免疫抑制劑的臨床應用及其作用機理,前 言,“免疫”是人體極其重要的自衛功能。人體依靠自身的免疫力，能抵御種類龐大的的各種疾病。免疫力由兩大部分組成，一是細胞免疫，一是體液免疫。前者由T細胞組成，后者由免疫球蛋白組成當異體物質入侵，如細菌和各種異性蛋白侵入機體和危害機體健康時，免疫細胞就會將它們包圍、分解、吞噬予以消滅和清除，免疫球蛋白大量制造變成抗體加強對入侵者對抗。這就是正常人的免疫力和免疫的表現方式 正常的免疫是適度及時的，在高級神經中樞調節控制下進行。如調控失常，出現和發生不正常的免疫反應，不僅對機體無益，甚而會損害機體，形成自身免疫性疾病,臨床常見自身免疫病,器官特異性自身免疫?。航M織器官的病理損害和功能障礙僅限于抗體或致敏淋巴細胞所針對的某一器官慢性淋巴性甲狀腺炎、甲狀腺功能亢進、胰島素依賴型糖尿病、重癥肌無力、慢性潰瘍性結腸炎、惡性貧血伴慢性萎縮性胃炎、肺出血腎炎綜合征、原發性膽汁性肝硬變、多發性腦脊髓硬化癥、急性特發性多神經炎、原發性血小板紫癜、自身免疫性溶血性貧血等等,系統性自身免疫病由于抗原抗體復合物廣泛沉積于血管壁等導致全身多器官損害，稱系統性自身疫病。又稱為膠原病或結締組織病，這是由于免疫損傷導致血管壁及間質的纖維素樣壞死性炎及隨后產生多器官的膠原纖維增生所致系統性自身免疫病：系統性紅斑狼瘡、口眼干燥綜合征、類風濕性關節炎、強直性脊柱炎、硬皮病、結節性多動脈炎、Wegener肉芽腫病,癥 狀,病人血清中常可檢出高滴度自身抗體出現與免疫反應有關的病理變化，病變部位有淋巴細胞和漿細胞浸潤為主的慢性炎癥大多數原因不明，可能與遺傳、感染、藥物及環境等因素有關病程一般較長，多為發作與緩解反復交替出現一般女性多于男性,特 點,這類疾病有一個共同點，都需用免疫抑制療法來抑制針對自身機體的免疫反應降低機體的免疫應答能力,改善疾病的發生發展過程目前免疫抑制劑分五大類:腎上腺皮質激素類真菌代謝產物類細胞毒類生物制劑類其他類,免疫抑制劑,一類通過抑制細胞及體液免疫反應，而使組織損傷得以減輕的化學或生物物質。其具有免疫抑制作用，可抑制機體異常的免疫反應,一類通過抑制細胞及體液免疫反應，而使組織損傷得以減輕的化學或生物物質，同時因為其具有免疫抑制作用，可抑制機體異常的免疫反應。,免疫抑制劑的發展歷程,早期的免疫抑制方案為破壞性的全身放射性療法,各類激素應用于器官移植后的免疫抑制,各類高效免疫抑制劑應用于器官移植,20世紀初,20世紀40年代,20世紀70年代,需要免疫抑制劑的狀態,自身免疫性疾病中有重要臟器受損者，如腎損害、中樞神經受損、血管炎、免疫因素所致的肌肉病變。單純激素治療未達滿意效果替代激素，作為維持治療藥物因毒副作用，不同免疫抑制劑之間的替換,1腎上腺皮質激素,腎上腺皮質激素 對免疫反應的多個環節有抑制作用抑制巨噬細胞對抗原的吞噬和提呈抑制介質如花生四烯酸的產生,抑制T淋巴細胞增殖,抑制T細胞依賴的免疫活性,抑制移植物抗宿主反應抑制編碼IL-1、IL-2、IL-6、-干擾素和TNF-等細胞因子基因的表達抑制B細胞增殖及其轉化為漿細胞,使抗體產生減少對細胞免疫及體液免疫均有抑制作用,其非特異性抗炎作用亦參與免疫抑制作用,11潑尼松(prednisone),潑尼松 為人工合成的激素類似物。本身無生物活性,在肝內轉化為潑尼松龍后才有活性用于特發性血小板減少性紫癜(ITP) 、自身免疫性溶血性貧血、過敏性紫癜等疾病,亦是異基因骨髓移植防治排斥反應的常用藥臨床上也用做淋巴瘤、骨髓瘤和急性淋巴細胞白血病的聯合化療藥物之一副作用： 多見鈉水潴留、血糖升高、骨質疏松、感染、眼壓升高等,13地塞米松(dexamethasone),地塞米松 抗炎、抗過敏效應更強,但HPA抑制作用強臨床主要短期應用于ITP、自身免疫性溶血性貧血、過敏性紫癜等,待疾病控制后改為口服潑尼松作為化療藥之一治療淋巴細胞白血病、多發性骨髓瘤等,2真菌代謝產物類,環孢素(cyclosporin,CsA)他克莫司(tacrolimus,FK506)雷帕霉素(rapamycin)咪唑立賓(mizoribine)、新月環六肽,21環孢素(cyclosporin,CsA),環孢素是一選擇性作用于T細胞的免疫抑制藥對T細胞激活的早期有強烈抑制作用,阻斷淋巴細胞在抗原刺激下的增生、分化和成熟,減少IL-2產生,抑制T細胞和NK細胞的細胞毒殺傷活力抑制TH細胞,增強TS細胞功能,是目前器官移植中最主要的防治排斥反應的藥物用于再障、ITP、MDS等免疫抑制治療用藥期間應監測血藥濃度、腎功能和血壓,22他克莫司(tacrolimus,FK506),他克莫司 免疫抑制作用比CsA強10100倍作用機制：抑制T細胞活化基因如IL-2、IL-4、TNF-、INF-等的轉錄活性,抑制T細胞活化國外用于包括骨髓移植術后的抗排斥反應毒性較大,主要有腎、神經、胃腸道及心血管毒性,23雷帕霉素(rapamycin),雷帕霉素 主要抑制T細胞活性,免疫抑制活性優于CsA和FK506。對急、慢性排斥反應、GVHD均可能有療效咪唑立賓(mizoribine)、新月環六肽(cyclomunine) 等真菌代謝物提取物,亦有免疫抑制作用,3細胞毒類藥物,細胞毒性藥物 既可用來抑制免疫，又用于治療癌癥 ?？捎糜诠撬枰浦部古懦夥磻椭委熥陨砻庖咝约膊　３Ｓ盟幬锶缦拢涵h磷酰胺甲氨喋呤硫唑嘌呤(azathioprine,AZP)麥考酚酸酯(mycophenolate mofetil),31環磷酰胺(cyclophosphamide,CTX),環磷酰胺為烷化劑選擇性殺傷抗原敏感性小淋巴細胞,限制其轉化為免疫母細胞,對B細胞作用更顯著,使B細胞減少,抗體產生受抑制抑制宿主抗移植物反應和移植物抗宿主反應,抑制遲發型超敏反應和自身免疫性疾病用于難治性ITP、自身免疫性溶血性貧血和骨髓移植抗排斥反應。還用于急性淋巴細胞白血病、淋巴瘤、骨髓瘤等疾病的化療白血病的防治和急性淋巴細胞白血病的鞏固強化治療,32甲氨喋呤(methotrexate,MTX),甲氨喋呤 為抗葉酸類抗代謝藥阻止免疫母細胞的分裂增殖,抑制抗體產生,對體液免疫及細胞免疫均有抑制作用。主要用于骨髓移植防治GVHD用于中樞神經系統白血病的防治和急性淋巴細胞白血病的鞏固強化治療,33硫唑嘌呤(azathioprine,AZP),硫唑嘌呤(azathioprine,AZP)為巰基嘌呤類抗代謝藥對T細胞抑制作用強于對B細胞抑制作用,可顯著抑制宿主抗移植物反應和遲發超敏反應臨床可單用或與CsA和/或皮質激素、驍悉合用防治骨髓移植的排斥反應,也用于ITP、自身免疫性溶血性貧血等的免疫治療,34麥考酚酸酯(mycophenolate mofetil),麥考酚酸酯即驍悉(cellcept)為新型免疫抑劑,1995年在美國上市,1997年在中國上市其免疫抑制活性產物為麥考酚酸(MPA),是高效、選擇性、非競爭性、可逆性的次黃嘌呤核苷酸脫氫酶(IMPDH)抑制劑,抑制鳥嘌呤核苷酸的經典合成途徑MPA對淋巴細胞有高度選擇作用,抑制淋巴細胞增殖和抗體生成,抑制移植排斥反應,延長移植物存活時間臨床上聯合CsA、潑尼松及甲氨喋呤用于骨髓移植術后防治GVHD,肝腎毒性較低也用于ITP、再障等自身免疫病的治療,4生物制劑(抗體藥物),抗淋巴細胞球蛋白(antilymphocyte globulin抗胸腺細胞球蛋白(antithymocyte globulin,ATG)莫羅單抗-CD3 (muromonab-CD3)賽尼哌 (zenapax),41抗淋巴細胞球蛋白(antilymphocyte globulin,抗淋巴細胞球蛋白(ALG)是用人淋巴細胞免疫馬、兔等動物后從動物血清中分離純化而成可與人淋巴細胞結合,阻斷被結合的淋巴細胞識別抗原,在補體作用下,使淋巴細胞溶解抑制以T細胞為主的細胞免疫,也可抑制抗體生成。臨床用于重型再障的治療及骨髓移植抗排斥反應副作用主要為血清學反應,42抗胸腺細胞球蛋白(antithymocyte globulin,ATG),抗胸腺細胞球蛋白(antithymocyte globulin,ATG)用人胸腺細胞免疫動物后從動物血清中分離純化而成主要抑制T淋巴細胞其作用、用途及副作用與ALG相似,43莫羅單抗-CD3(muromonab-CD3),莫羅單抗-CD3 是利用雜交技術制備的具有專一特異性的鼠單克隆抗體特異地與T細胞表面的CD3結合,阻斷抗原與抗原識別復合物的結合阻斷T細胞活化和細胞因子釋放。從而抑制T細胞參與的免疫反應，主要用于骨髓移植后排斥反應骨髓移植前從供體骨髓中清除T細胞,預防骨髓移植時并發的GVHD可與CsA和皮質激素合用不良反應有細胞因子釋放綜合征、中樞神經系統毒性等,44賽尼哌(zenapax),賽尼哌為新型免疫抑制劑。含有達利株單抗(daclizumab),是一種重組并人源化的IgG1抗體功能類似于IL-2受體拮抗劑,與IL-2受體復合物(在激活的T細胞表面表達)高特異性結合,抑制IL-2的結合和生物活性抑制了IL-2介導的淋巴細胞激活,即抑制了移植排斥反應中細胞免疫反應的關鍵通道主要用于器官移植后排斥反應的誘導治療,5其他,雷公藤總甙(tripterygium wilfordii) 達那唑(danazol)為雄激素類藥,51雷公藤總甙(tripterygium wilfordii),雷公藤總甙系從植物雷公藤的去皮根中提取抑制淋巴細胞增殖反應、遲發型超敏反應抑制抗體形成,抑制IL-2生成臨床用于紫癜性腎炎、ITP等免疫病治療不良反應多見,但可逆,52達那唑(danazol),達那唑(danazol)為雄激素類藥同時具有免疫抑制作用用于ITP、血友病、自身免疫性溶血性貧血等治療,小 結（1）,免疫抑制劑目前已成為器官移植及自身免疫性疾病治療中不可缺少的藥物之一免疫抑制劑不可避免地帶來一些副作用,其中有些還相當嚴重一些免疫抑制劑有幾個共同的副作用:如感染(尤其是病毒感染)、致癌、致畸、細胞毒等作用合理選擇適應癥,慎