.,結締組織病伴肺間質性疾病,.,基本概念,“肺實質”在解剖學上是指各級支氣管和肺泡結構。“肺間質”則是指肺泡間、終末氣道上皮以外的支持組織，包括血管和淋巴組織。間質性肺疾病（interstitiallungdisease,ILD）：也稱“彌漫性實質性肺疾病（DPLD）”，指主要累及肺間質、肺泡和（或）細支氣管的一組肺部彌漫性疾病。特發性間質性肺炎（idiopathicinterstitialpneumonias,IIPs）:是一組原因不明的ILD，包括7種類型.,.,1.結締組織病相關的ILD(包括RA、PPS、SLE、PM/DM、干燥綜合征、MCTD、AS）2.結節病(Sarcoidosis)3.彌漫性泛細支氣管炎（DPB）4.肺血管病相關的ILD:Wegener肉芽腫/Churg-Strauss綜合癥、壞死性結節樣肉芽腫病（NSG)、肺組織細胞增生癥X(PLCH)等5.淋巴細胞增植性疾病相關的ILD：淋巴瘤樣肉芽腫等6.遺傳性疾病相關的ILD：家族性肺纖維化、結節性硬化病、神經纖維瘤病等7.肺泡填充性疾病：肺泡蛋白沉積癥（PAP）、肺泡微石癥、肺含鐵血黃素沉積癥、肺出血-腎炎綜合癥等8.肺淋巴管平滑肌瘤病（LAM）9.急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）,.,結締組織病伴肺間質性疾病,是以彌漫性肺實質肺泡炎和間質纖維化為病理基本改變.以活動性呼吸困難、X線胸片彌漫陰影、限制性通氣障礙、彌漫功能（DLCO）降低和低氧血癥為臨床表現的不同類疾病群構成的臨床-病理實體的總稱。,.,伴肺間質性疾病發病率,系統性硬皮病（SSC）（6070）、混合性結締組織病（MCTD）（3080）、多發性肌炎（PM）/皮肌炎（DM）（2330）、干燥綜合征（PSS）（38）、系統性紅斑狼瘡（SLE）（33）、類風濕關節炎（RA）（40）,.,ILD的分類,按發病的緩急可分為急性、亞急性、慢性。,.,ILD的分類,根據免疫效應細胞的比例不同，可將ILD的肺間質和肺泡炎分為兩種類型：中性粒細胞型肺泡炎：中性粒細胞增多，巨噬細胞比例降低（但仍占多數）。結締組織病引起的肺間質疾病多屬此類。淋巴細胞型肺泡炎：淋巴細胞增多，巨噬細胞稍減少。如肺結節病。,.,ATS/ERS最新的臨床影像病理(clinical-radiologic-pathologicdiagnosis,CRP)分類,特發性間質性肺炎（idiopathicinterstitialpneumonias,IIPs）:是一組原因不明的ILD，包括7種類型。組織學分類臨床影像病理（CRP）分類1.普通型間質性肺炎（UIP）1.特發性肺纖維化（UIP/IPF）隱原性致纖維化性肺泡炎（CFA）2.非特異性間質性肺炎（NSIP）2.非特異性間質性肺炎（NSIP）3.機化性肺炎（OP）3.隱原性機化性肺炎（COP）4.彌漫性肺泡損傷（DAD）4.急性間質性肺炎（AIP）5.呼吸性細支氣管炎（RB）5.呼吸性細支氣管炎伴間質性肺病（RBILD）6.脫屑性間質性肺炎（DIP）6.脫屑性間質性肺炎（DIP）7.淋巴細胞性間質性肺炎（LIP）7.淋巴細胞性間質性肺炎（LIP）,.,疾病診斷,病史特點體格檢查要點常規實驗室檢查影像學檢查其他特殊檢查,.,胸部影像學檢查,（1）X線常規胸片：早期無明顯異常，隨著肺部疾病的發展可出現磨玻璃樣改變、細網狀、網狀結節狀、及晚期蜂窩樣。（2）胸部CT和高分辨薄層CT(HRCT):高分辨力CT（HRCT）有較高的空間和密度分辨力，對彌漫性肺間質病變的檢出率高于普通CT及X線檢查，敏感度達88%。HRCT檢查采用12mm層厚掃描和骨算法，不需增強掃描即可以很好地顯示肺間質、胸膜及縱隔淋巴結的改變。ILD的小結節達1mm時HRCT即可顯示，邊界清楚，對早期肺纖維化以及蜂窩肺的確定很有價值。,.,HRCT,磨玻璃樣影蜂窩狀陰影小葉間隔增厚胸膜下線牽拉性支氣管擴張胸膜下結節影肺氣腫馬賽克樣陰影胸膜滲出伴或不伴胸膜增厚,.,磨玻璃樣影,其病理基礎為肺泡和肺泡間隔的水腫、細胞浸潤以及肺泡間質纖維化，是病變急性期活動的表現。,.,磨玻璃樣影,.,磨玻璃樣影,.,蜂窩狀陰影,由增厚的肺泡壁圍成的2cm大小的囊狀陰影，囊壁為大量纖維組織增生的肺泡壁，肺泡導管壁及細支氣管壁的結構均失去正常形態。見于肺間質病變的晚期，是肺間質纖維化不可逆的表現。,.,蜂窩狀陰影,.,蜂窩狀陰影,.,小葉間隔增厚,小葉間隔增厚表現為與胸膜垂直的細線狀影或多邊形影，以兩肺下野外圍分布為主。長度約為2cm左右。小葉間隔模糊表示周圍肺泡浸潤病變及小葉間隔有纖維化。,.,小葉間隔增厚,.,小葉間隔增厚,圖中灣箭所示為增厚的小葉間隔，表現為2cm長左右的厚度大于1mm的線條影；直箭所示為胸膜下增厚的小葉內間隔，表現為垂直于胸膜面的短線條狀影；并可見到局部的磨玻璃密度影。,.,胸膜下線,位于胸膜下cm內與胸壁平行的細線影或帶狀影，多cm長,代表胸膜下間質的改變，常合并小葉間隔增厚及蜂窩狀陰影。此征象的病理基礎一般認為是細支氣管周圍的纖維化病變及肺萎縮。,.,胸膜下線,.,胸膜下線,.,牽拉性支氣管擴張,此征象發生在肺間質纖維化的嚴重部位，常與蜂窩同時存在，支氣管擴張呈不規則管狀，末梢支氣管擴張有時也表現為蜂窩狀，但常合并不規則的支氣管形態。,.,牽拉性支氣管擴張,.,胸膜下結節影,為肺實質外圍和胸膜之間呈邊界不規則的結節狀影，其病理基礎是肺內血管炎、肉芽腫或肺栓塞，也可能是胸膜下小灶性淋巴增生形成,.,胸膜下結節影,.,肺氣腫(小葉中心型肺氣腫),CT檢查在肺內可見散在的無明確邊緣的低密度區，周圍的肺組織正常或基本正常。HRCT能夠顯示23mm的低密度區，多見于中上肺，中內帶比外帶多見。病理上為23級呼吸性細支氣管擴張，其位置相當于小葉中心部位。,.,間隔旁肺氣腫,CT表現為胸膜下局限性低密度區，一般為lcm以下，多數病變長軸與胸膜平行，多個間隔旁肺氣腫可相互融合，其間有線形的分隔。HRCT有助于顯示較小的病變。CT表現為胸膜下低密度區。,.,肺大泡,周圍有完整的壁，中間無結構紋理，比較局限于邊緣。,.,馬賽克樣陰影,典型的HRCT表現呈馬賽克樣灌注，伴有氣腔的實變，中央和外圍都可能看到擴張的支氣管,.,馬賽克樣陰影,.,馬賽克樣陰影,病變區氣體潴留和血流分布減少使局部透亮度增加，與正常肺組織呈鑲嵌分布。病變主要累及呼吸性細支氣管，多為閉塞性細支氣管炎（BO）。表現為細支氣管黏膜下和管周間質的炎癥和纖維化，平滑肌增生，細支氣管擴張伴有管腔內痰栓，從而使氣流受阻。胸片多為正常，也可以有輕度的過度充氣。,.,胸膜滲出伴或不伴胸膜增厚,.,間質性肺炎HRCT分型,（1）尋常型間質性肺炎(usualinterstitialpneumonia，UIP)是結締組織病最常見的間質性病變，表現為肺泡間質內不同程度的單核細胞浸潤，成纖維細胞增殖，膠原沉積。隨病情進展，這種纖維性反應導致肺結構的顯著扭曲，形成蜂窩肺。HRCT：兩肺周邊、基底部和胸膜下的網狀陰影，伴牽拉性支擴和蜂窩肺，少見磨玻璃影，晚期肺結構改變和容積縮小。,.,間質性肺炎HRCT分型,（2）非特異性間質性肺炎(nospecificinterstitialpneumonia，NSIP)：見于多數的結締組織病，表現為間質內漿細胞和淋巴細胞浸潤伴輕度纖維化，肺泡腔內機化輕微，時相均一。HRCT：雙側對稱性胸膜下磨玻璃影，或氣腔實變。可伴有網狀陰影和牽拉性支擴，少數蜂窩肺及實變。,.,間質性肺炎HRCT分型,（3）急性間質性肺炎（Hamman-Rich綜合征，AIP）：AIP是一種急性起病、爆發性的肺損傷。癥狀在幾天致數周內出現，以往多健康。臨床表現為發熱、咳嗽、氣促。胸片示兩側彌漫性混濁影。CT示兩側片狀、對稱性毛玻璃影，以胸膜下多見，與ARDS相似。多數病人有中重度低氧血癥，常發展至呼吸衰竭。是結締組織病急性期出現的病理改變，表現為混合性間質性炎性浸潤、間質水腫和纖維蛋白沉積以及特征性的肺泡內透明膜形成。HRCT：以兩肺磨玻璃樣影和實變影為主，伴有慢性間質性肺炎及胸膜滲出。隨病變發展雙肺可出現彌漫性實變，支擴和肺結構破壞。,.,間質性肺炎HRCT分型,（4）慢性間質性肺炎（CIP）：間質內淋巴漿細胞性浸潤伴少許成纖維細胞增殖或膠原沉積，可能為UIP的早期變化，常見于RA、PM/DM和MCTD。,.,間質性肺炎HRCT分型,（5）淋巴細胞型間質性肺炎（LIP）：表現為成熟的小淋巴細胞和漿細胞在淋巴組織正常分布的間質內彌漫浸潤，呈小血管中心性分布。以外圍間質為主，使細支氣管壁、小葉間隔和肺泡間隔增寬。是一種良性淋巴組織增生性疾病，多見于干燥綜合征。LIP可進展為UIP及終末期蜂窩肺。HRCT：以磨玻璃樣影、結節影、支氣管血管束和小葉間隔增厚以及廣泛的囊狀影表現為特點。此外，還可見肺門或縱隔淋巴結增大，有發展為淋巴瘤的危險。,.,間質性肺炎HRCT分型,閉塞性細支氣管炎（BO）是一種主要累及小氣道(呼吸性細支氣管和終末細支氣管)的病變。典型的HRCT表現呈馬賽克樣灌注，伴有氣腔的實變，中央和外圍都可能看到擴張的支氣管。閉塞性細支氣管炎伴機化性肺炎（BOOP）其特點為病變區細支氣管、肺泡管、肺泡腔內肉芽組織增生，形成小的息肉樣突起，周圍間質和肺泡內伴有不同程度的單核細胞和巨噬細胞的浸潤。影像學變化特點為“五多一少”：多發病灶、多種形態、多遷移性、多復發性、多雙肺受累；蜂窩肺少見。HRCT的主要表現為：氣腔實變。磨玻璃樣影。中央小葉結節。支氣管擴張。網狀、線狀或帶狀影。,.,間質性肺炎HRCT分型,濾泡性細支氣管炎（follicularbroncholits，FB）組織病理學顯示支氣管和細支氣管周圍淋巴濾泡良性增生，壓迫細支氣管腔，伴有淋巴細胞、漿細胞間質浸潤。HRCT表現以磨玻璃樣影和多發結節影出現最多，結節影大小不等，多數小于3mm，大于10mm極少見，主要分布在中央小葉、胸膜下和支氣管周圍，以中央小葉結節更多見，磨玻璃樣影區結節影更豐富。臨床有慢性咳嗽、咳痰病史,痰細菌培養陽性率：BO為71%，FB為50%，由此可見不能除外感染的因素。,.,其他檢查,（1）肺功能檢查（2）支氣管一肺泡灌洗檢查（BAL）（3）肺活檢：,.,肺功能檢查,限制性通氣障礙為主，肺活量及肺總量降低，用力呼氣容量（FVC）和第一秒用力呼氣量（FEV1）均下降，FEV1/FVC可正常。出現彌散功能(DLCO)明顯下降，伴單位肺泡氣體彌散量下降(DLCOVa)。通氣/血流比失衡：ILD的中晚期均可見低氧血癥（PaO2）下降，PA-aO2增大。,.,支氣管一肺泡灌洗檢查（BAL）,根據BALF中炎癥免疫效應細胞的比例，可將ILD分類為：淋巴細胞增多型及中性粒細胞增多型。支氣管肺泡灌洗對發現感染及惡性腫瘤也有十分重要的價值。,.,經纖支鏡肺活檢(TBLB),是診斷ILD的重要手段，TBLB診斷特發性肺纖維化僅能達到2040陽性結果(需完成2次或3次操作)，診斷陽性率不高。對結節病的診斷率高達80。仍不能確診時應考慮進一步作開胸肺活檢(OLB)或胸腔鏡肺活檢(TGLB).,.,結締組織病相關肺間質疾病特點,組織病理學上：早期肺泡壁上有免疫球蛋白和補體沉積，肺泡內有炎性細胞滲出，這些免疫復合物可能激活肺內巨噬細胞，釋放趨化因子和炎性介質，刺激纖維母細胞增生，產生大量的膠原纖維和細胞外基質，引起間質纖維化。急性期表現：彌漫性肺泡損害是結締組織病急性期出現的病理改變，以兩肺磨玻璃樣影和實變影為主，伴有慢性間質性肺炎及胸膜滲出。早期的表現：小葉間隔增厚是肺間質性病變早期的表現，對糖皮質激素敏感，是可逆性的。慢性的晚期表現：蜂窩狀陰影，多見于肺間質病變的晚期，是肺間質纖維化不可逆的表現，對糖皮質激素不敏感。在疾病的發展過程中，各種時期的肺部表現可以同時存在，在治療時要酌情使用糖皮質激素及免疫抑制劑。,.,一般治療,1.首先要根據原發的基礎病如：SLE、RA、PSS、DM/PM等，對伴有ILD的早期診斷、早期治療非常重要。2.晚期ILD病者，糖皮質激素及免疫抑制劑效果甚微，其治療主要在于預防感染、改善通氣、保存殘存的肺功能。3.對于ILD并發癥的防治也很重要。肺部感染是常見的并發癥，并能誘發呼吸衰竭，甚至導致死亡。應當積極治療。,.,藥物治療,1.糖皮質激素2.免疫抑制劑3.抗纖維化藥物4.N-乙酰半胱氨酸5.ACEI或他汀類藥物,.,糖皮質激素,首選潑尼松治療，可根據血氣分析及HRCT的表現來考慮潑尼松或其它等效劑量的糖皮質激素。PaO2正常但伴有小片狀磨玻璃模糊陰影時，糖皮質激素潑尼松0.5mg1mg/(kg.d)；如PaO275mmHg，伴有小片狀或片狀磨玻璃模糊陰影時，潑尼松1mg/(kg.d)；如PaO265mmHg，伴有大片狀磨玻璃模糊陰影時，可用甲基強的松龍80160mg/d，持續57天，并積極給予氧療法。經治療后如PaO275mmHg時，可改用潑尼松1mg/kg/d，維持68周。然后每隔12周減少5mg，直至維持量0.25mg/(kg.d)。,.,糖皮質激素慎用,慢性病程廣泛的纖維化肺高分辨CT沒有磨玻璃樣變病人有禁忌。如果肺活檢證實病理類型為普通型間質性肺炎，皮質類固醇的有效率極低。,.,免疫抑制劑,CTX：CTX2mg/(kgd),口服，療程一般為6個月或CTX靜脈0.5g1.0g/m2沖擊治療，每月1次，療程為6個月。硫唑嘌呤：硫唑嘌呤對肺間質病變應用目前公認療效較肯定。用量為1mg2mg/(kg.d)(50100mg/d)，口服，療程為6個月4年。,.,抗纖維化藥物,吡非尼酮(pirfenidone)是一種羥基吡啶分子,體外實驗證實這種化合物能抑制致纖維化因子TGF-1、PDGF等表達、使前膠原I和III表達下降、促進膠原降解等。吡非尼酮40mg/(kg.d),治療后可