中華醫學會內分泌學分會四川大學華西醫院內分泌代謝科童南偉 中國成人糖尿病患者動脈粥樣硬化性腦心血管疾病 ASCCVD 分級預防指南 目錄 一 制定 指南 的背景二 指南 內容簡介三 指南 主要觀點理由簡述四 指南 的意義 我國成人糖尿病患病率居高不下 2001年中國衛生統計提要YangWY etal NEJM2010 362 1090 101 XuY etal JAMA 2013 310 948 59 糖尿病與動脈粥樣硬化性腦心血管病 ASCCVD 糖尿病是動脈粥樣硬化性血管病 ASVD 的獨立危險因素之一 它可發生于ASVD之后 也可發生于之前 也會引起或加重ASVD 目前認為ASVD是糖尿病患者的首要致死原因 資料顯示 我國成人大血管病患病率 卒中的發生多于冠狀動脈病變 CHD 1 2 ADVANCE 共納入3293例中國受試者 占亞洲納入總人數79 基線特征顯示 發生過大血管事件的患者比例 心肌梗死占6 4 而卒中占13 9 大慶研究23年隨訪 糖尿病主要死于ASCCVD 其中卒中占50 這表明卒中是我國ASVD最常見的后果 也是主要的致死及致殘原因 1 YangZJ etal EurHeartJ 2012 33 213 220 2 LozanoR etal Lancet 2012 380 2095 2128 糖尿病與動脈粥樣硬化性腦心血管病 ASCCVD 本指南用動脈粥樣硬化性腦心血管病 ASCCVD 這一術語 ASCCVD包括腦卒中 CHD 外周動脈疾 PAD ASCCVD 致死 致殘微血管病變 主要致殘糖尿病的治療目的是降低死亡率和改善生活質量 要降低糖尿病的死亡率和致殘率 首先應解決ASCCVD的預防 高血糖只是ASCCVD的一個RF 目錄 一 制定 指南 的背景二 指南 內容簡介三 指南 主要觀點理由簡述四 預防指南 的意義 指南特點 基于循證參照ADA證據等級分級標準分類詳述根據糖尿病患者是否合并ASCCVD 分為一級預防和二級預防一級預防 二級預防 可操作性強 每位患者對號入座 針對不同人群管理 給出具體的干預切點 管理方案和控制目標建議 指南內容介紹 糖尿病患者ASCCVD的一級預防 二級預防分別從以下七個方面進行推薦 1 生活方式干預2 高血壓3 血脂異常4 抗血小板治療5 血糖管理6 體重7 睡眠呼吸障礙 一級預防 一 生活方式建議所有糖尿病患者不要吸煙或使用煙草產品 A 推薦每天的總脂肪供能10 膳食纖維攝入量 40g d 或20g 1000Kcal d A 不建議補充維生素或微量營養素來降低ASCCVD的風險 B 強調蔬菜 水果和全谷類攝入的飲食模式 包括低乳制品 家禽 魚 豆類 非熱帶菜籽油和堅果 限制甜食 含蔗糖飲料和紅肉的攝入 A 一級預防 一 生活方式鈉攝入量不超過2400mg d 相當于NaCl6 1g d 進一步將鈉攝入量降低至1500mg d 相當于NaCl3 8g d 可獲得更大程度的血壓下降 B 對于飲酒者 酒精攝入量男性不超過20g d 女性不超過10g d 酒精含量的計算 飲酒量ml 度數 0 8 可能是合理的 E 建議所有患者減少靜坐時間 尤其是避免長時間的靜坐 90分鐘 B 建議每周進行 150min的中等強度的活動 A 建議進行有氧運動和抗阻訓練 如二者結合更好 A 一級預防 二 高血壓糖尿病患者每次隨訪時均應測量血壓 血壓升高的患者 應該改日重復測量證實 B 為改善血壓管理 推薦自我血壓監測 A 收縮壓控制目標應該 140mmHg A 較低的收縮壓目標 如 130mmHg 可能適合部分患者 如年輕患者或合并有蛋白尿 尿白蛋白肌酐比 UACR 30mg g或3mg umol 的患者 C 老年 年齡 65歲 患者在安全的前提下收縮壓盡量控制在 150mmHg A 舒張壓應該控制在 90mmHg A 一級預防 二 高血壓較低的舒張壓目標 如 80mmHg 可能適合部分患者 如年輕患者或合并有明顯蛋白尿 UACR 30mg g或3mg umol 的患者 B 建議血壓 120 80mmHg的患者改變生活方式以控制血壓 B 血壓明確 140 90mmHg 除接受生活方式治療外 還應立即接受藥物治療 并及時調整藥物劑量使血壓達標 A 一級預防 二 高血壓降壓藥物治療應首選血管緊張素轉化酶抑制劑 ACEI 或血管緊張素受體拮抗劑 ARB B 如果一類藥物不能耐受 應該用另一類藥物代替 C 不推薦ACEI合用ARB B 聯用多種藥物時 應在ACEI或ARB基礎上加用中小劑量利尿劑 如相當于噻嗪類利尿劑12 5 25mg 或鈣通道阻滯劑 CCB 等 B 如果已經應用ACEI ARB類或利尿劑 應監測血肌酐及估算腎小球濾過率 eGFR 和血鉀水平 E 一級預防 三 血脂異常在首次診斷 初次醫學評估和 或年齡達40歲時篩查血脂是合理的 以后應定期復查 如每1 2年 E 無其他心血管危險因素且無靶器官損害者 目標LDL C 2 6mmol L A a 2型糖尿病 T2DM 患者年齡 40歲 b 成年1型糖尿病患者病程 10年 c 合并糖尿病腎臟疾病 DKD 時 即使LDL已達標 應給予中等強度他汀治療 相當于10mg 20mg阿托伐他汀 A 一級預防 三 血脂異常當 糖尿病 a 高血壓或其他危險因素患者 包括 b 年齡 男 45歲 女 55歲 c 吸煙 d 高密度脂蛋白膽固醇 1 04mmo L e BMI 28kg m f 早發缺血性腦心血管病家族史 目標LDL C 1 8mmol L 如不能達到該目標則至少降低 50 該類人群即使LDL已達標也應給予中等強度他汀治療 若LDL C未達標應加大劑量 A 可以考慮將非HDL C設為血脂控制的次要目標 非HDL C目標值為相對應的LDL C目標值 0 8mmol L C 一級預防 三 血脂異常對TG水平升高 2 3mmol L 和 或HDL C降低 男性 1 0mmol L 女性 1 3mmol L 的患者 強化生活方式治療和優化血糖控制 對空腹TG 5 7mmol L的患者 評估繼發性原因并首先考慮貝特類藥物治療以減少胰腺炎的風險 C 他汀與非他汀聯合治療 他汀 貝特和他汀 煙酸 未能提供除他汀類藥物單藥治療之外的額外的心血管益處 因此一般不予推薦 但是足量他汀和 或LDL C達標后TG 2 3mmol L者可考慮聯用非諾貝特 A 一級預防 四 血糖管理對多數非妊娠成人糖化血紅蛋白 HbA1c 控制目標是 7 B 年齡 65歲 糖尿病病程較短 預期壽命較長 15年 且降糖治療無明顯低血糖及超重肥胖患者無體重增加等其他治療副作用的患者 建議更嚴格的A1c目標 如 6 5 或許也是合理的 C 一級預防 四 血糖管理對于有嚴重低血糖病史或其他低血糖高危人群 預期壽命有限 5年 病程長 15年 有較多的伴發病 年老 獨居 執行醫囑有困難以及盡管實施了糖尿病自我管理教育 DSME 適當的血糖檢測或應用了包括胰島素在內的多種有效劑量的降糖藥物 而血糖仍難達標的患者 較寬松的A1c目標 如 8 5 或許是合理的 該類人群應該盡量避免低血糖 寬松血糖管理應避免高血糖癥狀 不能增加感染和高血糖危象的風險 E 一級預防 四 血糖管理初治患者降糖藥使用原則 a 口服降糖藥一般首選二甲雙胍 應盡量避免低血糖 一般不應快速降糖 超重肥胖患者應盡量避免因降糖藥致體重增加 b 胰島素一般應為三線治療藥物 超重肥胖者胰島素應作為四線或五線 c HbA1c 9 可考慮二聯使用口服降糖藥 d 當HbA1c 10 12 或空腹血糖 16 7mmol L或最高血糖 19 4mmol L 或有明顯糖尿病癥狀或消瘦 或酮癥時均應考慮首選胰島素 上述三條同時存在者應首選胰島素 E 已治患者胰島素的使用指征 兩種口服降糖藥不達標時可考慮加用胰島素 超重肥胖患者三種或四種口服降糖藥不達標時考慮加用胰島素 E 一級預防 五 抗血小板治療ASCCVD高危的患者 10年CCVD風險 10 即大部分男性 50歲或女性 60歲 并至少合并一項其他主要危險因素 a ASCCVD家族史 b 高血壓 c 吸煙 d 血脂異?；騟 蛋白尿 者 考慮阿司匹林一級預防治療 劑量75 150mg d C ASCCVD低危的患者 10年CCVD風險 5 如男性 50歲或女性 60歲且無其他主要ASCCVD危險因素者 不推薦使用阿司匹林一級預防 因為出血的潛在副作用可能抵消了其潛在益處 C 一級預防 五 抗血小板治療ASCCVD中危的患者 10年CCVD風險在5 10 如男性 50歲或女性 60歲且合并至少一項其他主要ASCCVD危險因素 或男性 50歲或女性 60歲但未合并其他主要ASCCVD危險因素者 需要臨床判斷是否使用阿司匹林 E 30歲以下或80歲以上人群缺乏阿司匹林一級預防獲益的證據 須個體化評估 E 一級預防 六 體重管理建議患者保持健康體重 維持體質指數 BMI 在18 5 23Kg 超重及肥胖患者適當減重且長期維持 初級目標至少減重3 5 E 一級預防 七 睡眠呼吸障礙對肥胖患者應進行睡眠呼吸障礙的篩查 重度睡眠呼吸障礙者應接受持續氣道正壓通氣治療 A 由于睡眠呼吸障礙與卒中風險有關 通過詳細詢問患者病史 包括問卷調查 如Epworth嗜睡量表和柏林問卷 體格檢查篩查睡眠呼吸暫停 必要時行多導睡眠圖檢查可能是合理的 C 通過治療睡眠呼吸障礙來降低卒中風險可能是合理的 雖然其在卒中一級預防中的效果尚不明確 C 二級預防 一 生活方式如無禁忌 建議患者進行規律的體育活動 E 缺血性卒中或短暫性腦缺血發作 TIA 患者 如能參加體力活動 可以考慮至少每周1 3次 每次40分鐘的中等強度的有氧運動 以減少卒中風險因素 C 對于缺血性卒中后殘疾的患者 可以考慮有醫療保健專家指導 至少在運動計劃開始時要接受指導 C 其余同一級預防 二級預防 二 高血壓目標血壓應低于140 90mmHg A CHD患者盡早啟動ACEI或ARB C 對于既往有心肌梗死的患者 應該在心梗后持續使用 受體阻滯劑至少2年 B 其余同一級預防 二級預防 三 血脂異常使用高強度他汀 相當于20mg或以上阿托伐他汀 即使LDL C達標也應該使用高強度他汀 A 目標LDL C 1 4mmol L 如不能達到該目標則至少降低 50 或可考慮辛伐他汀40mg加衣折麥布 A 其余同一級預防 二級預防 四 抗血小板治療應常規使用阿司匹林 75 150mg d A 對阿司匹林禁忌或不耐受者建議使用氯吡格雷 75mg d 替代治療 B 在氯吡格雷基礎上加用阿司匹林會增高出血風險 除非特殊情況 如急性冠脈綜合征 ACS 缺血性卒中 TIA發病初期 否則不推薦常規聯合使用 A 二級預防 四 抗血小板治療發生急性冠脈綜合征后 雙聯抗血小板治療1年是合理的 A 輕型缺血性卒中 TIA患者發病24小時內 可啟動阿司匹林和氯吡格雷雙聯抗血小板治療21d 氯吡格雷首日負荷量300mg 隨后氯吡格雷單藥治療 75mg d 總療程為90d 此后 氯吡格雷 阿司匹林均可作為長期二級預防的一線用藥 A 二級預防 四 抗血小板治療對于非心源性栓塞性缺血性卒中或TIA患者 推薦應用抗血小板藥而非口服抗凝治療來降低復發性卒中和其他心血管事件風險 A 對于在服用阿司匹林期間仍發生缺血性卒中的患者 尚無證據表明增大阿司匹林劑量能提供額外的益處 在此類患者中缺乏對單藥治療或聯合治療何者更優的證據 C 二級預防 五 血糖管理一般控制目標HbA1c 7 5 寬松目標HbA1c 8 5 A 有條件時可首選或加用SGLT 2抑制劑 A 其余同一級預防 二級預防 六 體重盡管減重對心血管危險因素有確切獲益 然而減重對近期發生缺血性卒中或TIA的肥胖患者的益處并不明確 C 其余同一級預防 二級預防 七 睡眠呼吸障礙缺血性卒中和TIA人群應進行睡眠呼吸障礙的檢測 B 缺血性卒中或TIA合并睡眠呼吸障礙的患者應接受持續氣道正壓通氣治療 B 其余同一級預防 目錄 一 制定 預防指南 的背景二 預防指南 內容簡介三 指南主要觀點理由簡述四 預防指南 的意義 一 藥物干預中高血壓的控制為何排在首位 1 一級預防UKPDS顯示 在新診斷的糖尿病患者中 采用強化的血壓控制可以顯著降低糖尿病大血管病變及微血管病變發生風險 HOT以及其他抗高血壓治療臨床試驗的糖尿病亞組分析顯示 強化的血壓控制可以降低無明顯CCVD的糖尿病患者發生心血管病變的風險 UKPDSgroup Lancet 1998 352 854 865 CruickshankJM Lancet 1998 352 573 574 2020 3 10 35 可編輯 UKPDS HOT Table Eventsinpatientswithdiabetesmellitusatbaselineinrelationtotargetbloodpressuregroups 一 藥物干預中高血壓的控制為何排在首位 2 二級預防或AACCVD極高危ADVANCE及后續隨訪研究ADVANCE ON顯示 強化血壓控制不僅可明顯降低糖尿病患者CCVD的發生風險及CCVD發生后的死亡風險 并顯示降壓對CCVD保護有后續效應 PatelA etal Lancet 2007 370 829 840 ZoungasS etal NEnglJMed 2014 371 1392 1406 ADVANCE BP 結論 通過上述分析可以認為 控制高血壓和高血糖對ASCCVD一級預防均有效 但相對而言高血壓的控制具有較短時間可獲益 安全性高 治療及監測簡單等優勢 且目前缺乏降糖治療降低二級預防或ASCCVD極高危者死亡和ASCCVD死亡的證據 二 使用他汀的重要性為何超過控制血糖 1 一級預防聯合阿托伐他汀治療糖尿病研究 CARDS 心臟保護研究 HPS 斯堪的那維亞心臟研究 ASCOT 均顯示他汀類藥物可明顯降低糖尿病患者大血管事件的發生率 ColhounHM etal Lancet 2004 364 685 696 ParishS etal Circulation 2012 125 2469 2478 SeverPS etal DiabetesCare 2005 28 1151 1157 CARDS HPS ASCOT 二 使用他汀的重要性為何超過控制血糖 2 二級預防或ASCCVD極高危4S研究 CARE研究 TNT研究均表明他汀可降低糖尿病患者ASCCVD再發的風險 PyoralaK etal DiabetesCare 1997 20 614 620 GoldbergRB etal Circulation 1998 98 2513 2519ShepherdJ etal DiabetesCare 2006 29 1220 1226 4S糖尿病亞組研究辛伐他汀治療糖尿病合并冠心病益處 CARE糖尿病亞組研究 納入的糖尿病患者N 586 總數 4169 ExpandedendpointwasCHDdeath nonfatalMI CABG orPTCA TNT糖尿病亞組研究 結論 因此 雖然缺乏降糖與他汀治療對糖尿病ASCCVD一級預防和二級預防效果的頭對頭比較研究 通過分析不難得出結論 他汀的使用和控制高血糖對ASCCVD一級預防均有效 但相對而言他汀的使用同樣具有較短時間可獲益 安全性高 治療及監測簡單等優勢 且目前缺乏降糖治療降低二級預防或ASCCVD極高危者死亡和ASCCVD死亡的證據 無論是ASCCVD一級預防還是二級預防 他汀的重要性均超過血糖 三 二級預防或ASCCVD極高危者中抗血小板治療為何比控制血糖重要 有癥狀的CVD患者 無論是否存在糖尿病 抗血小板治療 主要是用阿司匹林 效果相同 抗血小板治療在CCVD二級預防中獲益明確 但沒有高質量RCT證明血糖控制在CCVD二級預防中的確切效應 AntiplateletTrialists Collaboration BMJ 1994 308 81 106 四 如何看待控制血糖的作用 一級預防DCCT UKPDS后續研究的結果 早期強化血糖控制與糖尿病微血管病變 心肌梗死及死亡的發生風險下降相關 且對微血管及大血管的保護均有后續效應 該人群雖然降糖治療要10年以后才會顯現ASCCVD的明顯降低 但獲益明確 NathanD etal NEnglJMed 2005 353 2643 2653 StrattonIM etal BMJ 2000 321 405 412 DCCT CumulativeIncidenceoftheFirstOccurrenceofNonfatalMyocardialInfarction Stroke orDeathfromCardiovascularDisease p 0 02 UKPDS后續研究 四 如何看待控制血糖的作用 二級預防或ASCCVD極高危目前沒有高質量的RCT證明嚴格控制血糖對CCVD的二級預防或ASCCVD極高危人群可有效降低總死亡或降低ASCCVD死亡的證據 ADVANCE ON顯示 血糖控制在病程較長的ASCCVD極高危患者或CCVD二級預防患者中的腎臟保護作用存在后續效應 但沒有降低ASCCVD極高?；蚨夘A防患者的死亡 ZoungasS etal NEnglJMed 2014 371 1392 1406 VADT VADT 40 患者既往發生過CCVD事件 未發現強化血糖控制 HbA1c6 9 VS8 4 帶來CCVD獲益 VADT后續研究 強化血糖控制組CCVD事件發生率較低 但整體生存率無改善 P 0 14 P 0 26 P 0 62 Primaryoutcome DeathfromCVD Deathfromanycause DuckworthW etal NEJM2009 360 129 39 ACCORD ACCORD NEJM2008 358 2545 59 強化血糖控制組 HbA1c6 4 VS7 5 死亡率增加 結論因此 現有證據表明 不能籠統說控制血糖對ASCCVD的影響 只要進行ASCCVD預防分級 控制血糖對一級預防獲益明確 目前缺乏二級預防控制血糖獲益的證據 但是 控制血糖有效降低ASCCVD一級預防 二級預防及極高危人群微血管病變也是明確的 總之 應該對所有糖尿病患者進行合理的血糖控制 同時綜合考慮降糖對大血管及微血管保護證據 應根據ASCCVD的分級或不同目的或情況個性化控制高血糖 五 如何看待胰島素的地位 一級預防UKPDS亞組分析未發現胰島素改善預后優于口服降糖藥 OHA 二級預防或ASCCVD極高危DIGAMI1胰島素強化血糖控制組相較口服降糖藥組 患者生存時間增加2 3年 但DIGAMI2研究各組間非致命性心肌梗塞的復發率或卒中的發病率沒有顯著差異 ORIGIN胰島素與OHA比較 兩組ASCCVD事件的發生率沒有差異 UKPDS34 Lancet 1998 352 854 865RitsingerV etal LancetDiabetesEndocrinol 2014 2 627 633M