1,慢性心衰治療的現代模式及進展,中國醫學科學院阜外心血管病醫院急診科 袁賢奇,1,2,前 言,40-60年代CHF治療:主要采取心腎模式:洋地黃、利尿劑；70-80年代：轉為心循環模式：主要是在強心、利尿基礎上，使用血管擴張劑，減輕前后負荷，改善血流動力學，同時試用兒茶酚胺類和非兒茶酚胺類藥物（如多巴酚丁胺和氨力農等）；90年代以來，隨著循證醫學的發展，產生了心衰治療的新模式-神經內分泌綜合調控模式，所用代表性藥物有：血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）、受體阻滯劑、血管緊張素受體拮抗劑（ABB）和醛固酮拮抗劑（螺內酯）等。,2,3,對心衰發生機理的研究進展,細胞凋亡探索疾病的根源1CHF發生發展基本機制的概念變化。目前認為疾病的發展有血流動力學和神經的應激引起，這兩種應激都能導致原癌基因的表達。如果原癌基因的表達持續存在，則會發生CHF，在成人CHF心臟中細胞雖然進入細胞周期，但已經發生終末分化，不繼續分化。通過凋亡的特殊生物學途徑死亡。細胞凋亡的另一觸發機制是氧自由基等氧化合物刺激如心肌缺血，激素和細胞因子等。,3,4,2CHF時室壁張力升高等因素可刺激到自由基的產生，而內源性抗氧化活性的降低，又影響氧自由基的清除，氧自由基可誘發心律失常，誘導心肌細胞生長及凋亡相關的基因表達，刺激成纖維細胞的增殖，最終引起心室重構和心力衰竭的進展。,4,5,心臟腎上腺能張力的增加主要是通過三個途徑是心臟受損,1腎上腺能受體脫敏現象：包括在循環需要增 加時（如運動時）心肌收縮力不相應增加。2兒茶酚胺對心肌的直接傷害作用，如使血管 痙攣，心肌細胞內鈣超載及細胞內功能性大 分子合成減少，而造成心肌細胞壞死等。3兒茶酚胺引起心肌細胞的凋亡與心室重構。,5,6,6,7,7,7,8,8,8,9,9,9,10,10,11,11,12,12,13,13,14,14,15,慢性心衰治療的最新共識,基于上述循證醫學和基礎研究進展，創立了以調控神經內分泌紊亂為基礎的新的心衰治療模式，AHA和美國心臟病學會（ACC）及歐洲動脈粥樣硬化學會（ESC）在1999年底組織全世界心臟病學專家，綜合近年的有關慢性心衰的治療指南，形成了最新的專家共識，其要點如下：,15,16,1.全部慢性左心功能不全的患者包括無癥狀患者,均需應用ACEI類藥物,并且終生服用.ACEI推薦劑量較大,從小劑量開始,逐步遞增至最大耐受量或靶劑量,如卡托普利150mg/日，依那普利20mg/日等。同時應注意監測血鉀、腎功能等。,16,17,2.所有有癥狀的心衰患者，均應長期使用利尿劑，且根據病情適當調整劑量和品種，并輔以足量ACEI類藥物。可聯合用藥（如螺內酯與噻嗪類利尿劑）或靜脈短期加強用藥。3.地高辛適用于心衰伴快速心房顫動的患者以及有癥狀的心衰患者。用量為（0.125-0.25)mg/日，有些房顫病人可短期適當加量，將心率控制在70次/分左右為宜。,17,18,4.除非合并心絞痛或高血壓，對慢性心衰患者一般不主張應用鈣拮抗劑。5.受體激動劑和磷酸二酯酶抑制劑，僅限于應用在終末期心衰和準備行心臟移植的患者；低劑量多巴酚丁胺或氨力農靜脈滴注，可短期用于難治性心衰患者。,18,19,多巴酚丁胺：主要是興奮受體，增強心肌收縮力，使CO增加冠脈流量。一般劑量為2-3g/kgmin,靜脈泵入，當心率增加超過10%時可引起或加重心肌缺血。副反應：心悸、頭痛、惡心等偶可誘發心律失常和心絞痛。氨力農：(齊魯制藥廠生產)50mg1支粉針劑，靜脈首次0.5-0.75g/kg，繼以5-10g/kg/min。每日不超過10mg/kg;,19,20,本藥是通過抑制磷酸二酯酶。使cAMP降解減少，提高細胞內cAMP含量，而cAMP作為第二信使，使細胞內Ca2+濃度增加，從而加強了心肌興奮-收縮過程，增加心肌收縮力。該藥還可改善心室舒張功能。增加冠脈血流量，降低內皮素-的含量。并有舒血管作用。從而減輕了心臟的前后負荷。顯示了其治療CHF的綜合效應。對于不能耐受洋地黃制劑的CHF患者無疑增加了藥物的選擇。然而有報道表明cAMP對心肌細胞有直接毒性作用，可加速疾病的惡化，并促使心律失常。,20,21,應用時要注意以下幾點,用藥同時注意糾正導致CHF的有關因素：如抗感染，糾正電解質紊亂、缺O2、酸中毒、心肌缺血等。低血壓或血容量不足者禁用，必須用藥物降血壓升至90/60mmHg以上或不足血容量后方可使用。在用藥過程中，注意監測心率、心律及血壓情況，用于嚴重CHF病人，最好行動脈內測血壓。本藥對CHF患者血流動力學影響與劑量相關，應達到治療劑量。與洋地黃、小劑量多巴胺或多巴酚丁胺合用可增加其療效。建議短期用藥，時間在一周左右，如超過10天，應化驗肝功能及血小板計數。,21,22,6.所有的NYHA級、級及病情穩定的心衰患者，均需應用受體阻滯劑。用藥前提是，在ACEI和利尿劑基礎上，血流動力學已穩定，癥狀已改善。,22,23,卡維地洛（Carvedilol）是1986年出現的第三代受體阻滯劑，伴有血管擴張作用，是新的抗高血壓藥物，并對心絞痛有很好療效。卡維地洛還具有抗氧化性質和抗細胞增殖作用，這對心力衰竭、心肌梗塞、動脈粥樣硬化形成和血管狹窄及血管重構有重要意義。近年來，國際上一系列的試驗證實：卡維地洛能降低心衰患者的病殘率和死亡率，為心衰患者帶來了福音。,23,24,O-CH2-CH-CH2-NH-CH2-CH2O,CH3O,N,抗氧化作用 受體阻滯作用,OH,受體阻滯作用,藥 效 關 系,24,25,25,26,26,卡維地洛,27,卡維地洛,卡維地洛,27,28,Benefits of balanced and blockade with carvedilol in heart failure, blockade,Peripheral vasodilation,Afterloadperipheral blood supplyPreload,Myocardial blood supply,Reversal ofcoronaryvasoconstriction ?,Toxic effects ofcatecholamines,Myocardial O2demand,HR,Coronary diastolicPerfusion time,Antiarrhythmic effects,Force-frequencyimprovement, blockade,Clinical status improvedMorbidity and mortalily,Myocardial efficiencyCardiac structure and function preserved,Suddendeath (?),28,29,卡維地洛,美托洛爾,29,30,卡維地洛與傳統受體阻斷劑臨床療效比較表,卡維地洛,30,31,慢性心力衰竭患者使用美托洛爾和卡維地洛前后心肌受體密度的變化,31,32,美國卡維地洛心力衰竭研究Kaplan-Meier生存分析,32,33,美國卡維地洛心力衰竭研究：卡維地洛劑量對生存率的影響,33,34,34,在心衰患者中卡維地洛和美托洛爾直接對比臨床研究結果,卡維地洛,35,35,用卡維地洛代替美托洛爾治療12個月后的療效,改為卡維地洛治療,36,卡維地洛與美托洛爾為期13-15個月的雙盲對比研究,卡維地洛,36,37,長期應用卡維地洛治療重度心力衰竭的效果,卡維地洛,最后一列P值為安慰劑和卡維地洛比較,37,38,38,卡維地洛或美托洛爾使用前、使用中的心輸出量對比,39,39,長期使用安慰劑和卡維地洛對次極運動的影響,40,Carvedilol improves renal blood flow in heart failure patients,0,100,200,300,400,500,600,700,800,900,Placebo,Metoprolol,Carvedilol,Baseline,6 months,Renal blood flow (ml/min),(n=4),(n=4),(n=6),*p=0.02 vs placebo and metoprolol (6 months)p=0.03 vs baseline,* ,Abraham et al (1998),40,41,41,42,42,43,什么是卡維地洛的靶劑量？,卡維地洛,43,44,44,卡維地洛,45,充血性心力衰竭 卡維地洛主要是適用于慢性充血性 心力衰竭NYHA-患者。用法與劑量 起始劑量一般為3.125mg，Bid，試用 兩周，如能耐受可逐漸加量，每2-6周 增加一次藥量，每次增加1倍劑量。直 至維持量25mg，Bid，體重大于85kg者 可酌情增加用量 。,45,46,受體阻滯劑起始及維持劑量,劑量滴定遞增方案,12.5 mg bid,6. 25mg bid,3.125 mg bid 2-6周增量 監測BP、HR、RHY、WT,6.25mg bid,25mg bid,46,47,注意事項：（1）卡維地洛用于治療心衰應在標準抗心衰療法（地高辛、利尿劑和ACEI）的基礎上進行。（2）卡維地洛治療開始時劑量過大或調整過快，可能發生低血壓或使心衰惡化。（3）由于受體阻滯劑在改善心衰方面具有劑量依賴性，或許在延長生存期方面亦有劑量依賴性，所以，應努力達到標準劑量,47,48,禁忌癥：1）嚴重的或需住院治療的心衰患者；（2）高度房室傳導阻滯、嚴重心動過 緩患者； （3）休克患者；4）哮喘患者；5）有慢性阻塞性肺病史的患者； （6）肝功能減退患者。,48,49,副 作 用（1）體位性低血壓，頭痛和頭暈等，常出現于 首次使用卡維地洛后，但多于一周內自 行消失，必要時可暫時減少利尿劑或血管 緊張素轉換酶抑制劑的用量；（2）如呼吸困難、支氣管痙攣、心動過緩與全 身不適等；（3）水鈉潴留。多出現與使用卡維地洛治療 的最初數周內，常需要增加利尿劑的劑量（4）腹瀉也是較常見的副作用；,49,50,5）可誘發皮膚病變，約占6%，治療過程中， 如果出現大泡樣皮疹或口腔潰瘍，應立即停用，并密切隨診。（6）與其他藥物聯合應用：a.與硝苯吡啶類藥物合用時，易引起血壓突然下降，故應注意監測血壓；b.與洋地黃或其它抗心律失常藥物合用時,易出現嚴重的竇性心動過緩及傳導阻滯，故要定期行ECG檢查；c 雖然本藥對非胰島素依賴性糖尿病血糖水平無明顯影響，但可掩蓋低血糖癥狀，因而，糖尿病患者使用時，應注意檢測血糖 。,50,51,藥物相互作用1、本品可加強其他降壓藥物（利血平、甲基多巴、可樂定、鈣拮抗劑）及有降壓副作用的藥物（如巴比妥酸鹽、酚噻嗪、三環抗抑郁藥）的作用。2、可加強胰島素或其他口服降糖藥的作用3、可使地高辛濃度增加15%4、甲氰咪胍可使本品體內分解作用減弱5、利福平可減少血漿中本品濃度70%,51,52,卡維地洛主要信息,卡維地洛是唯一的具有受體阻斷活性且能全面阻斷腎上腺素能受體的藥物,對于輕重度心衰，卡維地洛比傳統的受體阻斷劑擁有更多的臨床益處,卡維地洛是具有受體阻斷活性，唯一在低劑量就被證實具有臨床益處的藥物,哥白尼研究（COPERNICUS）入選的患者是所有受體阻斷劑試驗中最嚴重的心衰患者,卡維地洛能顯著降低重度心衰患者的死亡率,52,53,7.心衰合并無癥狀心律失常時不必治療。8.除非合并房顫和（或）有血栓栓塞病史，心衰患者不必常規抗凝治療。9.鼓勵適量運動，注意限鹽、限液量。10.有瓣膜病變及心臟機械并發癥的心衰患者，需評估有無手術治療指征。,53,54,11.不能耐受ACEI者，可使用沙坦類（ABB）或者肼苯達嗪加硝酸酯類藥物。沙坦類藥物是血管緊張素受 體拮抗劑：如氯沙坦（losartan.商品名科素亞）在逆轉心室肥厚，保護心功能，減輕心室重構，保護血管內皮有重要作用，在降低尿酸方面更有其它傳統ACEI有無可比擬的優勢。用法：科素亞4mg Qd. 12.合理使用非藥物療法、介入或手術治療。,54,55,總 結 在慢性心衰治療中，應該注意評價5個W 、 2個H、1個E和1個S:(1)5個W:用藥對象(Who),用藥