1）用戶必須自有用于電子天平風險監測的溯源祛碼2）用戶必須建立電子天平檢測的

12、規范問題：用戶對電子天平日常檢測的困惑sartonus符合gm p要求的稱重管理 合乎法規風險分析網絡及智能化基本參數的確認選擇合適的天平維護校準期間核查稱量質量評估,auatio。警告和限制條件用戶培訓安裝天平的認證(iq/oq/pq)正確稱量(sop):費:sartorius 合規性合規性成為用戶關注的焦點反應出制藥用戶對gmp理解的偏 差用戶把應對檢查作為gmp實施的要點反應出本末倒置的問題通過gmp檢查是底線。是嚴格執行gmp的一部分sartorius合規性分析合規性的要求d用戶應該為實驗選擇合適精確度的天平a）相對不確定度-最小稱量量b）測量允差與實驗設備的精確度的關系2）數據完整性

13、a）用戶管理的要求b）數據處理的要求c）計算機化系統3）操作規范（sop）制藥用戶對天平的需求已經發生了巨大的轉變d隨著檢測項目的增加，用戶對天平的精確度要求越來越 高，量程越來越大2）法規的合規性成為制藥用戶對天平的最重要要求3）從儀器選擇的dq設計，到不斷升級的相關法規的變化的 宣傳，用戶對服務的要求已遠遠超出設備故障維修及保養的 范疇毋:sartorius 在中國-中國藥典（2010版）對電子天平稱量的規定四4一、本版藥典規定取樣量的準確度和試驗的精密度試驗中供試品與試藥等“稱重”或“量取”的量，均以 阿拉伯數碼表示，其精確度可根據數值的有效數位來確定， 如稱取“0.1g”系指稱取量可為

14、0.060.14g；稱取“2g”，系 指稱取量可為1.52.5g；稱取“2.0g”系指稱取量可為1.95 2.05g；稱取“2.00g,系指稱取量可為1.9952.005g。“精密稱定”系指稱取重量應準確至所取重量的千分之一； “稱定”系指稱取重量應準確至所取重量的百分之一”sartonus 最新美國藥典usp37試驗及化驗設備第41節：天平:0 8uspnfu- 0. 0010 m重復性米用對一個重量測試不少于10次 來評估。如果各次所稱得的重量值的標準偏差的 2倍，除以所用祛碼的名義重量值，不 超過0.10%,則認為重復性滿足要求。 如果所得的標準偏差小于0.41d,這里d 值是分度值，則

15、采用0.41d替代該標準偏 差。這種情況下，如果0.41d的2倍，除 以所用祛碼的名義重復值，不超過 0.10%,則認為重復性滿足要求。u是不確定度；m是樣品重量|v|min=2000*ssartorius新藥典的變化1）新藥典強調天平，淡化祛碼的地位2）新藥典用“量程初始值”替代“最小稱量量”3）新藥典對不確定度用標準偏差的兩倍表述4）不確定度測試用的祛碼大小明確為5%-100%量程的祛碼5）祛碼的等級不需很高，只要祛碼的誤差不超過祛碼值得0.1%/36）量程最小值不得低于820d應該說總體上新版藥典比老藥典更明確，更易操作。初始量程的思考1）首先在選擇天平之前，設定目標。這主要是由于標準品

16、的成本越來 越高。每毫克可以達到千元級別。大部分標準品和一般試劑一樣，實際 上是可以分批使用的。這樣用戶就有強烈的愿望取用竟可能的微小量。比如1mg2）設定目標后，就進入天平選擇的過程。在這個過程中首先要考慮的 是不同廠家的標稱能力。3）由于決定初始稱量值（最小稱量量）的決定因素是現場環境下實測 得到的該天平的標準偏差，所以還必須對實際使用天平中對標準偏差造 成影響的因素進行評估。以期達到甚至超過期望目標。4）由于樣品形態原因，有時要考慮大量程的微量天平。因為要使用容 器。這時要評估容器對稱量結果的影響。用戶管理溯源管理 數據完整性sartorius風險分析合乎法規測試流程基本參數的確認選擇合

17、適的天平維護校準期間核查稱量質量評估,auatio。警告和限制條件安裝天平的認證(iq/oq/pq)用戶培訓正確稱量(sop)什么是urs sartoriususer requirement specification用戶需求說明我們看到的是很多電子天平招標文件僅僅是簡單描述主要參 數，或者完整復制備選天平的廠家提供的樣本上的指標。產生的問題是不能滿足用戶的實際需求sartoriusurs制定的原則1) urs是用戶需求的描述，不是廠家參數的復制2) urs不是越高越好，你可能面對認證的困境總結用戶的需求首先是滿足usp最小初始稱量值的要求用戶的需求是以允許誤差為基礎的有時法規會給出電子天平的

18、精度要求客觀的影響，使廠家提供的參數不能得到滿足，必須對所有 相關風險進行評估（ra）。給出控制方案。越來越多的用戶對稱量提出越來越復雜的應用要求電子天平制定urs的工作要充分考慮以上這些因素：:： sartonus符合gm p要求的稱重管理風險分析合乎法規測試流程基本參數的確認選擇合適的天平維護校準期間核查稱量質量評估,auatio。警告和限制條件安裝天平的認證(iq/oq/pq)用戶培訓正確稱量(sop):費:sartorius 所有的設備進行認證時都需要的4個步驟:sartorius3q認證的關系計量的意義3q的意義iq/oq是設備供應商的工作pq通常是由用戶完成，有時需要供貨商指導3q

19、證書的時效性兩年以內usp certificatesartonusdoterminition of the ropeaubility and accuracy acc. to usp. chapter 41 and specmcntlon of tho operating rango of a balancegymmiatectutersemtnjmu* invamory (wttmf cuttometambgibatertwsonocuemcm96 33601496nunter o pajw of thedotooftkur22owv14requirements of usp. chapte

20、r 41rep&巾ibw曾0.10%of saccirac,ve0.l0%m：3 two)j %* 乂8dz56u te m m.d m|卬!ht 2xhx，wl 隊 23 ux 6 x c/g 30specification of the operating range of a balanceoper” 麹 ro9eor 二 or uptocroft oofifni qor.- 2 ox)i3041 d 2.0,41 j . mamm mpx*/ tf z mm，scalibration status:u8i caibratoicdltvation 8n 標ate avacabe20160

21、112results:rp6kamlty00002%satfifactory *xordnj to usp rgwemwnsaccuracy (vj:0.000 mg&atofacuxy accccdmg io usp requirement*oporarmg rang (or)otto rng - 31000 n-gme 2o1&1“4nenwmsgnaeure _stm州q義區空淞8k裕安路33號 sartorius ：:： sartonus符合gm p要求的稱重管理風險分析合乎法規測試流程基本參數的確認選擇合適的天平維護校準期間核查稱量質量評估息auatio。警告和限制條件安裝天平的認證

22、(iq/oq/pq)用戶培訓正確稱量(sop)對天平定期進行測量質量的評估誣 sartoriussartorius不確定度與標準偏差的關系在實際測量統計中發現測量結果的發散性和標準偏差之間有很 明確的對應關系在實際測量中，往往希望知道測量結果的置信區間，因此，測 量不確定度也可用標準偏差的倍數來表示特別要指出的是：制藥行業的測量不確定度一般用標準差的二倍表示嚴格意義上說：誤差包含：統計中心值的偏 差（系統誤差）及統計結果 發散性（隨機誤差）帶來的 偏差以測量不確定度（離散性誤差）來表示測量誤差的前提是，必須對測量的系統誤差加以補償和修正,風險分析合乎法規測試流程基本參數的確認選擇合適的天平維護

23、校準期間核查稱量質量評估,auatio。警告和限制條件安裝天平的認證(iq/oq/pq)用戶培訓正確稱量(sop)校準是解決系統誤差的手段是控制系統誤差干擾因素的工具他要求用于參比、修正的基準必須是可靠的所以具有isocal功能是必須的drift in the readout caused by fluctuations in the ambient conditions, such as temperature:泰:sartorius 時間和溫度變化所反映 的漂移誤差可通過校準來消 除。既然了解了此類誤差的 特點，那么排除此類風險的 最佳方案就是選擇有時間和 溫度變化觸發校準功能的天 平或者

24、是天平室的溫度恒定符合gmp要求的稱重管理風險分析合乎法規測試流程基本參數的確認選擇合適的天平維護校準期間核查稱量質量評估警告和限制條件安裝+ 0.0137用戶培訓i mrtoriusdauati。正確稱量(sop)：!：；- sartonus 天平的認證(iq/oq/pq)sartorius期間核查大部分企業用戶接受國家一年一次的強制檢定 多數用戶會提出以下的問題：在一年之間我如何確認天平的狀態是可靠的？如果要通過階段性的檢查來解決以上問題,哪該由誰來完成？ 檢測哪些項目？ 用什么級別的祛碼?sartonusnear minimum weightworking rangenear maxim

25、um 6u6 am polae-dsq檢測-期間核查 電子天平操作規范的關鍵步驟所謂檢測就是通過合格的祛碼對天平的重復性，線性，四角誤差, 不確定度指標進行檢測通常檢測選取2-3個點。（現實的狀況是要么過度，要么不撿）如果是兩個點滿量程的5% （90%的稱量在這點附近）滿量程對應值:離二 sartorius確定用戶檢測時使用的祛碼建議maximum permissible errors according tobalance readability 天平可讀性0.1 g0.01 g1 mg0.1 mg0.01 mg1 pg0.1 pgweight class祛碼級別oiml recommend

26、ation r111+/- in mgnominalmass valuee1e2f1f2mlm2m3f11mg0.0020.0060.0200.060.202mg0.0020.0060.0200.060.205mg0.0020.0060.0200.060.20f110mg0.0020.0080.0250.080.2520mg0.0030.0100.030.100.350mg0.0040.0120.040.120.41 100mg0.0050.0150.050.1s0.51.5200mg0.0060.0200.060.200.62.0e2500mg0.0080.0250.080.250.82.51g0.0100.0300.100.31.0310e22g0.0120.0400.120.41.2412e2 .事 11e2 言, 2 .5g0.0150.0500.150.51.5515甲- 20g g0.0200.0250.0600.0800.200.250.60.822.568202s3 50g0.0300.100.301.03.01030e2廣1