第二節抗結核藥物Tuberculostatics 2 分類 來源 合成抗結核藥 異煙肼 對氨基水楊酸 乙胺丁醇抗結核抗生素 3 抗結核抗生素 氨基糖苷類 鏈霉素 卡那霉素利福霉素環絲氨酸紫霉素卷曲 卷須 霉素 4 1 異煙肼isoniazid的發現 氨硫脲異煙醛縮氨硫脲異煙肼 1952年研究的重點為合成具有 NH CH S基團的化合物 首先得到具有抗結核活性的藥物為氨硫脲由于對肝臟有一定毒性 將其氮原子從苯核外移到苯核上 得到了異煙醛縮氨硫脲 出乎意料地是其中間體isoniazid對結核桿菌顯示出強大的抑制和殺滅作用 并且為對細胞內外的結核桿菌均顯效的抗菌藥物 這使異煙肼成為抗結核的首選藥物之一 一 合成抗結核藥物 5 2 異煙肼的衍生物 異煙肼的肼基上的質子可以被烷基和芳基取代 某些衍生物具有抗結核活性 另一些衍生物則無 R1氫取代時有活性 若有取代基則無活性 R3和R2取代時應保留活性 isoniazid與醛縮合生成腙 其抗結核作用與isoniazid相似 但毒性略低 不損害肝功能 異煙腙 葡煙腙 丙酮酸異煙腙鈣 6 3 對氨基水楊酸的發現 對氨基水楊酸 1944年發現苯甲酸和水楊酸能促進結核桿菌的呼吸 從代謝拮抗原理出發 于1946年發現對結核桿菌有選擇性抑制作用的對氨基水楊酸para aminosalicylicacid 臨床上應用其鈉鹽 其作用機制為與對氨基苯甲酸競爭二氫葉酸合成酶 使二氫葉酸形成發生障礙 蛋白質合成受阻 致使結核桿菌不能生長和繁殖 帕司煙肼 7 對氨基水楊酸與isoniazid共服時 能減少異煙肼乙酰化 即對氨基水楊酸作為乙酰化的底物 增加isoniazid在血漿中的水平 那些迅速乙酰化的患者 對氨基水楊酸的這種作用顯得有實用價值 對氨基水楊酸的主要代謝物為氨基的乙酰化物以及羧基與葡萄糖醛酸和甘氨酸的結合體 對氨基水楊酸主要用于耐藥性 復發性結核的治療及某些抗結核藥物不耐受時使用 基于此點將對氨基水楊酸與isoniazid制成復合物 為帕司煙肼 pasiniazid 對氨基水楊酸 帕司煙肼 8 4 鹽酸乙胺丁醇的發現ethambutolhydrochloride 鹽酸乙胺丁醇是運用隨機篩選方法得到的 含兩個構型相同的手性碳 有三個旋光異構體 右旋體的活性是內消旋體的12倍 是左旋體的200 500倍 藥用右旋體 其抗菌機制則是可能與二價金屬離子如Mg2 結合 干擾細菌RNA的合成 主要用于治療對isoniazid 鏈霉素有耐藥性的結核桿菌引起的各型肺結核及肺外結核 可單用 但多與isoniazid 鏈霉素合用 9 異煙肼Isoniazid 二 合成抗結核藥物典型藥物 雷米封 Rimifon 10 1 結構和化學名 4 吡啶甲酰肼4 Pyridinecarboxylicacidhydrazide 11 2 作用機制 Isoniazid被轉換為異煙酸 異煙酸作為煙酸的抗代謝物 異煙酸代替煙酸被結合到NAD 煙酰胺腺嘌呤二核苷酸中 受到欺騙的NAD 則不能催化正常的氧化還原反應 12 作用機制 通過阻斷去飽和酶的作用 Isoniazid抑制C24和C26飽和脂肪酸轉換到C24和C26不飽和脂肪酸 不飽和脂肪酸極有可能是霉菌酸的前體 霉菌酸則是結核桿菌細胞壁的一種關鍵成分 抑制霉菌酸的生物合成 使細菌的耐酸性喪失 說明了Isoniazid對結核桿菌的細胞壁作用的選擇性 13 3 理化性質 1 與金屬離子絡合 2 穩定性 3 堿性液中分解 4 還原性 14 1 與金屬離子絡合 與銅離子 鐵離子 鋅離子等金屬離子絡合如與銅離子在酸性條件下生成一分子螯合物 呈紅色 pH7 5時 成兩分子螯合物 微量金屬離子的存在可使Isoniazid溶液變色 配制時 應避免與金屬器皿接觸 15 2 穩定性 本品受光 重金屬 溫度 pH等因素影響變質后 分解出游離肼 毒性增大 變質后不可藥用 16 3 堿性液中分解 堿性溶液中 在有氧氣或金屬離子存在時 可分解 異煙酸鹽異煙酰胺二異煙酰雙肼 17 還原性 含有肼的結構 具有還原性 弱氧化劑如溴 碘 溴酸鉀等氧化其生成異煙酸 放出氮氣與硝酸銀作用 被氧化為異煙酸 析出金屬銀 18 4 吸收 口服迅速被吸收應空腹使用 食物和各種耐酸藥物 特別是含有鋁的耐酸藥物 可以干擾或延誤吸收 例如氫氧化鋁凝膠包括病灶在內的各種組織均能很好吸收 19 5 Isoniazid的合成 20 三 抗結核抗生素 antitubercularantibiotics 鏈霉素 streptomycin 卡那霉素 kanamycin 利福霉素 rifamycins 卷曲霉素 capreomycin 紫霉素 viomycin 環絲氨酸 cycloserin 21 典型藥物 利福平rifampin 又名甲哌利福霉素 22 結構和化學名 8 4 甲基 1 哌嗪基 亞氨基 甲基 利福霉素8 4 Methyl 1 piperazinyl imino methyl rifamycin 23 來源 由鏈絲菌發酵液中分離出的RifamycinsA B C D E等物質堿性 性質不穩定B分離得到純品 抗菌作用很弱 H 24 利福霉素的基本結構 利福霉素的結構剖析 27個原子的大環內酰胺 25 結構改造 利福霉素SV 經氧化 水解 還原得利福霉素SV H 26 半合成 Rifampin SV與1 甲基 4 氨基哌嗪形成腙半合成抗生素 抗結核活性比Rifamycins高32倍 細菌的耐藥性出現較快 27 利福平衍生物 利福定 Rifandin 和利福噴丁 Rifapentine 28 理化性質 1 性狀2 還原性3 酸性分解 29 1 性狀 鮮紅或暗紅色結晶性粉末兩種晶型 1 型結晶穩定性較好 抗結核活性也高 30 2 還原性 1 4 萘二酚結構 在堿性條件下易氧化成醌 31 3 酸性分解 醛縮氨基哌嗪 在強酸中易分解酸度應在pH4 6 5范圍內 32 作用機理 抑制細菌DNA依賴性RNA聚合酶 DDRP 對細胞內外的結核桿菌均顯較高的活性 對G 和G 的DDRP有較強的抑制作用DDRP的抑制導致在RNA起始鏈的阻斷 33 與酶的結合 DDRP酶含有兩個鋅原子 C5和C6上氧原子與鋅原子螯合萘核 鍵合到DDRP的芳香氨基酸的芳核上C17和C19上的氧和DDRP形成較強的氫鍵結合導致對RNA合成的抑制 34 構效關系研究 1 6 5 17和19位應存在自由羥基 2 這些基團在一個平面上 對與DDRP結合有十分重要的作用 3 C 17和C 19乙酰物無活性 35 構效關系研究 4 大環的雙鍵被還原后 活性降低 5 將大環打開失去抗菌活性 6 在