兒童支氣管哮喘吸入治療進展工人醫院兒科 趙賀堂,哮 喘 概 況,哮喘是發達國家中發展最快, 受累人群最多的醫療問題之一。其患病率和死亡率均一直上升歐美國家 10 亞洲國家 5全世界哮喘患者近 3 億我國哮喘發病率也有逐年增加的趨勢,現 實： 全世界有3億哮喘患者，并以每10年遞增 20-50%的幾率增加 我國哮喘的發病率約為2-5%，據此估計 大約有2500-3000萬哮喘病人 2000年對全國43個城市調查表明：我國 兒童哮喘患病率為0.5-3.4%，個別地區高 達5% 我國哮喘死亡率為10萬分之36.7，居全球 首位,對 策1994年，世界衛生組織制定了哮喘管理和預防的全球策略，即全球哮喘防治創議-GINA此后，包括中國在內的許多國家在這一原則的指導下，結合各國實情，相應制定了自己的哮喘防治方案,GINA對支氣管哮喘的定義,支氣管哮喘是由許多細胞特別是肥大細胞、嗜酸 性粒細胞和T淋巴細胞參與的慢性氣道炎癥，反復的喘息、氣促、 胸悶和/或咳嗽等癥狀，多在 夜間和/或凌晨發作，常伴有廣泛而多變的通氣受限，但可部分地自然緩解 或經治療緩解，氣道對多種刺激因子反應性增高。,以下情況應注意是否哮喘?,反復發作性喘息夜間擾人的咳嗽運動后咳嗽或喘息暴露于過敏原或刺激物后出現咳嗽/喘息或胸悶感冒并持續10天以上“發展到胸部”,全球哮喘防治創議(GINA 2002),Acute on chronic inflammation,慢 性 炎 癥,結 構 改 變,Acute,inflammation,Steroid,response,時間,哮喘炎癥發展過程,Barnes PJ,更新觀念,定義：過去認為哮喘發作是支氣管痙攣為主 而今認識到哮喘是過敏性氣道炎癥病生：過去認為哮喘主要是肥大細胞介導急性 發作而今認識到哮喘是嗜酸性粒細胞等 許多細胞，包括留駐細胞活化及其所釋 放的細胞因子和炎癥介質引起的慢性炎癥,對哮喘的新認識,哮喘發作是突發性的，但氣道炎癥長期存在是一種需要長期管理的慢性炎癥性疾病哮喘不能治愈，但可以被完全控制哮喘可以預防,哮喘ABC,哮喘是兒童最常見的呼吸道疾病，發病率為210，其中50以上早發于嬰兒期，早期治療比晚期治療更有效,早診斷：哮喘大多起始于出生后頭幾年一旦喘息發生可作為哮喘指標早治療：早干預給吸入GCS比晚治療的效果及預后更好早預防：吸入GCS可及早預防氣道重建的進行性形成，早預防比早治療更重要,GINA中強調“Asthma Begins in Children”：,氣道炎癥是所有類型的哮喘的共同病理基礎 氣道炎癥存在于哮喘的所有時段 炎癥是癥狀和氣道高反應性的基礎 哮喘將通過抑制炎癥而得到控制 哮喘治療的關鍵是抗炎治療,哮喘是一種炎癥性疾病,嚴重哮喘,36%,中度哮喘,31%,輕度哮喘,33%,Robertson, Pediatr Pulmonol, 1992,哮喘死亡與疾病嚴重度的關系,治 療 原 則,1長期、持久、個體化、規范化2發作期：快速緩解癥狀、抗炎、平喘3緩解期：長期控制癥狀、抗炎、避免 觸發因子、降低氣道高反應性、加強 自我保健,抗炎藥使用原則,早 期 用 藥 （START 研 究)長 期 用 藥 阻 斷 氣 道 炎 癥 的 發 展 控 制 癥 狀 改 善 肺 功 能 降 低 氣 道 的 反 應 性 聯 合 用 藥,Global Initiative for Asthma,糖皮質激素-基本的抗炎藥物,主要作用機制多環節炎癥抑制減少白細胞聚集，抑制炎癥反應抑制組胺和各種炎性介質的釋放減少毛細血管的通透性穩定溶酶體膜，抑制水解酶的釋放松馳支氣管平滑肌增強傳統的支氣管擴張劑的效果,糖皮質激素,結構細胞,炎癥細胞,嗜酸性細胞,-淋巴細胞,肥大細胞,巨噬細胞,樹突狀細胞,上皮細胞,內皮細胞,氣道平滑肌,腺體, 細胞因子介質, 滲漏, 受體, 腺體分泌, 數量（凋亡）, 細胞因子, 數量, 細胞因子, 數量,吸入性糖皮質激素是治療哮喘的第一線藥物,發病率（癥狀 ，急性發作） 生活質量 死亡率 氣道阻力下降,哮喘規范治療方案的推廣和執行，使相當多的哮喘患者達到 完全控制和良好控制 患病率減少 急診住院率減少 生活質量得以改善,吸入性糖皮質激素,Pedersen & OByrne, Allergy 1997; 52(39): 134,期望效果,副作用,效應,劑 量,利 / 弊比值,吸入療法的現狀,普及率 5%,普通醫生，基層醫生尚未普及病人使用錯誤率 7080依從性低,309例，使用氣霧劑半年以上門診病人經調查吸入方法 正確 38 錯誤 62,廣州呼吸病研究所的一項調查結果,糖皮質激素治療的局限性,糖皮質激素（特別是吸入激素）不能抑制哮喘氣道的所有炎癥反應，主要作用于炎癥連鎖反應的起始階段。一般情況下，腎上腺糖皮質激素抑制嗜酸性細胞和淋巴細胞活化過程，減少其炎性介質的產生，但較少影響中性粒細胞，甚至可能加重中性粒細胞介導的炎癥過程。大量研究表明，糖皮質激素對白三烯的生成與釋放的抑制甚微，且在某些情況下白三烯的合成還有增加。有報導糖皮質激素還可誘導生長因子和/或膠原的合成。（Wenzel SE Am J Respir Crit Care Med 1997;156:737）,吸入激素類藥物長期應用有副作用全身副作用 絕大多數兒童在醫生指導下，合理規律應用吸入激素不會發生全身副作用 長期不正規、大劑量吸入激素有全身副作用（生長發育、骨代謝）局部副作用 口腔白色念珠菌感染、聲嘶等 吸入藥物后認真漱口即可避免,全球哮喘防治創議(GINA 2002年),速效吸入型2受體激動劑短效口服2受體激動劑抗膽堿能藥物甲基黃嘌呤全身性皮質激素,吸入型糖皮質激素吸入長效2激動劑口服長效2激動劑抗白三烯藥物甲基黃嘌呤色甘酸鈉/尼多克羅米全身激素減量療法,哮喘的藥物治療,快速緩解用藥,長期控制用藥,平滑肌 功能障礙,氣道炎癥,炎癥細胞的浸潤/活化粘膜水腫細胞的增殖上皮損傷基底膜增厚,支氣管狹窄氣道高反應性增生炎癥介質釋放,長效2受體激動劑,激素,現在認為哮喘本質-氣道炎癥+平滑肌功能障礙,治療策略：抗炎+解痙聯合治療,激素與2受體激動劑之間的相互作用,2-受體,Barnes Nice 2001,給藥途徑對藥效的影響,廣州呼吸疾病研究所 陳榮昌,吸入藥物的藥物動力學,Pedersen & OByrne, 1997,設定劑量,吸入藥量,肺利用度,全身利用度,首過代謝,肝,腸道,門靜脈,吸入時，全身生物利用度是由肺和胃腸道進入體內藥量的總和,常用吸入裝置的種類,pMDI(壓力定量氣霧劑) pMDIspacer(儲霧罐) D.P.I(干粉劑)Turbuhaler(都保) Diskhaler(碟式) Accuhaler(準納器) Spinhaler(旋轉式) Nebulizer(霧化器),“理想”吸入裝置的特點,OByrne, 1995,適當的肺部沉積量可用于急性、慢性哮喘,“理想”吸入裝置,有效,攜帶方便多劑量裝置協調性要求低,使用方便,安全,最小的口咽部和胃腸道藥物沉積無有害的添加劑(無論對病人或環境),價格便宜,pMDI的優點和不足,Jackson, 1995,使用快捷攜帶方便多劑量裝置價格便宜,吸入技巧要求高，病人不易掌握需要拋射劑，易引起病人嗆咳口咽部沉積量高，局部及全身副作用大受極端溫度影響大,優點,不足,pMDI加儲霧罐的優點和不足,Jackson, 1995: Bisgaard, 1997,使用較pMDI方便: 無嚴格的協調性要求減少口咽部沉積量增加吸入肺內藥量,體積較pMDI大，攜帶不方便仍需要拋射劑塑料儲霧罐由于靜電作用可使 吸入量受到影響，使用金屬儲 霧罐可增加吸入量,優點,不足,DPI(干粉劑 )的優點和不足,Jackson, 1995,與pMDI相似的優點 不需拋射劑，不會對病人產生刺激吸氣啟動，病人協調性要求低使用較pMDI更方便口咽部沉積少，局部副作用少,一般較pMDI貴某些裝置易受潮濕環境的影響吸氣流速依賴性不同裝置之間性能差別大,優點,不足,準納器的優點與不足,低吸氣阻力，吸氣力量小的老人、孩子都可使用不同吸氣流速下輸出劑量穩定性好每個劑量都預先設置好，不會導致使用前定量時產生錯誤每一劑量鋁箔塑封包裝,防潮性能好有準確計數裝置病人吸后有感覺,吸氣流速仍有依賴性，不適合4歲兒童及嚴重哮喘發作,優點,不足,干粉吸入裝置 都保的特點,OByrne, 1995,應用都保減少口咽部藥物的沉積無拋射劑(氟里昂)或防腐劑,都 保,健康經濟學研究已顯示應用都保治療的成本-效益得益,攜帶方便含有 60、100或 200 劑吸氣啟動,都保較pMDI的肺部沉積量明顯 提高可有效地應用于急慢性哮喘和 COPD,使用方便,安全,有效,價格便宜,臨床用都保的常見問題,1 絕對不能對都保呼氣或吹氣2 因藥物劑量小又無附加劑,吸入時無感覺3 都保內裝有干燥劑,搖動時有聲音誤認為還有藥,應 注意看指示窗4 轉動時應垂直5 吸氣時應注意牙和舌的位置,普米克都保奧克斯都保是,快速、安全、有效靈活的抗炎平喘組合,對已用過吸入激素的輕度持續以上哮喘患者，低或中劑量普米克加上奧克斯都保能減少激素用量，更好的提高肺功能明顯減少哮喘輕度及重度發作,對從未用過吸入激素的輕度持續哮喘患者，單用普米克都保能減少哮喘嚴重發作,對任何階段的哮喘患者，按需使用奧克斯都保能迅速緩解癥狀療效呈劑量依賴關系減少哮喘發作，無安全擔憂,普米克都保奧克斯都保2種藥物，1種裝置，能滿足任何階段哮喘患者的不同需求,都保獨特的干粉吸入裝置高肺沉積率、高微顆粒易學、易用、易教,霧化器(Nebulizer)的優點和不足,使用方便，不需要病人的配合 不含刺激物吸入肺部的藥量較高藥物沉積時間長,治療費用較貴有動力要求而攜帶不方便療效受病人和裝置的影響較大,優點,不足,不同吸入裝置肺內沉積量的比較,吸入裝置類型 肺內沉積量,壓力定量霧化器旋碟器準納器都保霧化器,7 11%9 12%1117%21 32%10%左右,霧化器種類 氣動霧化器(噴射式) 超聲霧化器,體積小，耐用能霧化各種藥物 (包括糖皮質激素)提供的藥粒直徑適宜不增加氣道阻力部件容易清洗消毒,體積大，壽命短 有些藥物可被超聲波或加熱破壞(糖皮質激素，蛋白質類) 提供的藥粒直徑較大 氣霧密度高，增加氣道阻力 部件不易清洗消毒,可以霧化吸入的藥物,糖皮質激素(普米克令舒)2受體激動劑(博利康尼溶液、喘樂寧溶液)抗膽堿藥物(愛喘樂溶液)祛痰藥(沐舒坦針劑)抗生素,哮喘急性發作治療病人可吸入的輸藥方法不含拋射劑等刺激物調整劑量方便可避免全身應用激素,霧化吸入布地奈德治療哮喘的優點,哮喘預防治療適用于各級病人適用年齡范圍大可每天1次用藥,霧化布地奈德治療哮喘急性發作,46名5-16歲兒童因嚴重哮喘急性發作而住院入院后最初24小時治療，平行、隨機、對照實驗霧化吸入布地奈德2mg3強的松2mg/kg2兩組均霧化吸入沙丁胺醇結論：布地奈德組所有指標的改善至少和強的松組一樣,60%40%20%0%,改善率,布地奈德 強的松,周,P0.05,86420,3060分,聯合用藥哮喘癥狀解除更佳,平均哮喘指數分級,普米克令舒 0.5mg+博利康尼霧化溶液5mg博利康尼霧化溶液5mg+非激素霧化液,N=30,P=0.0001,(Bautista MS et al. Eur Respir J 1994; 7(Suppl 18),由此可見普米克令舒與博