1、人類致病菌耐藥現狀與防治對策,Current status of antibiotic resistance and strategies for prevention and therapy on antibiotic resistant bacteria,1 抗生素發展簡史 2 細菌耐藥的現狀 3 細菌耐藥導致的嚴重后果 4 細菌耐藥發生的機理 導致細菌發生耐藥性的原因 控制細菌耐藥的對策,內 容,抗生素發展簡史,1929 Alexander Fleming 發現青霉素,The British Journal of Experimental Pathology,1929, Vol. X,

2、p. 226. ON THE ANTIBACTERIAL ACTION OF CULTURES OF A PENICILLIUM, WITH SPECIAL REFERENCE TO THEIR USE IN THE ISOLATION OF B. INFLUENZAE. ALEXANDER FLEMING, F.R.C.S. From the Laboratories of the Inoculation Department, St. Marys Hospital, London. Received for publication May 10, 1929,Flemings origina

3、l petri dish,1939 Florey H 和 Chain E分離獲得 青霉素，用于動物試驗。研究 結果發表在1940和1941年 LANCET。 1942 青霉素首次用于救治戰傷患者。 1944 在諾曼底登陸時期，青霉素大量 被英美軍隊用于治療病員。 1945 Fleming 、Florey和Chain分享 諾貝爾醫學與生理學獎。 1950s 大量抗生素用于臨床,青霉素,鏈霉素,妥布霉素,慶大霉素,頭孢菌素,氯霉素,卡那霉素,紅霉素,7,19,50,270,1950s,1960s,1970s,1940s,1940s 1970s 抗生素的黃金時期,抗生素問世前后感染性疾病的死亡率,J

4、AMA. 1999; 281(1):61-6,294,75,36,1937,1950,1980,死亡率/10萬/年,1960,1970,200,1940,50,45,Stewart W. 1969 美國衛生部長,我們已經贏得了征服感染疾病 戰爭的勝利！” “The war against infectious diseases has been won.,Nat. Med. 2007; 13(3):279-80,The open book of infectious diseases,Influenza in 1918,JAMA. 1999; 6;281(1):61-6,慢性疾病死亡人數 35

5、00萬,感染疾病死亡人數 1900萬,The Lancet 2005; 366: 1578-1582,WHO report 2008,VS,我們已經贏得了征服感染疾病 戰爭的勝利！” “The war against infectious diseases has been won.,人類與感染疾病的較量永無止境。 “Infection disease will be with us for the foreseeable future,Stewart W,Prof. Wilson M,耐藥細菌在世界范圍內廣泛散布,耐藥菌散布速度極快,人類濫用抗生素導致細菌耐藥,細菌一旦對抗生素產生耐藥性，這

6、種耐藥性一代代的傳 下去，形成耐藥菌株。人類一旦感染了這些耐藥細菌， 將會帶來嚴重后果,細菌耐藥現狀,Antimicrobial resistance: its not just for hospitals. JAMA. 2007;298:1803-1804,The more patients died with invasive MRSA than died because of HIV/AIDS in the United States in 2005,Figure: Data from voluntary reporting of the proportion of isolates o

7、f Staphylococcus aureus from blood culture that are methicillin resistant, England and Wales,Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2005) 56, 455462,ABPC, ampicillin; AMPC, amoxicillin; PIPC, piperacillin; SBTPC, sultamicillin; CCL, cefaclor; CEZ, cefazolin; CMZ, cefmetazole; CTM, cefotiam; CAZ, cef

8、tazidime; SBT/CPZ, sulbactam/cefoperazone; FMOX, flomoxef; IPM/CS, imipenem/cilastatin; LMOX, latamoxef; ABK, arbekacin; AMK, amikacin; DKB, dibekacin; EM, erythromycin; MINO, minocycline; DOXY, doxycycline; CLDM, clindamycin; NFLX, norfloxacin; OFLX, ofloxacin; LVFX, levofloxacin; FOM, fosfomycin;

9、VCM, vancomycin,Japan,20987株大腸埃希菌對常用抗菌藥物的耐藥率,2006-2007年度衛生部全國細菌耐藥檢測報告 2007年8月,10533株肺炎克雷伯菌對常用抗菌藥物的耐藥率,2006-2007年度衛生部全國細菌耐藥檢測報告 2007年8月,10409株金黃葡萄球菌對常用抗菌藥物的耐藥率,2006-2007年度衛生部全國細菌耐藥檢測報告 2007年8月,5981株表葡萄球菌對常用抗菌藥物的耐藥率,2006-2007年度衛生部全國細菌耐藥檢測報告 2007年8月,2006-2007 中國各地區三種耐藥細菌分離基本情況,臨床52家醫院常見分離菌株的藥物敏感性監測,中華檢

10、驗醫學雜志 2006;29(5):452-457,北京大學第三附屬醫院、解放軍總醫院、302 醫院、北京友誼醫院、北京兒童醫院、華中科技大學附屬同濟醫院、華中科技大學附屬協和醫院、湖北醫科大學附屬第一人民醫院、湖北醫科大學附屬第二醫院、武漢市第一醫院、武漢市第三醫院、武漢市第四醫院、武漢鋼鐵集團第一職工醫院、黃石市中心醫院、荊州市中心醫院、宜昌市中心 醫院、襄樊市中心醫院、十堰市太和醫院、十堰市東風中心醫院、湖北中醫藥大學中心醫院、武漢市兒童醫院、中國醫科大學第一附屬醫院、中國醫科大學第二附屬醫院、沈陽軍區總醫院、大連醫學院第一附屬醫院、大連醫學院第二附屬醫院、遼寧省醫院、天津市第一中心醫院、

11、天津市第二中心醫院、天津市第四醫院、北京協和中醫藥大學 血液病研究所、天津市環湖醫院、天津醫科大學附屬醫院、天津市公安醫院、天津中醫學院第一附屬醫院、天津腫瘤醫院、天津市第三中心醫院、天津市胸科醫院、天津醫科大學附屬第二醫院、天津市塘沽區醫院、天津市兒童醫院、廣州軍區總醫院、第一軍醫大學南方醫院、中山醫科大學第一附屬醫院、暨南醫學院附屬華僑醫院、廣州醫學院附屬第一醫院、廣州醫學院附屬第二醫院、東莞市東華醫院、浙江大學第一附屬醫院、浙江醫科大學第二附屬醫院、廣西醫科大學第一附屬醫院、河北醫科大學第二附屬醫院,表 1. 革蘭陽性葡萄球菌耐藥率（,表 2. 腸桿菌科細菌耐藥率（,西京醫院2008年部

12、分細菌耐藥情況 （1,表3 主要非發酵菌耐藥率（,表4 革蘭陽性球腸菌耐藥率（,西京醫院2008年部分細菌耐藥情況 （2,抗 生 素 進 入 臨 床 和 產 生 耐 藥 的 時 間,抗生素 用于臨床時間 產生耐藥時間,紅霉素 1952 1956 甲氧西林 1960 1961 頭孢噻吩(1代) 1964 1966 3代頭孢菌素 1981 1987 碳青霉素烯類 1985 1987 利奈唑胺 2000 2002,Clin Infect Dis. 2004; 38:1279-86,1.6,16,3,中國是世界上濫用抗生素最為嚴重的國家之一，由此造成的細菌耐藥性問題尤為突出。 臨床分離的一些細菌對某些

13、藥物的耐藥性已居世界首位。 但人們普遍對其危害性知之甚少。由于開發新型抗生素的速度遠沒有耐藥細菌產生的速度快，照此下去，有專家估計，中國人將可能自食惡果，率先進入“后抗生素時代”，亦即回到抗生素發現之前的黑暗時代，那絕對是一場重大災難,中國致病細菌耐藥現狀,致病細菌耐藥的出現與擴散正在成為世界性的災難,貧窮國家：抗生素用量不足，不能有效完成療程，導致敏感 細菌被殺死，抵抗力較強的耐藥細菌得以生存， 繁殖,富裕國家：過度濫用抗生素，給許多不需使用抗生素的患 者應用抗生素；給家畜，家禽大量應用抗生素， 最終導致耐藥細菌的出現,世界各國之間的交往頻繁，耐藥細菌極易在世界范圍內擴,耐藥細菌感染后帶來的

14、嚴重后果,患者死亡率增加 （與非耐藥或敏感細菌感染相比） 住院時間延長 用于治療的費用增加 （選用昂貴的抗生素，數種抗生素 合用，使用抗生素的時間延長） 與治療相關的醫療開支增加 感染并發癥增加 增加耐藥細菌散布傳播的機會,Critical Care Medicine 2001; 29(4)Supplement: N114-120,Impact of antibiotic resistance on clinical outcomes and the cost of care,美國每年大約有250,000人因患耐藥細菌感染所致菌血癥而入院，其死亡率為35 %。每位幸存者的住院時間多24天，多花

15、費40,000美元,美國國家科學院醫學研究所 (The Institute of Medicine The Academy of Science) 的調查研究表明，美國每年用于對付抗藥細菌感染的治療費用高達300億美元,WHO 已向全世界發出警告,DRUG RESISTANCE THREATENS TO REVERSE MEDICAL PROGRESS 耐藥性的威脅正在逆轉醫學的進步,Curable diseasesfrom sore throats and ear infection to TB and malaria are in danger of becoming incurable

16、一些諸如咽喉炎，耳朵感染，結核和瘧疾等可治愈的疾病正在變為不可治愈疾病的危險之中,目前我們還有有效藥物治愈幾乎所有的感染性疾病，但是我們正在經歷失去這些有效藥物的危險 如果我們不能有效地控制耐藥細菌感染，那么這些耐藥細菌將把這個世界帶回到抗生素前時代-既我們的祖父母曾經生活的沒有抗生素的時代。我們決不希望這種情況發生在我們的子孫身上,我們這個世界或許只有十年或二十年的時間來使用目前仍然有效的，用于控制感染疾病的抗生素，我們正在與時間競賽來控制感染性疾病，而不希望感染性疾病戰勝藥物,WHO總干事Gro Harlem Brundtland博士指出,WHO感染疾病計劃常務主任David Heyman

17、n博士強調,Drug-Resistant Bacteria Still on the Rise,New York Times December 28, 2000 Denise Grady,Bacteria are adapting to the excessive use of antibiotics by evolving into hard-to-kill superbugs,細菌耐藥性發生的機理,1 天然或固有耐藥性(Natural or intrinsic resistance,Inaccessibility of the target (i.e. impermeability res

18、istance due to the absence of an adequate transporter: aminoglycoside resistance in strict anaerobes) Multidrug efflux systems: i.e. AcrE in E. coli, MexB in P. aeruginosa Drug inactivation: i.e. AmpC cephalosporinase in Klebsiella,Target site modification (i.e. Streptomycin resistance: mutations in

19、 rDNA genes (rpsL), -lactam resistance: change in PBPs (penicillin binding proteins) Reduced permeability or uptake Metabolic by-pass (i.e trimethoprim resistance: overproduction of DHF (dihydrofolate) reductase or the mutants in S. aureus) Derepression of multidrug efflux systems,2. 突變耐藥性（Mutationa

20、l resistance,Drug inactivation (i.e. aminoglycoside-modifying enzymes, -lactamases, chloramphenicol acetyltransferase) Efflux system (i.e. tetracycline efflux) Target site modification (i.e. methylation in the 23S component of the 50S ribosomal subunit: Erm methylases) Metabolic by-pass (i.e trimeth

21、oprim resistance: resistant DHF reductase,外源性或獲得性耐藥性 (Extrachromosomal or acquired resistance ) Disseminated by plasmids or transposons,B,A,誘發細菌耐藥性的主要原因 濫用抗生素,在我國，濫用抗生素的情況十分普遍， 表現為盲目使用抗生素，調查資料顯示,我國門診感冒患者約有75應用抗生素。 外科手術圍手術期應用抗生素的情況則高達95。 住院患者中，抗生素應用率為79，這一數字遠高于 英國的22%和各國平均水平30%。其中使用廣譜抗生素和 聯合使用兩種以上抗生素

22、的占58。 醫院不做藥敏試驗就使用抗生素的情況也十分嚴重,不合理處方和患者濫用,不合理的抗生素處方,每年處方總數（萬,1300萬,1300萬,1600萬,1800萬,2300萬,0,500,1000,1500,2000,2500,Available at: /drugresistance/community/. December 13, 2003,使一些人畜共患的致病微生物耐藥性或明顯變異的致病微生物直接傳給人類,在動植物中濫用抗生素，使一些微生物產生明顯的基因突變，產生所謂的“超級細菌”或“超級微生物”，使原本對人類不致病的微生物變得致病了,抗生素不僅會通過

23、肉類食品進入人類食物鏈，還會隨家畜的排泄物大量進入農田、農作物，將使大腸桿菌等自然界廣泛存在的微生物也產生耐藥性,抗生素添加劑的廣泛應用,The majority of antibiotics used in food animals belong to classes of antibiotics which are also used to treat human illness; these include: tetracyclines (四環素類) sulfonamides (磺胺類) penicillins (青霉素類) fluoroquinolones(喹諾酮類) macrolid

24、es (大環內酯類） cephalosporins(頭孢菌素類) aminoglycosides(氨基糖苷類) chloramphenicols(氯霉素類) streptogramins (鏈陽性菌素類,Because these classes of antibiotics are similar, then bacteria resistant to antibiotics used in animals will also be resistant to antibiotics used in humans,Prolonged chemotherapy can lead to an en

25、hanced rate of emergence of resistance to antibacterial agents. a | Most multiplying bacteria are killed by bactericidal antibiotics, such as penicillin. b | Surviving bacteria that are not killed can, over a period of days, produce resistant clones, which are then selected by the antimicrobial agen

26、t. This results in the resistant clone becoming predominant,控制細菌耐藥的基本對策,患者,醫生,不要過度開抗生素處方 盡量選擇選擇性高的“窄譜”抗生素，保存廣譜抗生素 用于對老抗生素耐藥的細菌 檢查完每一位患者均應洗手 告訴患者細菌耐藥的危險性 熟知每一位患者的免疫狀態,抗生素聯合用藥,聯合用藥的目的： 發揮藥物的協同抗菌作用，提高療效。 對混合感染或未作細菌學診斷的病例擴大抗菌范圍，降低藥物的毒副反應，延緩或減少細菌耐藥性的發生,聯合用藥的適應癥： 病因未明的嚴重感染 單一抗菌藥不能有效控制的嚴重感染和混合感染 長期用藥易產生耐藥的

27、細菌感染 降低藥物毒性 細菌感染所致的腦膜炎和骨髓炎,聯合用藥的效果,根據抗生素作用性質，可分為四類 I 繁殖期殺菌劑：青霉素類和頭孢菌素類 II 靜止期殺菌劑：氨基苷類和多粘菌素類 III 速效抑菌劑：四環素、大環內酯類和氯霉素 IV 慢效抑菌劑： 磺胺類等,協同效應 I II 相加效應 III IV 拮抗效應 I III 無關或相加效應 I IV,發熱原因不明者不宜采用抗生素。病毒性感染的疾病不用抗生素。盡量避免抗生素的外用（如皮膚）。抗生素劑量過大或過小，療程過短或過長。 常規性使用廣譜抗生素或新上市的藥物,避免抗生素的不合理的應用,嚴格掌握適應癥，凡屬可用可不用者盡量不用，而且除考慮抗

28、生素的抗菌作用的針對性外，還必須掌握藥物的不良反應，體內過程與療效關系,菌 種 奧硝唑MIC 培氟沙星MIC FIC指數,牙齦卟啉單胞菌 1/4 1/16 0.3125 具核梭桿菌 1/4 1/8 0.375 中間普氏菌 1/2 1 /16 0.5625 消化鏈球菌 1/2 1/4 0.75 金葡菌 1/16 1 1.0625 表皮葡萄球菌 1/16 1 1.0625,表 22種藥物不同濃度聯用MIC值和FIC指數結果,第三軍醫大學學報 2007; 29(7): 638-640,醫院,完善控制感染的各種措施 使用紫外線燈，改善環境衛生，敦促工作人員經常洗手。 迅速、準確分離耐藥細菌,衛生保健機

29、構,敦促兒童、青少年、成年和老年人適時免疫接種。 監測抗生素，特別是廣譜抗生素濫用的情況,政府部門,建立全國耐藥細菌監測體系，建立公共衛生和醫療機構之間信息交換體系，及時發布耐藥菌信息和說明,2006年6月我國正式建立衛生部全國細菌耐藥監測網(Mohnarin，MOH National Antimicrobial Resistant Investigation Net) ，它是覆蓋全國的大型細菌耐藥監測基礎網,全球各國都建立有相應的細菌耐藥監測網絡， 美國 NNIS 歐洲 EARSS,監測抗生素在食用肉食動物飼養中使用的情況,強化公共衛生機構快速監測和控制感染性疾病發生的能力；完善監測耐藥菌監

30、測實驗室和和流行病調查的設備；建立培訓計劃，培養專業人才,設立研究基金，用于研究新型疫苗和抗生素,設立研究基金用于研究細菌致病和耐藥機理,2004年7月1日 國家食品藥品監督管理局規定，各種處方類抗菌藥物必須持執業醫師處方才能購買,研究機構,繼續研制新型抗生素。 研發新的疫苗,制藥公司,在藥品說明書上注明有關細菌耐藥的原因。 繼續開發新的疫苗和抗生素,1997年 WHO 號召禁止在動物飼料中添加抗生素,農業,減少抗生素在動物飼料和食品中的應用,世界衛生組織,制定全球行的策略，加強耐藥細菌的監測，加強發展中國家衛生設施（污水處理、飲水凈化等）建設,1998年 歐盟禁止向動物飼料中添加抗生素,光明

31、日報 2008年12月20日,中國動物保健論壇峰會 （呼和浩特） 2008年11月月23日- 24日,將抗生素作為飼料添劑不僅能控制疫情，還可促進禽畜生長，提高飼料利用率，降低死亡率，從而提高生產力,養殖業對獸用抗生素有相當高的依賴程度，飼用抗生素產業的前景依然光明,2007年初，美國在我國出口的鮰鮮魚產品中檢測出氟喹諾酮類抗生素含量超標，七個州相繼發布禁售令，致使湖北水產品出口遭受重創。 天津信息網,2002年1月底，歐盟以我國蝦仁氯霉素超標為由，對包括蜂蜜在內的100多種中國產動物源性產品實施禁令，并引發日本、香港、加拿大、沙特、捷克等國家和地區的連鎖反應。 浙江省農產品進出口協會網,Bugs,vs,Drugs,不用,少用,用好,能用一種就不用兩種 能用窄譜就不用廣譜,按正確的適應癥、正確的劑量、正確的療程應用抗生素,非細菌感染患者堅決不用抗生素,N Engl J Med 1997; 337:441-446,芬蘭控制耐紅霉素A族鏈球菌成效,年 份,研制有效控制MRSA感染的新策略和藥物 當今世界各國科學家當務之急的研究目標 和必須面對的緊迫研究課題,耐藥細菌,敏感細菌,調控MRSA耐藥基因表達的信號通路,Effects of anti-MecR1 PS-ODN on growth of WH