藥物基因檢測與精準醫療,XXXXXX醫院藥學部XXX,2018/7/5,主要內容,據世界衛生組織的最新統計，各國住院病人發生藥品不良反應的比率在10%至20%，其中5%的患者會因為嚴重的藥品不良反應而死亡。目前全世界死亡的病人中，約有1/3的患者死于用藥不當，藥品不良反應致死占社會人口死因的第4位。藥物毒性或不良反應的發生往往是因為藥物反應的個體差異所致；個體差異使藥品的效果差異顯著。,藥物不良反應,降壓藥的劑量范圍,各類常用藥物的有效率,藥物治療有效率,人體基因組序列,藥物與基因關系進展,藥物基因組學,定義：研究基因變異所致的不同疾病對藥物的不同反應，并在此基礎上研制出新藥或新的用藥方法，這一新概念被稱為藥物基因組學。重新估價藥品，對原來一些證明“無效”或“毒副反應大”的藥物，藥物基因組學研究有可能證明其對某些人群有較好的作用，或者說根據基因選擇治療藥物可提高藥物的有效性，避免不良反應的發生。,影響藥物臨床反應的因素,內部因素,外部因素,年齡性別體重遺傳因素,劑量飲食合并用藥,藥物反應個體差異,年齡老年、兒童、新生兒,性別,身高、體重,環境因素食物/吸煙/合并用藥,合并癥,病程,藥物反應個體差異機制,器官功能,基因型,遺傳結構,吸收-慢-快,受體-缺失-豐富,代謝-慢速-中等-快速-超快速,排泄-緩慢-正常,藥物體內過程吸收藥物代謝酶藥物轉運分布藥物轉運代謝藥物代謝酶排泄藥物轉運,藥物反應個體差異機制,.CCATTGAC.,.CCATTGAC.,GGTAACTG.,GGTAACTG.,.CCATTGAC.,.CCGTTGAC.,GGTAACTG.,GGCAACTG.,.CCGTTGAC.,.CCGTTGAC.,GGCAACTG.,GGCAACTG.,A/A野生型純合子,X,X,X,A/a野生型雜合子,a/a突變純合子,高活性,中活性,低活性,單核苷酸多態性形成三種基因型和表型,遺傳和非遺傳因素在藥物代謝中的作用,藥物反應個體差異機制,療效好,療效不好或無療效,毒副反應,藥物反應的個體差異,相同藥物治療的一組人群,基因?環境?,藥物不良反應,基因多態性引起的藥物反應差異,相同的劑量不同的血漿濃度,基因多態性引起的藥物反應差異,基因多態性引起的藥物反應差異,基因突變,基因多態性,轉運蛋白異常,代謝酶異常,受體異常,吸收分布排泄,代謝,藥物效應異常,血藥濃度差異,藥動學差異,藥效學差異,臨床合理用藥的藥動學和藥效學方面,遺傳多態性,藥動學,藥效學,吸收(A),分布(D),代謝(M),排泄(E),受體,離子通道,酶,免疫系統,細胞因子,個體化的藥物治療,品種劑量用藥時間給藥途徑療程,根據CYP2D6基因型調整抗抑郁藥劑量,根據CYP2C19基因型調整TCAs和5SRIs劑量,遺傳藥理學為指導的個體化用藥,臨床用藥模式經驗用藥循證用藥以遺傳藥理學為指導的個體化用藥通過基因檢測，為患者選擇最合適的藥物，判斷最安全、有效的劑量，減少可能的不良反應。,為什么要檢測基因型,藥物代謝受藥物代謝酶調控，藥物代謝酶受基因調控，明確了藥物代謝基因型后，對于快代謝患者可以增加用藥劑量，對于慢代謝患者可以減少用藥劑量。藥物代謝可以根據藥物代謝基因的突變情況分為超快代謝、快代謝、中間代謝和慢代謝四種類型。檢測藥物代謝酶基因位點后，醫師可以根據代謝類型確定用藥劑量，從而提高療效和減少不良反應。,基因與質子泵抑制劑藥物基因檢測,奧美拉唑、泮托拉做、蘭索拉唑、雷貝拉唑檢測基因CYP2C19*2(GA)/CYP2C19*3(GA),1.1基因型：GG/GG，快代謝藥師建議：增加藥物用量。1.2基因型：GG/GA，中間代謝藥師建議：正常用量。1.3基因型：GG/AA，慢代謝藥師建議：適當減少用量。1.4基因型：GA/GG，中間代謝藥師建議：正常用量。1.5基因型：GA/GA，中間代謝藥師建議：正常用量。,1.6基因型：GA/AA，慢代謝藥師建議：減少藥物用量。1.7基因型：AA/GG，慢代謝藥師建議：減少用量。1.8基因型：AA/GA，慢代謝藥師建議：減少用量。1.9基因型：AA/AA，慢代謝藥師建議：更換使用藥物。,基因與-受體阻滯劑基因檢測,-受體阻滯劑包括美托洛爾、普萘洛爾和噻馬洛爾。檢測為2個位點（1）、藥物代謝酶：CYP2D6*10，分為CC型，快代謝型，CT型：中代謝型：TT型：慢代謝型。（2）、藥物作用受體：-受體，分為GG型：不敏感型；GC：中間敏感性；CC：敏感性。,1受體基因突變藥物計量調整,高血脂藥物及硝酸甘油,遺傳性耳聾約70%的耳聾為遺傳性耳聾。GJB2是導致遺傳性耳聾最常見的基因，在我國約有21%的先天性耳聾患者與該基因相關；其次為PDS基因（即大前庭導水管，在我國接近20%）和線粒體DNAA1555G突變（1%2%）。攜帶隱性遺傳耳聾基因的父母，再生育聾兒的風險25%，顯性遺傳耳聾再生育則具有50%的風險。,基因多態性與耳聾,基因檢測可以有效地判別耳聾的可能性，指導臨床安全用藥,氯吡格雷,1、氯吡格雷是前體藥物，通過轉運體ABCB1吸收入血，通過PON1和CYP2C19代謝轉化為有活性的代謝物。2、主要代謝酶PON1的不同基因型，與使用氯吡格雷的PCI患者，遠期發生支架血栓密切相關。3、野生型（GG），具有此基因型的患者，轉化生成活性代謝物的效率高，其遠期發生支架血栓的風險僅為7%左右；雜合型（GA）的氯吡格雷有效性比野生型低，其遠期發生支架血栓的風險為28%左右；純合型（AA）的氯吡格雷有效性比野生型更低，其遠期發生支架血栓的風險為52%左右。,華法林,CYP2C9*3：A/C變異，AA型，野生純合子，正常代謝，AC型，雜合子，相應藥物代謝有一定減慢，注意觀察用藥反應；CC型，突變純合子，人體代謝酶合成受阻，相應藥物代謝減慢，注意減少用藥量。對于CC基因型患者避免使用CYP2C9*3酶抑制藥.,VKORC1：A/G變異，AA型，野生純合子，對藥物敏感，用藥量需減少；AG型，雜合子，對藥物中度敏感，正常用藥；GG型，突變純合子，對藥物不敏感，需加大劑量。,亞甲基四氫葉酸還原酶-MTHFRC677T基因,野生型純合子（CC型）-體內葉酸及同型半胱氨酸（Homocysteine,Hcy）保持在正常水平（血漿hcy10mol/L以下），人體處于健康狀態。突變純合子（TT型）-體內葉酸濃度較低，同型半胱氨酸濃度較高（血漿hcy10mol/L以上），可能使新生兒患先天性心臟病、突發性耳聾，法洛四聯癥、兒童孤獨癥、腦癱；可能使復發性流產及妊娠高血壓綜合癥風險增高。雜合子（CT）-處于野生純合子與突變純合子之間，也可能產生突變純合子引起的一些疾病。,應對措施：野生純合子基因型：為正常基因型，人體葉酸及同型半胱氨酸水平正常，按照要求補服葉酸即可。突變純合子基因型：為變異基因型，應在正常補服劑量的基礎上增加約一倍。雜合子基因型：在正常劑量基礎上增加約50%。,.,案例分析一,.,案例分析二