1、全降解冠脈支架研究進展全降解冠脈支架研究進展文/甄珍奚廷斐鄭玉峰北京大學前沿交叉學科研究院血管支架是指在管腔球囊擴張成形或自身膨脹的基礎上,在病變段置人內支架以達到支撐狹窄閉塞段血管,減少血管彈性回縮及再塑形,保持管腔血流通暢的目的.自1987年第一次被用于治療心血管疾病,心血管支架經歷了巨大的發(fā)展,至今為止已經有40種不同類型的商業(yè)支架,還有更多的在研究中.心血管支架的迅速發(fā)展主要在于它們成功地擴張了血管官腔,減少了再狹窄率,比單純的血管成形術減少了局部缺血引起的并發(fā)癥.冠狀動脈內支架通過減少經皮冠狀動脈介入治療(pci)后的急性血管閉塞,并通過預防血管負性重構減少再狹窄.冠狀動脈支架在治療

2、血管狹窄上已被證明很有效果,然而,支架的長期存在影響正常血管運動,日后在相同部位的血管重建(經hadvancedmaterialsindustry皮冠狀動脈介入治療pci或冠狀動脈旁路移植術cabg)會干擾電子計算機x射線斷層掃描技術(ct),核磁共振成像(mri)檢查,同時仍然存在以下2種并發(fā)癥:亞急性支架炎癥以及再狹窄.針對這些局限,美國強生公司研制出了第1個上市的藥物洗脫支架(des).2010年,我國進行了30萬例冠脈介入治療,大約使用了60萬個des.des通過抑制血管內膜過度增生,進一步減少再狹窄;然而des延遲內膜愈合,導致慢性炎癥,會增加晚期,極晚期支架內血栓形成.并且,des

3、在完成預防血管負性重構及釋放抑制血管內膜增生的藥物功能之后(一般認為在6個月以后),其在血管內持久存在已無必要反而有潛在危害.因此,全降解冠脈支架的研制具有極大吸引力.目前,用于全降解冠脈支架研究的有可降解高分子材料和可降解金屬材料2類.其中,可降解高分子材料主要包括左旋聚乳酸(polyi一lacticacid,plla),聚羥基乙酸/聚乳酸共聚物(pgla),聚碳酸酯(pc),聚己內酯(pcl),聚羥基丁酸(phbv),聚乙酰谷氨酸(paga),聚原酸酯(poe)等;可降解金屬材料則主要是鐵基合金和鎂合金.一可降解高分子材料可降解高分子材料在心血管設備中有著廣泛應用,主要作為載藥工具涂層.作

4、為心血管支架材料,高分子材料的強度,在足夠徑向力作用下的擴張能力是支架成功展開及避免早起回彈的必備條件.第一種被提出用于全降解冠脈支架的可降解高分子材料是plla.曾有學者將plla支架植入到豬的冠脈中,結果顯示,經過9個月后支架基本完全降解,沒有明顯的血栓形成,內膜生長速率中等,并且炎癥反應較小.此外,被建議作為全降解冠脈支架的其他可降解高分子材料有聚羥基乙酸(pga),右旋取乳酸(pdla)以及pcl等j.通過對比發(fā)現,plla和pdla具有較高的抗拉強度,可以設計成承受力較強的器械,但是需要較長的降解時間;pga和pcl的強度較低,但是腐蝕速度快;共同之處在于這些材料的混合(共聚物或混紡

5、)可以改善全降解冠脈支架的柔韌性.這些材料的主要降解方式是酯鍵的水解,局部鏈的斷裂使聚合物斷裂成l040m的片段,能被細胞吞噬并被代謝成二氧化碳(co:)和水,這些代謝產物可以被完全再吸收.降解所需時間是聚合物化學結構和分子量的函數,一般而言,pga在612個月內降解,plla在24個月后降解.1996年,vandergiessen_4等測試了5種不同的可降解高分子條狀材料在小鼠體內的降解:pga/pla,pcl,phbv,聚原酸酯(poe),聚環(huán)氧乙烷/聚對苯二甲酸丁二醇(peo/pbtp);還測試了3種不可降解高分子材料:聚氨酯(pur),硅膠(sil)和聚對苯二甲酸乙二醇酯(petp).

6、現階段開發(fā)應用較多的種類有:日本igakimedicalplanning公司研發(fā)的igdutamai(plla)支架,美國guidant公司開發(fā)的bvs(plla)血管支架,revamedical公司研發(fā)的reva(pc)支架和bioabsorbabletherapeutics公司研發(fā)的bti材料成分為水楊酸(bha)支架.1.igdutamai支架1997年,lincoff等將plla作為鉭支架上的載藥涂層植入到豬的冠狀動脈中,發(fā)現同等質量的條件下,相對分子量較低的plla(分子質量為80kd)會引起較強烈的炎癥,而高分子量(分子質量為321kd)的plla似乎是血管壁可以接受的.1999年

7、,tamai【6.等開發(fā)了種全降解的plla支架,用分子量為183kd的plla單紡絲制成了之字螺旋形結構,這種結構突破了之前的編織結構,減少了植入時對血管壁的損傷,所制作的支架厚度為0.17mm,采用了球囊擴張支架外殼系統(tǒng),在合適的溫度下自膨脹到原始尺寸.此外,這種plla可降解支架有足夠的生物相容性和強度.2000年,tamai等進行了igdu-tamai支架的臨床試驗,共植入25個支架在在l5個病人體內的19處病變位置治療冠狀動脈狹窄,在30天內沒有血栓和重大的心臟問題,6個月之內,除了血管成形術,沒有大的心臟問題.實驗證實了plla血管支架在人體內使用的可行性和安全性.2001年,ta

8、mai研究小組針對這種全降解plla支架做了更長久的體內試驗,將84個igdutamai支架植入到50個病人共63處冠狀動脈病變位置,跟蹤報道了50例病人植入igdutamai支架1年后的隨訪數據,沒有發(fā)現任何與植入支架相關的并發(fā)癥.此外,經對這些病人做了4年后續(xù)評估,報道指出了4年內平均狹窄率為25%,存活率為82%,支持了igdutamai支架長期的安全性.針對2000年臨床試驗中植入igdutamai支架的一名56歲病人,在2009年對其進行了10年隨訪,發(fā)現支架已完全被吸收,血管也保留了有效的運動,這是迄今為止使用時間最長的l例全降解冠脈支架植入病例,證明了全降解冠脈支架的有效性.2.

9、bvs血管支架bvs血管支架指生物可降解依維莫司藥物洗脫聚乳酸支架(bioakmrbableeverolimlutingstent,bviiibvs血管支架由美國guidant公司于2006年開發(fā),采用了plla作為支撐骨架,以載有依維莫司藥物的聚內消旋乳酸(pdlla)作為涂層,用于抑制細胞增殖.pdlla能夠控制藥物的釋放速率,經過30天后藥物釋放80%.研究表明,這種bvs血管支架產生的急性血管回縮較小,初始徑向強度較高.但由于降解吸收導致支架質量減小,bvs血管支架的徑向強度并不能長久維持,這種支架在18個月左右完全降解.臨床預實驗顯示,在bvs血管支架植入豬的動脈28天后,有低到中等

10、的炎癥,并且內皮化完成;1年后血管內腔完全愈合,炎癥反應很低,高分子材料幾乎被完全吸收;l2和18個月后血管再狹窄率為137%和0士10%,沒有觀察到不良的生物反應結果.之后,雅培公司在此基礎上開發(fā)了改良型bvs血管支架,研發(fā)出來2個型號(1.on1.1),2種不同型號支架的厚度都為150”m,截面尺寸為1.4mm,撐開后覆蓋血管內壁面積為25%.其中,型號1.0是相位差的之字型圖案,型號1.1是直橋式相連的同相位的環(huán)狀.2007年,研究人員將改良型bvs血管支架應用于臨床試驗,證實了其臨床安全性.3.reva支架revat3l是rutgersuniventy開發(fā)的氨酸衍生的聚碳酸酯支架,其薪

11、和料產業(yè)no.82011e一特點在于利用了標準的球囊來擴張,并采用滑扣設計,這意味著其支架是靠各部分的滑動和鎖定來擴張,而不是依靠材料的變形,同時這種支架材料由注射進的碘提供自身不透射線,所以使用臨床上常用的檢測手段x光儀或熒光檢查時是可見的.2007年,reva醫(yī)學計劃開始進行resorb計劃來評估裸架和紫杉醇涂覆的全降解冠脈支架的安全性.resorb計劃是將沒有載藥的全降解裸架植入27個病人體內,主要的結束點是30天時的主要不良事件,臨床實驗進行30天時,2個病人出現了q波心肌梗死,一個病人出現靶病變血運重建.于是,研究人員開始尋找致病原因.在2008年華盛頓舉行的經導管治療會議上,ebe

12、rhardgrube報道了reva支架臨床研究的新進展,即在對植入reva支架病人的46年隨訪中,沒有不利的結果,但是,發(fā)現高分子脆化導致的靶病變處力學性能下降,而使靶病變血運重建速率(66.7%)比預期要高,reva支架在超過30天時開始降解,l2個月后完全降解.2009年6n,研究人員完成了對l1個病人l2個月的隨訪,初步證明了reva支架的安全性和徑向強度,沒有嚴重或者慢性的回彈,但是對內膜增生的抑制作用不夠,這可能是由于雷帕霉素快速洗脫和初始劑量不足導致的.所以,研究人員改進了原有reva支架,并產生了第2代支架reva支架(rezolvestent).第2代reva支架將雷帕霉素的含

13、量提高,使得藥物釋放更緩慢;減少了支架橫截面,使得支架更薄(175m),豬體內的臨床預實驗在進行中.唧advancedmaterialsindust4.bt1支架bt1支架是以與不同分子交聯(lián)的水楊酸高分子材料為骨架,并提供力學支撐,同時以高分子涂層承載抗腫瘤藥物(雷帕霉素)并控制其釋放.在臨床試驗中,由于8個患者體內表現出了過高的內膜增生,于是研究人員在后續(xù)設計中將bt1支架的厚度減小,并提高了雷帕霉素的含量,減小了覆蓋面積.第2代bt1支架厚度減少了25um,表面積減為原來的57%,片狀支架圖案改進為z狀,采用枕式纏繞替代了球囊擴張,豬體內的臨床預實驗也在進行中.二.可降解金屬材料可降解高分

14、子材料在臨床上表現優(yōu)異,但是仍存在一些問題.與可降解金屬材料相比,可降解高分子材料固有強度更低,這意味著可降解高分子材料制作的支架必須比金屬支架的體積大很多才能獲得合適的力學性能.在小血管中,高分子材料的體積會受到限制,而在大的血管中,發(fā)生動脈瘤和疝氣的風險就需考慮.同時,可降解高分子支架對x射線的顯影能力差是另外一個臨床應用的限制,即很難將支架準確方便地展開.因此,可降解金屬材料具有更強的優(yōu)勢,材料的強度更高,更加符合心血管植入物的力學要求,同時可視性更高.1.鎂基合金鎂是人體所必需的一種重要元素,它與生命的維持,身體的健康有著極其密切的關系.鎂在人體中的正常含量為25g,半數存在于骨骼中.

15、而且,鎂具有多種特殊的生理功能,它能激活體內多種酶,抑制神經異常興奮性,維持核酸結構的穩(wěn)定性,參與體內蛋白質的合成,肌肉收縮及體溫調節(jié).鎂還影響鉀,鈉,鈣離子細胞內外移動的”通道”,并有維持生物膜電位的作用.鎂的化學性質極為活潑,在腐蝕介質尤其是含氯離子(cl一)的人體生理環(huán)境中的耐腐蝕性能較差.于是,利用鎂基合金耐腐蝕性能差的特點,可以將其作為生物可降解材料應用到生物醫(yī)學工程領域.與傳統(tǒng)醫(yī)用金屬材料相比,鎂基合金可隨著組織愈合逐漸腐蝕降解,避免二次手術的痛苦.近幾年,生物醫(yī)用鎂基合金已經成為國內外生物醫(yī)用材料領域的研究熱點,且研究重點主要集中在鎂基合金在血管支架和骨科植入物中的應用以及體外細

16、胞毒性,血液相容性和體內生物相容性的評價.2003年,heublein等”采用az21鎂基合金制成支架并植入豬的心臟血管,在1056天的植入期內,無炎癥反應,初步證實了鎂基合金作為可降解血管支架的可行性.在臨床試驗上,erbel等.在63個病人體內植入71個可降解鎂基合金支架,支架在4個月后降解,臨床應用均獲得成功,證實了鎂基合金作為全降解冠脈支架的可行性.2004年,carlo等將lektonmagicwe43鎂合金支架植入到平均年齡73歲的20例下肢脛內動脈狹窄80%100%的病人體內,植入直徑為3.0ram,長15mm的ams支架(一種可降解鎂合金支架)后,其中,l例術后24天死于肺炎,

17、19例完成3月隨訪,89.5%(17/19)臨床血管通暢,2例血管閉塞(1例無癥狀,1例42天支架已吸收).檢測結果表明,ams支架抑制了血管的再狹窄率,進一步證實了鎂基合金可降解支架的可行性.但是,鎂基合金支架的x射線可視性差,需要改善.2006年,schranz等”將2-ams植入到一個新生兒的心臟血管中,解決了復雜心臟疾病外科手術后不能進行血管成形術的問題.該新生男嬰由于先天性主動脈縮窄和心室間隔缺損,接受過矯正手術切除狹窄段血管并將剩余端縫合.術后,男嬰動脈出現再縮窄,于是植入ams,由于支架降解,出現了第2次再狹窄,因此植入第2個ams,且血管造影結果良好.在此案例中,即使植入了2個

18、鎂基合金支架,新生兒血清中的鎂含量仍然處于正常水平,足以說明鎂基合金支架中的鎂在嬰兒體內代謝良好.2.鐵基合金鐵基金屬材料具有以下優(yōu)點:鐵是人體的必需元素,是血紅蛋白和多種酶的組成成分,其在體內的轉移吸收和儲存機理都很清楚,使得鐵及鐵基合金成為可降解植人材料的優(yōu)秀備選項,尤其是用在成長期的兒童身上;一個鐵基合金(含鐵的質量分數為99.8%)支架內的純鐵含量(41mg)相當于人們一個月的口服攝入量,比推薦的靜脈注射鐵葡聚糖日劑量要少,并且遠遠小于單位血液里運輸的鐵含量(200250mg);鐵及鐵基合金具有優(yōu)異的力學性能,與不銹鋼最接近;鐵在人體環(huán)境中易腐蝕,可生物降解.2006年,peuster

19、等采用99.5%純鐵制成的心血管支架進行了112個月的動物實驗(豬),通過與316l不銹鋼支架對比研究,證明了鐵基合金支架具有良好的生物相容性和安全性.解剖之后發(fā)現,在豬的心,肝,脾,肺及動脈的淋巴結中,鐵離子濃度并沒有超標,腐蝕產物也沒有引發(fā)炎癥.2006年,mueller等晗進行的細胞學研究表明,由鐵基合金支架中釋放的鐵離子可通過影響生長相關的基因表達而減少平滑肌細胞增生.2008年,waksma13等采用鐵基合金支架置入豬冠狀動脈,并與鈷一鉻合金支架對比,進行28天的動物植入實驗后,將動物處死后對血管進行組織化學分析,發(fā)現鐵基合金支架已經開始腐蝕,但沒有阻塞和血栓,也沒有炎癥發(fā)生.不過,

20、鐵基合金支架仍存在一定的缺點,如降解速度較慢,腐蝕方式為點蝕,且為鐵磁性材料,相容性較差.所以,很多科學家致力于研發(fā)新型的鐵基合金,以求改善腐蝕方式和降解速率,提高可視性.三結語雖然可降解高分子支架和可降解金屬支架都有一定的劣勢,但它們在一定程度上解決了支架長期存在的炎癥和再狹窄問題,減少了病人的痛苦.可降解高分子支架降解時間和速率可控,支架柔順性好,但是支撐力不足,早期和晚期回彈現象較多,可視性差,對x射線可透,在沒有標志物的情況下,難以對支架進行準確定位;可降解金屬支架的力學性能好,支撐力強,可視性強,但降解速度不理想,且金屬離子在體內的副作用有待研究.固粕,lo.3969/j.issn.

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