此文檔收集于網(wǎng)絡(luò)，如有侵權(quán)，請聯(lián)系網(wǎng)站刪除1目的：建立變更控制程序管理文件，明確變更的申請、評估、批準(zhǔn)、通知、實施及跟蹤、驗證的過程，使任何符合本規(guī)程的變更都在受控狀態(tài)，確保產(chǎn)品的質(zhì)量和安全。 2范圍2.1本控制程序適用于公司所有制劑生產(chǎn)與GMP活動相關(guān)的符合計劃性改變，包括廠房設(shè)施、公用系統(tǒng)、物料、生產(chǎn)工藝、控制標(biāo)準(zhǔn)及檢測方法、生產(chǎn)設(shè)備及設(shè)備設(shè)施的關(guān)鍵部件等的改變。2.2本控制程序不適用于以下內(nèi)容的變更組織機構(gòu)或人員的變化；質(zhì)量保證體系等同或升級的變化；一些計劃如驗證主計劃的變化；等同替換：如相同功能部件的更換；儀器、設(shè)備原廠原型號備件的更換；一些軟件版本的更新；程序或文件模板的變更2.3本控制程序同樣適用于臨時性變更。對于臨時性變更，簡述如下：為糾正偏差或其它特殊原因引起的變更（變更只對一段時間或若干批次有效），各部門主管以上人員有權(quán)在其所負責(zé)的領(lǐng)域內(nèi)有限度地實施臨時性變更，并應(yīng)有相應(yīng)記錄。臨時變更如計劃性變更一樣需經(jīng)評審及批準(zhǔn)，如最終評估認為該臨時性變更對產(chǎn)品質(zhì)量無負面影響，方可放行所涉及批次的產(chǎn)品，必要時應(yīng)在銷售之前通知客戶，符合與客戶之間質(zhì)量協(xié)議的要求。臨時性變更時限不超過120天，其它規(guī)定需參見相應(yīng)的規(guī)程，例如偏差處理程序。 3.職責(zé)：車間主任、QC主管提出變更，得到批準(zhǔn)后負責(zé)實施；生產(chǎn)技術(shù)部、質(zhì)量管理部、設(shè)備工程部共同對變更進行評估和指導(dǎo)、落實變更實施；質(zhì)量受權(quán)人對變更實施批準(zhǔn)并發(fā)出變更通知；質(zhì)量管理部QA對變更進行檢查和監(jiān)督。 4.依據(jù)：藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）。 5.規(guī)程5.1術(shù)語5.1.1變更：任何對己確定的產(chǎn)品、工藝、工藝環(huán)境（或場所）、物料、設(shè)施、設(shè)備、標(biāo)準(zhǔn)、檢驗方法、GMP文件、計算機系統(tǒng)等各項內(nèi)容的修改行為；它有可能定性或定量地影響產(chǎn)品組成、質(zhì)量、外觀、功能或穩(wěn)定性。變更通常是計劃性的，批準(zhǔn)后將長期實施。 5.1.2臨時性變更：指僅適用于某一段時間或某幾批產(chǎn)品的變更；臨時性變更通常發(fā)生在當(dāng)遇到非預(yù)期的偏差時所采取的應(yīng)急措施或糾偏措施；臨時性變更同樣需要申請、評估和批準(zhǔn)。 5.1.3變更控制：由有資格的特定專業(yè)人員組成的代表對可能影響到已驗證或注冊狀態(tài)的建議或變更進行核查的一個體系。其目的是確定采取必要的措施以確保和記載此系統(tǒng)保持在有效的狀態(tài)。 5.1.4變更申請人：變更申請的提出人，任何崗位人員均可對現(xiàn)有的產(chǎn)品或系統(tǒng)提出改進的變更申請。 5.1.5變更負責(zé)人：為變更發(fā)生部門負責(zé)人，項目負責(zé)人必須熟悉變更的產(chǎn)品和生產(chǎn)工藝或需變更的系統(tǒng)。對于復(fù)雜的變更，由部門負責(zé)人指派一個不同于申請人的項目負責(zé)人。 5.1.6變更控制小組變更控制小組是變更的專業(yè)評審組織，負責(zé)對各級變更的評價、審批。該小組由以下人員或授權(quán)人組成：公司質(zhì)量負責(zé)人、QA負責(zé)人、生產(chǎn)負責(zé)人、QC負責(zé)人、設(shè)備負責(zé)人、物料負責(zé)人、銷售負責(zé)人、ADR負責(zé)人。質(zhì)量受權(quán)人為變更控制小組組長。 5.2變更分級根據(jù)變更的影響程度，將變更分為三級，1級、2級、3級（1級為微小變更、2級為一般變更、3級為重大變更）。 5.2.1 1級變更：對產(chǎn)品生產(chǎn)、測試、質(zhì)量、注冊等幾乎沒有影響。0級變更無需重要的支持性數(shù)據(jù)（如：穩(wěn)定性數(shù)據(jù)、驗證數(shù)據(jù)），對生產(chǎn)相關(guān)的環(huán)境、健康、安全（EHS）幾乎沒有影響 ，對產(chǎn)品的質(zhì)量、安全性和有效性幾乎沒有影響；對注冊信息，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，驗證狀態(tài)沒有影響。 5.2.2 1級變更：對產(chǎn)品質(zhì)量無明顯影響，但需要確認或其它附加試驗的變更。 5.2.3 2級變更：對產(chǎn)品質(zhì)量有或可能有重大影響的變更，如：注冊信息、 驗證狀態(tài)、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、原輔料供應(yīng)商改變、工藝參數(shù)，關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)備、包裝材料材質(zhì)改變等。典型變更分級按照變更分級規(guī)定執(zhí)行。5.3 變更控制小組工作職責(zé)5.3.1變更申請人：起草與收集變更支持性材料，填寫變更審批表的第一部分；向QA遞交變更申請（須經(jīng)部門負責(zé)人確認）；在項目負責(zé)人和相關(guān)技術(shù)人員的指導(dǎo)下對變更相關(guān)的質(zhì)量、法規(guī)、商業(yè)、財務(wù)等方面的影響進行評估；實施相應(yīng)的變更。 5.3.2 部門負責(zé)人或項目負責(zé)人：對相應(yīng)變更負責(zé)；審閱與確認變更申請；對變更評審組陳述變更理由；參加討論與確定變更相關(guān)內(nèi)容及措施；負責(zé)變更項目的實施。 5.3.3質(zhì)量保證（QA）5.3.3.1產(chǎn)品或體系分管人：接收變更申請表及相關(guān)材料；對變更申請表中填寫內(nèi)容進行審核和確認，確保符合要求；評估判定變更級別及涉及的相關(guān)部門，填寫QA初審意見；起草變更的相關(guān)內(nèi)容及措施；跟蹤變更實施情況；填寫變更控制通知單，并及時解答客戶反饋的相關(guān)問題。 5.3.3.2變更體系負責(zé)人（QA主管）：接收與匯總變更審批表及相關(guān)材料；審核并確認QA初審意見，包括變更級別及涉及的相關(guān)部門；按要求授予變更控制號；負責(zé)批準(zhǔn)0級變更；負責(zé)組織變更評審會議；負責(zé)匯總各部門審核意見，確定變更相關(guān)內(nèi)容及措施；督促變更的實施；負責(zé)傳達與溝通變更相關(guān)信息給相關(guān)部門；跟蹤變更項目的實施及關(guān)閉，協(xié)調(diào)各相關(guān)項目按要求日期完成；管理變更相關(guān)文件并按要求歸檔。 5.3.3.3質(zhì)量受權(quán)人：負責(zé)批準(zhǔn)1級變更。 5.3.3.4質(zhì)量負責(zé)人：負責(zé)批準(zhǔn)2級變更。 5.3.4變更控制小組：變更控制小組成員根據(jù)各自負責(zé)領(lǐng)域的職能對變更進行審核與評估，確認變更的影響因素，確保各項變更符合GMP規(guī)范要求；討論與確定變更相關(guān)內(nèi)容、措施及其責(zé)任人、預(yù)期完成的期限；得出評審結(jié)論，包括是否需要通知客戶、是否涉及藥政、是否涉及環(huán)境、職業(yè)健康、安全（EHS）管理等。 5.3.5行政人事部：負責(zé)對安全/環(huán)境/健康相關(guān)的影響進行評估，確認變更與EHS方面的相關(guān)性，并提供EHS相關(guān)的變更編號（若涉及）。 5.3.6 藥事注冊人員：負責(zé)評估該變更是否影響藥政報批；負責(zé)更新藥政報批文件，根據(jù)相關(guān)的藥政法規(guī)要求和變更級別向相應(yīng)官方申請備案或批準(zhǔn)；及時將官方審批結(jié)果通知質(zhì)量管理部。 5.3.7變更涉及的相關(guān)部門：各部門有責(zé)任為變更申請部門提供支持文件；在變更討論時充分考慮變更的影響因素，對變更方案提出建議或意見。積極配合、支持變更的實施。 5.3.8 總經(jīng)理：負責(zé)對公司業(yè)務(wù)有重大影響的變更進行最終審批，如：重大改造，擴建，設(shè)備投資，生產(chǎn)場地變更等。5.4變更程序 5.4.1變更申請的起草與提交 變更申請人與產(chǎn)品或系統(tǒng)所在部門負責(zé)人詳細討論變更方案取得一致意見后，填寫變更申請變更控制審批、實施表第一部分，向QA遞交變更申請及其支持性材料。填寫的內(nèi)容包括：變更項目和變更項目所在部門或事項、變更申請人和項目負責(zé)人姓名、申請日期和計劃實施日期、變更類型、現(xiàn)狀描述、變更方案以及變更支持文件（必要時應(yīng)附圖紙或可行性報告）、變更的原因，如公司要求、成本降低、法規(guī)要求、質(zhì)量改進等；申請人申請變更時應(yīng)充分考慮變更的審批流程及相關(guān)客戶通知的過程。對于重要的變更申請，應(yīng)在計劃實施日期的2個月前提出，若因特殊原因，申請人可建議適當(dāng)?shù)募涌靸?nèi)部審批過程。 5.4.2變更申請的初步審核： 5.4.2.1 QA收到變更申請后，自遞交申請的五個工作日之內(nèi)，QA組織相關(guān)分管人員成立初審小組，完成對變更申請的初步審核，確保變更申請表中各所需填寫內(nèi)容符合要求，包括簽名及日期；核查變更申請內(nèi)容，評估變更的可行性。 5.4.2.2 QA初審小組根據(jù)變更的性質(zhì)判定變更的級別（級別判定按照變更分級規(guī)定）及涉及的相關(guān)部門，由QA填寫初審意見變更控制審批、實施表第二部分；對于明顯不夠合理的或不符合變更定義的變更申請，則可拒絕或要求對變更文件進行補充，但須在QA初審意見欄中給出書面的原因，并通知項目負責(zé)人。 5.4.2.3初審后交QA變更體系負責(zé)人（QA主管）進行確認。確認無誤后，由變更體系負責(zé)人授予變更控制號。 當(dāng)初審為1級變更時，QA需確認1級變更需要采取的措施，填寫在變更控制審批、實施表第二部分，然后由QA變更體系負責(zé)人確認變更即可，不再進行后續(xù)評估。 當(dāng)初審為2級、3級變更時，QA變更體系負責(zé)人確認無誤后遞交變更小組進入下一步審批。 變更控制號編制規(guī)則如下： 變更控制號的一般格式為“BGAXX#”。“BG”表示“變更控制”；“A”為“1、2、3、4或5”，“1”為口服固體制劑，“2”代表口服液體制劑，3代表中藥前處理（含中藥提取），4代表中藥飲片，5代表涉及固體制劑和液體兩方面；“XX”是兩位年號，“#”為三位流水號。 5.4.3變更小組評審： 5.4.3.1變更控制小組成員在其負責(zé)和專長的領(lǐng)域?qū)ψ兏M行評價，確保變更不會對產(chǎn)品質(zhì)量（如性狀、含量等質(zhì)量指標(biāo)、藥效和安全）或控制產(chǎn)品質(zhì)量的質(zhì)量體系產(chǎn)生不良影響，并對變更進行風(fēng)險分析及影響評估（變更對產(chǎn)品質(zhì)量、GMP法規(guī)、生產(chǎn)效率、市場等方面的影響）。 5.4.3.2如果發(fā)現(xiàn)問題，審核人員可與變更申請部門、項目負責(zé)人協(xié)商調(diào)整變更方案或?qū)嵤┯媱潯Ｈ缬斜匾瑢徍巳藛T應(yīng)出具一份書面的審核報告。 評審期間變更方案或?qū)嵤┯媱澃l(fā)生調(diào)整，變更控制小組應(yīng)及時通知變更評審人員更新手頭的資料。 如果項目負責(zé)人的“答辯”，完全解決了變更審核人員的問題（即使是通過調(diào)整變更方案的方式取得），則不必另外再寫變更審核的書面報告。 如果有無法解決或不能完全妥善解決的問題，變更小組人員應(yīng)在書面報告中對該變更的負面影響進行預(yù)期風(fēng)險評估。 5.4.3.3 由QA相關(guān)人員判斷或與質(zhì)量管理部門溝通確認變更是否涉及藥政注冊，如有須取得藥事注冊人員意見。 5.4.3.4 變更須經(jīng)過行政部門審核，分析變更是否會產(chǎn)生環(huán)境健康安全隱患，如有應(yīng)采取相應(yīng)的安環(huán)措或調(diào)整變更內(nèi)容，使風(fēng)險降至可接受水平，或者考慮拒絕變更。 5.4.3.5 QA變更體系負責(zé)人根據(jù)需要組織召開變更評審會議，組織討論每位成員的審核意見，綜合各部門意見，確定變更相關(guān)內(nèi)容、措施及其責(zé)任人、預(yù)期完成的期限，完成變更審批表第三部分。 5.4.3.6變更控制小組終審得到一致意見后，各成員在變更控制審批、實施表中簽署意見，確認變更實施計劃、最終評審結(jié)論以及是否需要通知客戶或官方。 5.4.4變更申請審核和評估指導(dǎo)： 5.4.4.1若為工藝路線發(fā)生變更，藥事注冊人員應(yīng)首先對專利、法規(guī)方面的符合性進行審查，再進行變更審核。 5.4.4.2變更審核需要考慮的內(nèi)容，如果適用應(yīng)包括、但不限于下面這些： 人員：需對人員進行培訓(xùn)？ 文件：影響文件的范圍，需對哪些文件進行更新？ 實驗室設(shè)備：需要新增設(shè)備？新增設(shè)備是否需作驗證/校驗？ 分析：影響方法的開發(fā)/驗證/確認？影響批次的整體考察？ 體系/質(zhì)量：需要進行驗證/穩(wěn)定性研究？影響產(chǎn)品的有效期？ 供應(yīng)商：是否影響供應(yīng)商？需要書面通知供應(yīng)商？需要新的或升級質(zhì)量協(xié)議？ 市場：需要書面通知客戶？需要客戶批準(zhǔn)？ 物流：需要告知購買/配送？影響庫存/訂單？ 法規(guī)：是否與法規(guī)文件有沖突？需要在政府機關(guān)備案？需等待批準(zhǔn)后才能實施？ 安全/環(huán)境/健康：參見相關(guān) 變更管理規(guī)定。 5.4.5變更申請的批準(zhǔn)： 5.4.5.1變更控制小組成員簽署完成后，將變更申請遞交質(zhì)量經(jīng)理審核；1級變更由QA變更體系負責(zé)人審批；2級變更由質(zhì)量受權(quán)人最終審批；3級變更由副總經(jīng)理最終審批。 5.4.5.2對公司業(yè)務(wù)有重大影響的變更則繼續(xù)交總經(jīng)理進行最終審批，如：重大改造，擴建，設(shè)備投資等。 5.4.5.3變更申請評審和批準(zhǔn)的全過程應(yīng)在申請人遞交變更申請的30個工作日之內(nèi)完成，并做出是否批準(zhǔn)的決定。 5.5變更的通知和變更計劃的實施： 5.5.1需通知客戶的變更：重大的變更（對產(chǎn)品質(zhì)量有潛在影響的變更）、客戶質(zhì)量協(xié)議有要求通知的變更或其他變更小組評估需要通知的變更。 5.5.2重大的變更應(yīng)在變更計劃實施前或有產(chǎn)品的基本驗證數(shù)據(jù)時（如有驗證批的質(zhì)量對比數(shù)據(jù)或三個月以上穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，具體由變更控制小組根據(jù)各產(chǎn)品的具體情況評定，至少應(yīng)在變更生產(chǎn)的產(chǎn)品銷售給客戶前通知）通知相關(guān)的客戶或代理商。 5.5.3變更申請被批準(zhǔn)后，對于需要通知客戶的變更，由QA人員填寫變更通知單，QA負責(zé)人審核確認變更通知單的內(nèi)容，由銷售部負責(zé)人在五個工作日內(nèi)通知相關(guān)客戶或代理商（由代理商來負責(zé)與客戶聯(lián)絡(luò)的，只需通知代理商，由代理商通知客戶）。 5.5.4代理商或客戶在收到通知后的十個工作日內(nèi)應(yīng)反饋意見，若在指定期限內(nèi)無反饋，將認為默認本公司的決定。 5.5.5相關(guān)變更通知及收到的回執(zhí)文件應(yīng)交QA，與其它變更文件一并存檔。 5.5.6若因某種原因造成變更實施后，而客戶未被通知，則至少應(yīng)在變更生產(chǎn)的產(chǎn)品銷售給客戶前，按相同的程序通知客戶。 5.5.7對于重大的變更，通知客戶后，若客戶不接受，則應(yīng)考慮取消變更的實施，由變更小組對影響進行評估。 5.5.8各部門分頭組織實施變更計劃，QA負責(zé)跟蹤各變更項目進展。 5.5.9變更計劃實施過程中，若需要再次通知客戶或代理，由QA再次實施通知工作。 5.5.10如果需要驗證，按驗證管理程序進行。 5.5.11實施變更計劃或驗證過程中出現(xiàn)任何偏差，均須按偏差處理程序處理。 5.6變更的正式實施、跟蹤及關(guān)閉、變更后產(chǎn)品管理 5.6.1變更計劃被實施后，負責(zé)部門應(yīng)將結(jié)果通知QA，由QA對結(jié)果進行匯總并逐條核實，并在變更審批表第五部分中的變更執(zhí)行報告欄中填寫對變更相關(guān)內(nèi)容及措施的跟蹤結(jié)果。 5.6.2若變更影響到注冊文件，需等質(zhì)量管理部備案后或等藥品監(jiān)督管理門批準(zhǔn)后（視具體情況而定）方可正式實施。 5.6.3質(zhì)量管理部負責(zé)按國家法規(guī)要求準(zhǔn)備注冊文件上報藥品監(jiān)督管理局，注冊文件批準(zhǔn)后，藥事注冊人員應(yīng)及時通知相關(guān)部門。 5.6.4變更計劃實施完畢后，由QA對變更結(jié)果進行總結(jié)（對變更計劃實施情況進行總結(jié)，并確定變更正式實施日期和變更所涉及的第一批產(chǎn)品），確認變更相關(guān)工作已全部完成，并完成變更控制審批、實施表的第五部分。 5.6.5質(zhì)量受權(quán)人對變更結(jié)果進行確認并簽署意見變更審批表第六部分，關(guān)閉變更。5.6.6對1、2級變更后的產(chǎn)品，質(zhì)量控制部（QC）對開始生產(chǎn)的3批成品進行重點穩(wěn)定性質(zhì)量考察，并將考察結(jié)果上報質(zhì)量負責(zé)人，同時報生產(chǎn)部負責(zé)人。 5.7變更拒絕和變更取消的管理： 5.7.1當(dāng)QA初審、變更小組、質(zhì)量受權(quán)人、副總經(jīng)理對變更申請不予批準(zhǔn)或上報后官方不批準(zhǔn)、通知后客戶不接受的變更，該變更為被拒絕變更，拒絕的理由須在變更審批表中說明。 5.7.2對變更申請已批準(zhǔn)，但之后又無需采取變更實施行動的變更為變更取消，取消的原因和不實施變更的影響需經(jīng)相關(guān)部門評估并記錄。QA在變更控制登記表上登記，并關(guān)閉該取消的變更。 5.7.3拒絕和取消的變更文件留檔保存，QA將有關(guān)信息通知變更相關(guān)部門。 5.8變更文件管理： 5.8.1變更相關(guān)文件包括變更控制審批、實施表及其相關(guān)支持性資料及相關(guān)回執(zhí)等文件應(yīng)及時歸交QA，由QA登記歸檔保存，相關(guān)部門可保留復(fù)印件。 5.8.2需實施驗證的變更，按驗證管理程序進行文件歸檔。 5.9其它說明： 5.9.1建立專門書面控制程序的變更，可按專用書面程序進行控制，如原輔料供應(yīng)商的變更可按照供應(yīng)商評審和批準(zhǔn)程序進行管理。 5.9.2其它在質(zhì)量協(xié)議中有特殊要求的，參照雙方簽署的質(zhì)量協(xié)議的約定執(zhí)行。5.10變更流程圖遞交QA初審 判定級別/相關(guān)部門否決QA變更體系負責(zé)人確認實施變更計劃否通知官方/客戶（填寫變更通知單）是否變更計劃實施跟蹤需要通知官方/客戶？評估影響/取消變更（關(guān)閉）變更關(guān)閉(文件存檔)拒絕變更（在申請表說明理由）變更申請變更正式實施結(jié)果確認（商業(yè)放行）變更申請審批及通知階段時間限：1.QA初審: 5個工作日2.審批全過程: 30個工作日3.通知客戶: 5個工作日4.客戶回復(fù): 10個工作日官方/客戶認可0級變更變更控制小組，風(fēng)險/影響評估，建立變更計劃1/2級變更是同意同意否決 6.附件變更控制審批、實施控制表變更分級明細表8.參考及引用文件藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(GMP)2010年版偏差處理程序變更分級明細表級別定義驗證/確認典型變更例舉1微小變更對產(chǎn)品生產(chǎn)/測試/分發(fā)/注冊等幾乎沒有影響無需驗證 同類型設(shè)備變更 批量改變小于10%驗證批量范圍的更改 分析方法及實驗過程的微小變動，如柱長或柱溫改變，但柱子類型及方法不變 成品制造增加新的中控檢測和限度，或提高中控檢測限度（非生產(chǎn)過程異常引起） 生產(chǎn)工藝微小變化，如縮小參數(shù)限度范圍