非麻醉病人鎮痛藥應用原則,蔡振宇,大家先思考以下幾個問題,1 疼痛是如何產生的?2 疼痛是如何感知的? 3 如果沒有了疼痛人類會怎樣? 4 我們如何著手治療疼痛?,疼痛形成神經傳導 傷害感受器的痛覺傳遞：（燈泡） 存在于皮膚、肌肉、肌腱、關節、骨膜、內臟漿膜等。 痛覺上行傳遞：（電線） 一級傳入纖維、脊髓背角、脊髓一丘腦束等上行束的痛覺傳遞。,疼痛形成的神經傳導 皮層及邊緣系統的痛覺整合：（供電局） 通過疼痛信息整合作出對痛覺進行感受和分辨，同時產生較強的自身鎮痛作用，如內源性阿片肽（腦啡肽、 B內啡肽、強啡肽）鎮痛。,疼痛形成的神經傳導 下行性抑制和神經介質的痛覺調控： （配送電） 大腦中存在痛覺抑制結構。 在下行抑制系統中，腎上腺素和5-羥色胺是重要的神經遞質。 下行痛覺易化系統的激活降低痛閾值（敏化）表現出對疼痛高度敏感。,疼痛信號通過神經通路傳導,明顯的損傷,脊髓,疼痛,腦干,丘腦,正常生理性/實驗性疼痛發生過程示意圖,脊髓,腦干,丘腦,感覺皮層,邊緣皮層,痛覺傳導通路,外周,中樞,背根神經節,外周神經,Allan gottschalk. et al. American Family Physician. 2001(63):1979-1984,上行傳入,下行調節,非甾體類鎮痛藥臨床應用探究,非甾體類鎮痛藥（NSAIDs） 概 述 NSAIDs分類 NSAIDs作用機制 NSAIDs臨床應用及思考,NSAIDs 概 述 非甾體類藥物的應用歷史十分悠久 早在1500BC，古埃及就有記載，柳樹的皮和葉有止痛作用。 460BC-377BC，希波克拉底也有記載，楊柳樹的皮可以退熱和分娩止痛。 1838年從柳樹皮中提取得到水楊酸。,希波克拉底誓言,我要遵守誓約，矢忠不渝。對傳授我醫術的老師，我要像父母一樣敬重，并作為終身的職業。對我的兒子、老師的兒子以及我的門徒，我要悉心傳授醫學知識。我要竭盡全力，采取我認為有利于病人的醫療措施，不能給病人帶來痛苦與危害。我不把毒藥給任何人，也決不授意別人使用它。我要清清白白地行醫和生活。無論進入誰家，只是為了治病，不為所欲為，不接受賄賂，不勾引異性。對看到或聽到不應外傳的私生活，我決不泄露。如果我能嚴格遵守上面誓言時，請求神祗讓我的生命與醫術得到無上光榮。,中國醫圣和藥圣是誰！,醫圣：張仲景 ，寫出了傳世巨著傷寒雜病論。它確立的辨證論治原則，是中醫臨床的基本原則，是中醫的靈魂所在。 藥圣：李時珍 ，寫出了傳世巨著本草綱目。 消炎止血草、兩面針等故事。,消炎止血草,NSAIDs概述 1899年“阿斯匹林”問世。 1964年“消炎痛”被開發。 20世紀60年代“布洛芬、吲哚美辛。 70年代 雙氯芬酸、萘普生。 80年代吡羅昔康。 90年代 美洛昔康、尼美舒利。 90年代末塞來昔布（西樂葆）、羅非昔布（萬絡）。,NSAIDs分類 根據化學結構分為： 水楊酸類（甲酸類）:阿司匹林。 乙酸類：英太清、扶他林、消炎痛、舒林酸。 丙酸類：布洛芬、芬必得、萘普生、氟比洛芬。 昔康類：氯諾昔康、吡羅昔康、美洛昔康。 乙酰苯胺類：對乙酰氛基酚。 磺酰苯氛類：尼美舒利。 昔布類：羅非昔布（萬絡）、塞來昔布（西樂葆）。,NSAIDs分類 臨床上根據對COX同工酶的選擇性不同又可分為： COX1特異性：阿司匹林 COX非特異性：同時抑制COX1、COX2。 COX2 選擇性：即在抑制COX2 同時不明顯抑制COX1。 COX2 特異性：即只抑制COX2 ，對COX1沒有活性。,NSAIDs作用機制 NSAIDs的幾個里程碑： 1963年，消炎痛問世，英國醫生John vane開始研究其作用機理。 1971年，他提出了環氧化酶（cox）理論，解釋了NSAIDs的作用機制。他也因此而獲得了諾貝爾獎！,NSAIDs作用機制 Cox理論的最初認識（1971年） 細胞膜磷脂 磷酯酶A2 花生四烯酸 環氧化酶 抑制 NSAIDS 前列腺素,胃粘膜小腸血小板,炎癥部位巨噬細胞滑 膜內 皮,生理作用,炎癥反應,NSAIDs作用機制 20年后的1991年，實驗室的研究發現cox存在不同的異構體。 1994年Nature和1995年Lancet提出了cox異構體的新理論，這個理論揭示了NSAIDs之間的內在區別。,NSAZDs作用機制 Cox異構體理論（1995年） 花生四烯酸 COX-1 COX-2 (基礎性） （誘導性） cox2抑制劑 前列腺素 前列腺素,糖皮質激素（封閉mRNA的表達）,胃腸道血小板,發炎部位巨噬細胞滑膜細胞內皮細胞,NSAIDs作用機制 前列腺素廣泛分布于腦、 肺、腎上腺、心肌、脾、胃腸等組織和體液中的生物活性物質。 它參與多種生理病理過程的調節。 如發熱、炎癥、疼痛、凝血、胃酸分泌、血管、 腸、支氣管、子宮平滑肌的舒縮。 它由細胞膜上的磷酯經磷酯酶催化作用后，生成花生四烯酸，后者經環氧化酶作用后合成為前列腺素（PG1、PGE2、PGF2、TXA2等）,NSAIDs作用機制 PGE2 、PGI2 具有較強的擴血管作用，降低血管張力。 提高血管通透性，加強緩激肽與組胺引起水腫。 刺激白細胞的趨化性。 抑制血小板聚集。,NSAIDs臨床應用 NSAIDs種類繁多，均具有解熱、鎮痛、抗炎、抗風濕等相似藥理作用。 解熱作用 通過阻斷PGE合成，增加汗腺分泌、皮膚血管擴張增加散熱，而使體溫降至正常。 鎮痛作用 對炎癥引起的輕、中度疼痛有較強的鎮痛作用。 抗炎抗風濕作用 抑制緩激肽的生物合成，穩定溶酶體作用。 抑制血小板凝集效應 抑制血栓烷素（TXA2）合成。,NSAIDs臨床應用不良反應 NSAIDs臨床應用最為廣泛的一類藥物 西方國家統計：10%人口在用這類藥15%老人每天服用NSAIDs；全球有3400萬人口每天服用此藥。 NSAIDs 臨床的不良反應引起高度重視。,NSAIDs臨床應用不良反應 胃腸道損傷 NSAIDs應用患者發生胃腸道出血比例較常人高5倍。 服用萘普生1周后約15%-20%的患者發生胃和十二指腸鏡下潰瘍。 服用非選擇性NSAIDs，小腸潰瘍的發生率可增加14倍。 近三年，美國因服用NSAIDs類藥致胃腸道并發癥致死每年為16500例，英國亦有2500例。,NSAIDs臨床應用不良反應 肝臟損傷 多數NSAIDs可致肝損害，轉氨酶升高，嚴重肝細胞壞死，風險系統較正常高2.3倍。 腎臟損傷 表現應急性腎衰、腎病綜合癥、腎乳頭壞死、水腫、高血鉀等。,NSAIDs臨床應用不良反應 心血管系統損傷 NSAIDs對多數抗高血壓藥物的藥效有部分或完全的拮抗，PGI2與TXA2失衡導致。 PGI2與TXA2失衡導致血栓形成，心肌梗死發生率升高，特異性COX2抑制劑潛在風險加大。,羅非昔布下架事件回顧,事件背景：萬絡(VIOXX，羅非昔布),是由世界500強之一的美國默克公司生產的治療關節炎和急性疼痛的王牌藥物，自1999年上市以來，該藥在全球超過80個國家銷售，至2003年底，全球已開出超過8400萬張處方，2003年全球銷售額達25億美元。2001年起萬絡開始在中國銷售，目前在中國的零售價約為每盒50.8元。,羅非昔布下架事件回顧,危機起因：權威部門不利報告2004年8月25日，美國食品和藥物管理局(FDA)藥物安全部在第20屆藥物流行病學和治療風險處理國際會議上，公布了一個驚人的研究結果：大劑量服用萬絡者患心肌梗塞和心臟猝死的危險增加了3倍。,羅非昔布下架事件回顧,2004年9月30日，美國默克制藥總部宣布在全球范圍內主動回收萬絡，并稱：回收“萬絡”的決定是公司自愿性行動。默克公司全球撤回萬絡的行為得到了FDA的肯定。默克聲明全國范圍內回收萬絡的發布當天，美國默克股價隨即應聲大跌，重挫逾25%。,羅非昔布下架事件回顧,評論：默克在萬絡問題迅速蔓延之前，就馬上采取全球回收措施，這種不惜數十億甚至數百億經濟損失而保障公眾安全的姿態，為默克贏得了同情分，也為默克取得公關主動地位創造了良好條件。第二，默克積極配合并引導輿論，輿論重點逐漸從萬絡的危害性轉到默克自伐搖錢樹這個點上，為默克創造了更高的信任感和品牌知名度。第三，默克采用多種傳播途徑、包括平面媒體、電視媒體、網絡媒體，來展現回收工作正在有條不紊地進行，廣泛藥品回收途徑，并重申對患者負責的態度。,看看中國的企業態度！,2004年1月16日，安徽阜陽臨泉縣呂寨鎮勇莊村村民張廣奎投訴所購三鹿嬰兒奶粉有質量問題，后經阜陽市疾病預防控制中心和三鹿集團共同確認為假冒產品，并予以結案。3月29日，阜陽劣質奶粉坑害兒童事件經媒體曝光后，全國上下開始全面圍剿“空殼奶粉”，在阜陽市的圍剿中，阜陽市疾病預防控制中心個別工作人員，由于工作失誤，把假冒三鹿嬰兒奶粉的檢測結果按三鹿嬰兒奶粉為不合格產品上報，并公告在4月22日的穎州晚