1,骨質疏松及其治療藥物簡介,梁萌 2016年7月12日,2,主要內容,一骨質疏松癥流行病學二 骨質疏松癥概述三骨質疏松癥的藥物治療四治療骨質疏松癥的新藥研究進展,3,一骨質疏松癥流行病學,骨質疏松癥是發達國家最重要的公共健康問題之一,也是發展中國家的一個愈來愈突出的問題,被稱為無聲無息的流行病歐美國家報道30%的婦女和12%的男子在一生中會發生骨質疏松性骨折,一骨質疏松癥流行病學,人口老齡化愈高骨質疏松癥發病率愈高,4,老齡化社會的標準：60歲以上老年人口占人口總數的10%以上，或65歲以上老年人口占人口總數的7%以上,數據顯示：2014年年末 60周歲及以上 21242萬人 占總人口比重為15.5%； 65周歲及以上 13755萬人 占總人口比重為10.1%,5,一骨質疏松癥流行病學-中國絕經后婦女患病率,60歲以上的人群中骨質疏松癥的患病率明顯增高，女性尤為突出。估計未來幾十年，中國人髖部骨折率還會明顯增長。女性一生發生骨質疏松癥性骨折的危險性（40%）高于乳腺癌、子宮內膜癌、卵巢癌的總和。隨年齡增長而上升：4.9% (50-59歲) 36.6% (80歲以上),6,二 骨質疏松癥概述,骨質疏松癥 (osteoporosis,OP)是一種以骨量低下、骨微結構破壞、導致骨脆性增加、易發生骨折為特征的全身性骨病(WHO)。骨質疏松癥是以骨強度下降、骨折風險性增加為特征的骨骼系統疾病，骨強度反映了骨骼的兩個主要方面，即骨礦密度和骨質量,正常的骨骼是由皮質骨和松質骨構造而成的。,骨質疏松,嚴重骨質疏松,正常骨,什么是骨質疏松癥？,骨骼是活的組織，不斷地新陳代謝，舊的骨質被吸收，由新組成的骨質所代替。吸收期過多或過快，骨質疏松癥便會出現。,皮質骨逐漸變薄，松質骨的骨小梁逐漸消失，孔隙不斷變大及增多，形成“骨質疏松癥”。,破骨細胞,成骨細胞,什么是骨質疏松癥？,構成骨的物質減少 骨量低下骨組織微結構破壞 骨強度下降 骨脆性增加 易致骨折,骨質疏松癥,原發性,繼發性,絕經后骨質疏松(I型)-絕經后5-10年內,老年性骨質疏松(II型) -70歲,特發性骨質疏松-青少年,二 骨質疏松癥概述,I型和II型骨質疏松癥的主要特征,年齡（歲） 50-70 70,I型（絕經后） II型（老年型）,性別（男：女） 1:6-8 1：2,骨量丟失 主要是松質骨 松質骨或皮質骨,骨折常見部位 椎體和橈骨遠端 椎體、橈骨遠端和髖骨甲狀旁腺素 正常或降低 輕度增高小腸鈣吸收 降低 降低主要發病因素 絕經 老齡,二 骨質疏松癥概述,11,骨質疏松癥最典型的臨床表現。疼痛脊柱變形發生脆性骨折 許多骨質疏松患者早期常無明顯的癥狀，往往在骨折發生后經X線或骨密度檢查時才發現有骨質疏松。,二 骨質疏松癥概述臨床表現,12,骨質疏松性骨折脆性骨折。 骨質疏松最嚴重的后果，是老年人致殘、致死的重要原因之一。好發部位為椎體、股骨上端、橈骨遠端、踝關節等。在扭轉身體、持物、開窗等室內日常活動中即可發生。骨折再發生率高。生活質量降低 影響生活質量的主要因素有疼痛、畸形和功能受限死亡率高老年人髖部骨折1年后死亡率較同年齡、同性別而無髖部骨折者高1520 住院和醫療保健費用高昂,二 骨質疏松癥概述骨質疏松的后果,13,三 骨質疏松的藥物治療,骨吸收,骨形成,骨礦化,骨吸收抑制劑：雙膦酸鹽、雌激素類、降鈣素、選擇性雌激素受體調節劑,骨形成促進劑：氟化物、甲狀旁腺激素、維生素K,骨礦化物：鈣制劑、活性維生素D及其類似物、鍶鹽,14,三 骨質疏松的藥物治療雙膦酸鹽類,1.具有直接抑制破骨細胞形成和骨吸收作用；2、與鈣的親和力較高而被骨選擇性攝取；3、對水解反應穩定，能長期滯留于骨內；4、間歇使用能誘發持續的骨質增長，逆轉骨質疏松第1代：不含氮的雙膦酸鹽，如依替膦酸鈉、氯膦酸鈉治療劑量可引起骨礦化障礙，但間歇周期給藥可抑制骨吸收而不影響骨礦化。持續給藥有導致軟骨病和誘發骨折的可能。第2代：含氮的雙膦酸鹽，如帕米磷酸二鈉、伊班膦酸鈉治療劑量不阻礙骨礦化。第3代：具雜環結構的含氮雙膦酸鹽，如阿侖膦酸鈉、利塞膦酸鈉、唑來膦酸不但消除了抑制正常骨礦化作用而且抗骨吸收療效增強。,15,降鈣素是一種鈣調節激素，能抑制破骨細胞的活性并能減少破骨細胞的數量，從而減少骨量丟失并增加骨量。降鈣素類藥物另一突出的特點是能明顯緩解骨痛。對骨質疏松骨折或骨骼變形所致的慢性疼痛及骨腫瘤等疾病引起的骨痛均有效。更適合有骨痛的骨質疏松癥患者。用法：鮭魚降鈣素鼻噴劑120IU/日；注射劑50IU/次，皮下或肌肉注射，根據病情每周2-7次。鰻魚降鈣素20IU/周，肌肉注射。注意事項：少數患者可有面部潮紅、惡心等不良反應，偶有過敏現象（過敏試驗）。,三 骨質疏松的藥物治療降鈣素,16,雌激素類藥物能抑制骨轉換，阻止骨丟失。包括雌激素(ET)和雌、孕激素(EPT)補充療法。能降低骨質疏松性椎體、非椎體骨折風險。是防治絕經后骨質疏松的有效手段。在各國指南中均被明確列入預防和治療絕經婦女骨質疏松藥物。,三 骨質疏松的藥物治療雌激素類,17,三 骨質疏松的藥物治療選擇性雌激素受體調節劑(SERMs),特點：選擇性地作用于雌激素靶器官，與不同的雌激素受體結合后，發生不同的生物效應。雷洛昔芬在骨骼上與雌激素受體結合，表現出類雌激素的活性，抑制骨吸收。而在乳腺和子宮上，則表現為抗雌激素的活性，因而不刺激乳腺和子宮。適應癥：治療絕經后骨質疏松癥。療效：雷洛昔芬可降低骨轉化至女性絕經前水平，阻止骨丟失，增加骨密度降低發生椎體骨折的風險。注意事項：少數患者服藥期間會出現潮熱和下肢痙攣癥狀。潮熱癥狀嚴重的圍絕經期的婦女暫不宜用。,18,三 骨質疏松的藥物治療,骨吸收,骨形成,骨礦化,骨吸收抑制劑：雙膦酸鹽、雌激素類、降鈣素、選擇性雌激素受體調節劑,骨形成促進劑：氟化物、甲狀旁腺激素、維生素K,骨礦化物：鈣制劑、活性維生素D及其類似物、鍶鹽,19,三 骨質疏松的藥物治療氟化物,藥理作用與機制促進骨合成代謝適量的氟對人體骨骼形成有強大的刺激作用。氟化物不僅可緩解骨質疏松癥的癥狀，還可持續增加骨密度，顯著減少椎體骨折的發生率。注意事項：氟化物對骨的作用與劑量有關，小劑量可降低骨松質骨折率，但大劑量使骨形成異常，反而可增加骨脆性，尤其是會增加骨皮質骨折。,20,三 骨質疏松的藥物治療甲狀旁腺激素（PTH）,PTH是當前促進骨形成藥物的代表性藥物：小劑量的rhPTH(1-34)有促進骨形成作用。適應癥：有骨折高發風險的絕經后婦女骨質疏松癥的治療。特立帕肽注射液（法國禮來公司生產的復泰奧）可顯著降低絕經后婦女椎骨和非椎骨骨折風險，但對降低髖骨骨折風險的效果尚未證實。 療效：臨床試驗表明rhPTH(1-34)能有效治療絕經后骨質疏松癥提高骨密度，降低椎體和非椎體骨折發生的風險。用法：20ug/d,皮下注射。注射部位應選擇大腿或腹部。注意事項：一定要在專業醫生指導下應用，用藥期間應監測血鈣水平，防止高鈣血癥的發生。治療時間不宜超過2年。,21,三 骨質疏松的藥物治療,骨吸收,骨形成,骨礦化,骨吸收抑制劑：雙膦酸鹽、雌激素類、降鈣素、選擇性雌激素受體調節劑,骨形成促進劑：氟化物、甲狀旁腺激素、維生素K,骨礦化物：鈣制劑、活性維生素D及其類似物、鍶鹽,22,三 骨質疏松的藥物治療鈣劑,鈣是人體終生需要的元素，人體總鈣量的99%存在于骨骼和牙齒中則骨骼正常生長和達到峰值骨量的物質基礎。一般人群：800-1000mg/d老年人：1000-1200mg/d.,23,三 骨質疏松的藥物治療活性維生素D及其類似物,1,25雙羥維生素D3（骨化三醇）-不再需要肝臟腎臟羥化酶羥化就有活性效應，故得名為活性維生素D。1羥基維生素D3（-骨化醇）-需要經25羥化酶羥化為1,25雙羥維生素D3才具活性效應。活性維生素D及其類似物更適合老年人、腎功能不全、1羥化酶缺乏的患者。,24,四治療骨質疏松癥的新藥研究進展,（一）丙氨酰組氨酸鋅：為一種新的螯合鋅，可通過參與蛋白激酶的作用刺激骨蛋白合成，為鋅在骨質疏松治療和預防中開辟了新的領域。(二)組織蛋白酶K抑制劑：單獨作用于破骨細胞，涉及骨重吸收的過程，