1、非抗心律失常藥物的致心律失常作用,抗心律失常藥物抗心律失常作用 抗心律失常藥物的致心律失常作用 非抗心律失常藥物的抗心律失常作用 非抗心律失常藥物的致心律失常作用,主要內容,第一部分 致心律失常藥物分類及機制 第二部分 促心律失常發生的輔助因素 第三部分 所致心律失常的預防及處理,第一部分 致心律失常藥物分類及機制,主要分類,1抗微生物藥物 2抗組胺藥物 3抗精神病藥物 4抗抑郁藥物 5抗驚厥藥物 6抗腫瘤藥物 7胃腸道藥物 8非抗心律失常的心血管藥物,抗微生物藥物,大環內酯類,抗微生物 藥物,喹諾酮類,抗瘧藥物,唑類抗真菌藥物,大環內酯類,紅霉素,阿奇霉素,克拉霉素,吉他霉素,螺旋霉素,紅霉

2、素的心臟毒性占其不良反應的12. 9%，以5888歲的老年人為主，且女性患者明顯偏多，約占2 /3,紅霉素所致心律失常主要為尖端扭轉性室性心動過速(Tdp) ，另外亦可見竇性心動過速、ST段改變、T波低平和倒置、QRS波低電壓、房性早搏、室性早搏、度房室傳導阻滯、多形性期前收縮、QT間期延長等,所致心律失常,造成心肌細胞脂質過氧化損傷和細 胞內鈣超載，造成心肌損害，影響心肌復極過程,造成心肌細胞脂質過氧化損傷和細 胞內鈣超載，造成心肌損害，影響心肌復極過程,機制（1,觸發活動,Early Afterdepolarization,機制（2,Ca2+超載,脂質過氧化,心肌損害,喹諾酮類,主要引起Q

3、T間期延長、房室傳導阻滯、室性異位節律等心律失常。其中格帕沙星(grepafloxacin)和克林沙星(clinafloxacin) 因嚴重心律失常而停用,喹諾酮類藥物,機制1,機制2,拓撲異構酶=細菌脫氧核糖核酸旋轉酶,干擾,螯合,QT間期延長,機制3,組胺釋放,喹諾酮類,對Ikr的阻滯程度以IC50的數值表示強度 ,從大到小依次為,司帕沙星18mol/L,格帕沙星50mol/L,莫西沙星129mol/L,加替沙星130mol/L,左氧氟沙星915mol/L,環丙沙星966mol/L,氧氟沙星1420mol/L,氨基,甲基,氫質子,QTc延長14 ms,QTc延長11 ms,QTc延長3 m

4、s,抗瘧藥物,噴他脒,奎寧,氯喹,干擾,QT間期延長,TDP,HERG基因,Ikr,唑類抗真菌藥物,氟康唑,酮康唑,伊曲康唑,導致心律失常： QT間期延長 Tdp 室性心動過速,抗組胺藥物,到2004年4月止，全球因服用AST致心源性死亡者已有25例,過量服用AS T,室性早搏 QT間期延長 竇性心動過緩伴心律不齊 竇房和房室傳導阻滯 竇性停搏 Tdp,機 制,Ikr,阿司咪唑-Des-(-) Ikr,阻滯,抗精神病藥物,主要包含,氯氮平,氯丙嗪,利培酮,硫利達嗪,舍吲哚,馬普替林,氟哌啶醇,氟哌利多,氟奮乃靜,喹硫平,竇性心律失常最常見(61.49%；ST-T改變40.37%) 傳導阻滯(6

5、.83%) , 不完全右,AVB, 室早、Q-T延長及左室高電壓等,致心律失常,機 制（1,促進,竇性心動過速,藥物,降低冠狀動脈血流量,抑制植物神經中樞造成低血壓,竇性心動過速,ST-T改變,機 制（2,機 制（3,抑制心肌細胞膜上鈉、鉀、鎂離子激活的ATP酶系,尿中鈉鎂排泄增多，體內鈉鎂攝取減少,鈉鎂的變化可能導致QT間期延長以及傳導阻滯的產生,制Na + -K+ ATP酶，阻止K+進入心肌細胞，導致細胞內低K,誘導心律失常,機 制（4,猝死,HERG編碼IKr電流,抗抑郁藥物,多塞平,阿米替林,氟西汀,地昔帕明,丙米嗪,帕羅西汀,舍曲林,文拉法辛,三環類藥物,非三環類藥物,分 類,所致心

6、律失常,竇性心動過速 T波的改變 QT間期延長 Tdp的產生 竇性心動過緩 傳導阻滯,文法拉辛,機 制,阿米替林和氟西汀,增強,Brugada心電圖改變,機 制,縮短動作電位時程,阿米替林和丙米嗪,機 制,阻斷心臟神經細胞攝取去甲腎上腺素,TDP,抗驚厥藥物,治療劑量的卡馬西平,延長心肌傳導纖維的APD 延長房室傳導,非爾氨酯(felbamate)、磷苯妥英(fosphenytoin)也可延長QT間期，誘導Tdp發生，可能與抑制IKr電流有關,抗腫瘤藥物,三氧化二砷,他莫昔芬,增加,QRS波增寬 QT間期延長 ST段壓低 T波扁平 多源性室速,QT間期延長 誘導Tdp,干擾HERG通道轉錄后蛋

7、白加工, 減少IKr在心肌細胞膜表達的密度,胃腸道藥物,西沙必利,膽堿分泌增多,Tdp,奧美拉唑有引起AVB報道，與Iks電流的抑制有關,竇房結功能低下者應用甲氧氯普胺(metoclopramide)出現室性逸搏，通過中樞和外周抗多巴胺-致乙酰膽堿相對亢進，抑制竇房結功能和AVB的作用,多潘立酮(domperidone)和奧曲肽(octreotide)都報道過致心律失常作用,其他胃腸道藥物致心律失常,非抗心律失常的心血管藥物,抗心絞痛藥：芐普地爾、普羅布考 抗高血壓藥：尼卡地平，貝那普利、氯沙坦 利尿劑：氫氯噻嗪、吲噠帕胺、呋噻米,主要分類,所致心律失常,普羅布考、尼卡地平：早搏或緩慢心律 貝

8、那普利：度房室傳導阻滯 氯沙坦：嚴重心動過緩(可能與高鉀對竇房結和房室結K+通道的抑制有關,第二部分 促心律失常發生的輔助因素,電解質紊亂 性別 心動過緩 心肌肥大 心力衰竭 低溫 甲狀腺功能低下 禁食 交感神經的激活 超鈣負荷 復極儲備的減弱,主要因素,低鉀、低鎂、低鈣等是誘發心律失常的重要危險因子： 細胞外低鉀可降低IKr的快速失活過程，增加藥物對IKr的阻斷，推測與QT間期延長有關。 無論是生理，還是有心臟疾病或無癥狀的鉀通道遺傳缺陷的情況下，延長心室復極藥物的女性病人比男性更易發生Tdp,電解質紊亂,心肌肥厚、心衰等臨床病理狀態可通過下調通道的亞單位(HERG, KvLQT1,minK

9、,MiRPl )導致IKr和IKs電流密度的降低，從而降低復極儲備、增加APD和不應期延長的空間不均一性以及發生心律失常的危險性,心肌肥厚、心衰,藥物清除的影響,聯合用藥時，與細胞色素CYP介導的代謝抑制劑的藥代動力學相互作用引起的藥物清除率下降，可顯著地促進某些藥物的這種致心律失常的發生，并呈濃度依賴性。 個體對藥物代謝能力的特異性、肝或腎功能不全均可影響藥物的代謝或清除，大大提高血藥濃度，使本身致心律失常作用較弱的藥物的致心律失常作用增加，導致不良反應發生,心肌動作電位與心交感神經有關，在引起腎上腺素能神經激活的病理生理條件下，可增加單相APD和延長QT間期，此時若服用IKr阻斷劑后，更可

10、增加心內、外膜IKs電流，延長跨膜復極過程，QT間期的延長,神經遞質系統的影響,第三部分 所致心律失常的預防及處理,1及時停用藥物 2糾正電解質紊亂 3定期心電圖監測 4心律失常時的緊急治療 5輔助藥物,及時停用藥物,有器質性心臟病合并心衰患者，停用藥物 無器質性心臟病但基礎心電圖QT間期延長者，應禁用藥物 肝腎功能低下者，因藥物的代謝和排泄受影響，增加心律失常發生率，減少用量,糾正電解質紊亂,低鉀、鎂、鈣可增加心律失常發生率，用藥前應糾正，并在服藥期間定期監測,定期心電圖監測,對有器質性心臟病或其他危險因素的患者，在服藥前及服藥期間，應定期行心電圖監測，尤其當劑量增加或出現頭暈等癥狀時。 注

11、意有無QT間期延長，當QT間期 500ms或比基礎值延長60 ms時，應慎用或停用,心律失常時的緊急治療,對于竇性心動過緩、傳導阻滯和Tdp應立即用異丙腎上腺素治療，并考慮臨時起搏器的植入。 硫酸鎂能穩定膜電位、降低后電位，治療Tdp有效。 磷酸氫鈉可通過改變蛋白結合和PH值、或直接影響膜去極化作用而有效治療三環類抗抑郁藥所致的心律失常。 利多卡因、普魯卡因胺、溴芐銨、胺碘酮、美西律等標準抗心律失常藥物應考慮治療適宜的心律失常,輔助藥物,ATP、曲美他嗪、復方丹參片等，通過保護和營養心肌，增強心肌抵抗藥物的毒性作用，也不失為一種輔助治療,結語,全面的QT/QTc研究,目的在于通過測量QT/QTc間期延長情況，明確是否該藥物對心臟復極化有一個藥理學作用閾值。當QTc平均效應約為10ms時，作為95%可信區間上限的校正后的閾值水平約為5ms。 確定一個藥物是否影響靶患者人群的QT/QTc間期，則將在藥物研發的后續階段進行深入研究,臨床試驗期間治療的提前中止和劑量調整,藥物導致的QT/QTc間期延長通常沒有癥狀，但在服用試驗藥物的患者中，某些不良事件發生率的增加可能預示著潛在的致心律失常作用。扭轉型室性心動過速