藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 2010年修訂 培訓 文件管理 2012 5 31 如果有一天 世界上沒有了法 將會是怎樣 一 企業(yè)的法 文件就是企業(yè)的法有 外部文件 和 內(nèi)部文件 之分外部文件 法律法規(guī) 通知公告 規(guī)定條例辦法等等 如藥品管理法 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 國家標準 行業(yè)規(guī)范 如GMP 產(chǎn)品批文等內(nèi)部文件 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理文件其他規(guī)章制度 如財務(wù)制度 一 企業(yè)的法 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理文件企業(yè)結(jié)合 規(guī)范 要求與企業(yè)的實際 建立藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理文件 內(nèi)容涵蓋GMP要求和企業(yè)的各項工作 形成書面化 文件化的質(zhì)量管理體系 1 文件的概念 文件 廣義的 文件 指公文書信或指有關(guān)政策 理論等方面的文章 狹義的 文件 就是檔案的意思 范疇很廣泛 電腦上運行的程序 殺毒等等等等都叫文件 GMP中 文件 是指一切涉及藥品生產(chǎn) 管理的書面標準和實施過程中的記錄結(jié)果 1 文件的概念 文件 在藥品制造的GMP全過程最終都是以 文件 的形式反映的 無論世界衛(wèi)生組織的GMP 還是歐共體的GMP或我國的GMP 均把 文件 單獨列出作為一章 由此可見文件的重要程度 歐共體GMP 文件 一章中 第一句話就概括地指出了文件管理的地位和目的 良好的文件管理系統(tǒng)是質(zhì)量保證體系的重要組成部分 書面的文件能防止由口頭交流可能引起的差錯并使批的歷史具有可追溯性 因此 制藥企業(yè)必須建立良好的GMP文件管理系統(tǒng) 1 文件的概念 原則 第一百五十條文件是質(zhì)量保證系統(tǒng)的基本要素 企業(yè)必須有內(nèi)容正確的書面質(zhì)量標準 生產(chǎn)處方和工藝規(guī)程 操作規(guī)程以及記錄等文件 強調(diào)GMP文件的重要性和種類 2 文件的作用 GMP的目的 防污染防交叉污染防混淆防差錯最終達到 降低產(chǎn)品質(zhì)量風險執(zhí)行GMP應(yīng)遵循 有章可循照章辦事有據(jù)可查 2 文件的作用 建立一整套文件化管理體系明確管理 標準 職責 以確保完全掌握生產(chǎn)的藥品是否能夠發(fā)放上市所必需的全部信息 確保信息傳遞的準確 避免口頭傳遞造成的錯誤結(jié)果 保證所有執(zhí)行人員均能獲得有關(guān)活動的詳細指令并遵照執(zhí)行 以確保行動的一致性 任何行動均有文字記錄 以確保對有缺陷或疑有缺陷產(chǎn)品的歷史進行追蹤 文件系統(tǒng)的建立可完善 促使企業(yè)實施規(guī)范化 科學化 法制化管理 2 文件的作用 文件是GMP在實際工作中的具體體現(xiàn) 在文件系統(tǒng)的建立上和每份文件的形成過程中 GMP原則 防污染 防混淆 防差錯 得到充分考慮 并對易出錯的地方采取相應(yīng)的軟硬件保障措施規(guī)定 從而避免產(chǎn)品的質(zhì)量風險 使我們的工作 有章可循 照章辦事 有案可查 使我們的管理活動和操作過程 標準化 程序化 使企業(yè)的管理 由人制過渡到法制由經(jīng)驗管理過渡到標準化管理 2 文件的作用 3 文件管理的概念 文件管理是指文件的設(shè)計 起草 修訂 審核 批準 發(fā)放 培訓 歸檔和回顧 變更的一系列過程的管理活動 3 文件管理的概念 原則 第一百五十一條企業(yè)應(yīng)建立文件管理的操作規(guī)程 系統(tǒng)地設(shè)計 制定 審核 批準和發(fā)放文件 與本規(guī)范有關(guān)的文件應(yīng)經(jīng)過質(zhì)量管理部門的審核 4 文件管理的作用 文件管理是質(zhì)量保證系統(tǒng)中不可缺少的部分 因此文件管理幾乎關(guān)系到GMP的各個方面 維護文件的 嚴肅性 系統(tǒng)性 適宜性 一致性 有效性 二 文件管理文件的流程 1 文件管理的要求 制定相應(yīng)的文件管理程序 應(yīng)建立文件的起草 修訂 審查 批準 發(fā)放 撤銷 印刷 復(fù)制及保管制度 未經(jīng)授權(quán)任何人不得修改文件 文件的制定 審查和批準的責任應(yīng)明確 并應(yīng)由有關(guān)的負責人員簽字并注明日期 各類文件應(yīng)有便于識別文本 類別的系統(tǒng)編碼和日期 防止使用失效或作廢的文件 防止誤用 1 文件管理的要求 文件應(yīng)定期審查 修訂并應(yīng)保證只有現(xiàn)行批準的文本方能分發(fā)使用 已撤銷和過時的文本不得在現(xiàn)場出現(xiàn)并應(yīng)有一個系統(tǒng)管理此事 文件應(yīng)有秩序地存放 以便檢查 如果用電腦保管文件 應(yīng)該 a 應(yīng)由授權(quán)人輸入或修改電腦中的文件內(nèi)容或數(shù)據(jù) 同時應(yīng)有修改和刪除的記錄 b 應(yīng)使用密碼或其它方法限制接近電腦的人 c 電腦儲存的批記錄應(yīng)以軟盤 微縮照相 打印本或其它方法備份保護 d 尤其重要的是 在保存期內(nèi) 文本和數(shù)據(jù)應(yīng)迅速可得 2 文件管理的內(nèi)容 文件的控制范圍和分類文件系統(tǒng)的設(shè)計 統(tǒng)一文件的標識文件管理的部門和職責 文件的編寫 評審會簽 審定批準 受控發(fā)放文件和資料 嚴格加強失效或作廢文件的管理文件的更改 文件的定期評審 文件的日常管理 3 文件的設(shè)計 文件是相互支持和約束的 沒有獨立存在的程序文件和記錄 所以文件應(yīng)該以管理系統(tǒng)設(shè)計和運行 3 文件的設(shè)計 先要建立職責文件 確認各部門 各崗位職責 尤其是關(guān)鍵崗位職責 不同崗位職責中有相同內(nèi)容時應(yīng)予以界定 確定文件編制或修訂的程序根據(jù)公司產(chǎn)品 機構(gòu)情況將文件進行分類及制定編碼系統(tǒng)明確誰起草 誰審核 誰批準明確文件如何發(fā)放 使用 回收 3 1文件的分類 3 1 1標準a 管理標準 管理制度或管理程序 以 事 為主要對象 企業(yè)為了行使生產(chǎn)計劃 組織 指揮 控制 協(xié)調(diào)等管理職能而使管理過程標準化 規(guī)范化而制訂的制度 規(guī)定 標準 辦法等書面要求 3 1文件的分類 3 1 1標準b 技術(shù)標準 工藝規(guī)程 質(zhì)量標準 以 物 為主要對象 是指藥品生產(chǎn)技術(shù)活動中 由國家 地方 行業(yè)及企業(yè)頒布和制訂的技術(shù)性規(guī)范 準則 規(guī)定 辦法 標準 規(guī)程和程序等書面要求c 工作標準 標準操作程序 以 人 為主要對象 是指以人或人群的工作為對象 對工作范圍職責 權(quán)限 工作方法及工作內(nèi)容 考核等所制訂的規(guī)定 標準 程序等書面要求 3 1文件的分類 3 1 2記錄是反映執(zhí)行過程的主要憑證 表格文件如 臺賬 編碼表等卡 標簽如 狀態(tài)卡 標志標簽等記錄表格如 批次生產(chǎn)記錄 批次包裝記錄 檢驗記錄 校驗記錄 產(chǎn)品銷售記錄等 3 1文件的分類 3 1 3標準和記錄的關(guān)系記錄的設(shè)計是以標準為依據(jù)的 所以必須與標準保持一致 記錄可將最終標準要求列入記錄中 便于對照 記錄的使用應(yīng)在標準中予以規(guī)定 3 1文件的分類 3 2文件的編碼 所有文件必須有系統(tǒng)的編碼及版本號 并且整改企業(yè)內(nèi)部保持一致 以便識別 控制及追蹤 同時可避免使用或發(fā)放過時的文件 系統(tǒng)性 統(tǒng)一分類 編碼準確性 文件應(yīng)與編碼一一對應(yīng)可追蹤性 可隨時查詢文件的變更歷史穩(wěn)定性 應(yīng)保證系統(tǒng)的穩(wěn)定性相關(guān)一致性 文件一旦變更 相關(guān)文件中出現(xiàn)的該文件號同時進行修正 3 2文件的編碼 通常包括三部分信息 文件類別 流水編號 文件版本 編碼可用字母或數(shù)字形式 4 文件的起草 修訂 4 文件的起草 修訂 企業(yè)的文件應(yīng)有統(tǒng)一的格式 編碼要求 文件內(nèi)容文件標題 類型及編碼 目的 職責 適用范圍 原則應(yīng)有清楚的陳述 文件內(nèi)容準確 不得模棱兩可 可操作性強 條理清楚 容易理解 便于使用 文件如需記錄 應(yīng)有足夠的空間 4 文件的起草 修訂 由文件的使用部門負責起草 文件起草人一般為主管或班組長 起草時可以與操作工人進行討論 聽取意見 但最終文件的起草負責人應(yīng)由主管或班組長擔任 起草人決定文件何時 是否需要修訂 或何時 是否有其它人關(guān)注文件變更確保文件的邏輯性并且能為執(zhí)行操作的人員清楚理解征求其它個人或部門的意見 他們可能會受變更的影響到或者對流程的變更有興趣 4 文件的起草 修訂 修訂的提出現(xiàn)行的標準發(fā)生了變化實際執(zhí)行過程中發(fā)現(xiàn)不符合要求工作或流程需要進行改進文件的使用者或管理人員均有權(quán)提出文件變更要求 5 文件的審核 確認文件中信息的準確性確認文件的邏輯性 并且以易懂的語言書寫對變更做出擔保確認已向其它涉及的人員或部門征求意見確保按現(xiàn)有的實際操作執(zhí)行 并且若可以的話使用了工廠標準確保有完成工作所需的資源 例如設(shè)備 受訓員工 加工區(qū)域 確保對其它有興趣的部門同時進行了回顧保證與法規(guī)和驗證要求無沖突 6 文件的批準 確認文件版式符合公司文件控制的要求確認法規(guī)或驗證問題已考慮 解決確認該起草或修訂不會造成承諾或法規(guī)的折衷確認對其它有關(guān)的部門同時進行了回顧確保法規(guī)或標準的一致性 適于工作 7 文件的發(fā)放 建立文件分發(fā)記錄 分發(fā)文件時由領(lǐng)用人簽名 分發(fā)記錄內(nèi)容應(yīng)包括 文件名稱 文件編號 版本號 印制份數(shù) 分發(fā)份數(shù)及各部門的簽收日期等 建立文件總目錄 發(fā)放新版文件時同時收回舊版文件 由文件管理人員統(tǒng)一處理 對需保存的舊版文件應(yīng)另行明顯標識 與現(xiàn)行文件隔離保存 制訂現(xiàn)行文件清單 供隨時查閱最新文件修改狀態(tài) 現(xiàn)行文件清單應(yīng)包括文件編號 文件名稱 制訂日期 主要執(zhí)行部門 現(xiàn)存份數(shù)及保管人等各項內(nèi)容 文件的復(fù)制由文件管理部門統(tǒng)一制作 經(jīng)審核后加蓋印章 登記發(fā)放 8 文件的培訓 文件的培訓是GMP培訓的重要組成新文件必須在執(zhí)行之日前進行培訓并記錄 培訓師原則上為文件的起草者 審核者或文件批準者 必須保證文件的使用者均受到了有效培訓 培訓的方式為 自學 培訓課 提問與回答 模擬演練 實地一對一授教等所有培訓均應(yīng)記錄應(yīng)對培訓效果進行考核或評估 9 文件的執(zhí)行 新文件執(zhí)行初始階段 應(yīng)特別注意執(zhí)行情況的監(jiān)督檢查定期向文件使用者和文件收閱者提供文件清單所有的文件必須定期進行復(fù)核建立文件效期的規(guī)定保證復(fù)核的有效性和完整性 9 文件的執(zhí)行 必須明確任何已經(jīng)批準的文件上的非正式修訂如手寫增加內(nèi)容 修改 注釋都是不允許的記錄的修改必須注明修改原因并注明日期簽名 同時可見原記錄內(nèi)容采用自動控制或管理系統(tǒng)記錄 應(yīng)僅允許授權(quán)人操作 10 文件的歸檔 必須建立文件檔案管理程序進行管理保留一份現(xiàn)行文件原件或樣本建立現(xiàn)行文件清單并與文件系統(tǒng)變更隨時保持一致過時文件的原件或樣本同樣需要歸檔并有標志 以便追蹤歸檔文件建立臺帳方便調(diào)用 10 文件的歸檔 文件歸檔必須檢查并進行記錄長期歸檔文件必須制定安全措施電子媒體用于檔案管理時必須保證安全性和保密性記錄文件的歸檔按照種類歸檔管理規(guī)定記錄歸檔時間并有效執(zhí)行主要記錄進行周期性統(tǒng)計分析評價 11 文件的回顧 變更 任何文件未經(jīng)批準不得隨意更改現(xiàn)行實際工作必須與文件要求相一致變更的提出現(xiàn)行的標準發(fā)生了變化實際執(zhí)行過程中發(fā)現(xiàn)不符合要求工作或流程需要進行改進文件的使用者或管理人員均有權(quán)提出文件變更要求 11 文件的回顧 變更 變更的審批履行文件變更審批手續(xù)評價變更的可行性與準確性在變更實施前維持原文件的執(zhí)行變更的執(zhí)行視為一份文件的修訂必須檢查文件變更可能影響的其它文件的變更 11 文件的回顧 變更 變更記錄文件的變更必須進行記錄變更的原因變更的內(nèi)容變更的日期變更記錄的方式方法在文件上進行記錄建立變更記錄單 12 舉例 批生產(chǎn)記錄的編制 GMP的要求 第一百七十一條每批產(chǎn)品均應(yīng)當有相應(yīng)的批生產(chǎn)記錄 可追溯該批產(chǎn)品的生產(chǎn)歷史以及與質(zhì)量有關(guān)的情況 第一百七十二條批生產(chǎn)記錄應(yīng)當依據(jù)現(xiàn)行批準的工藝規(guī)程的相關(guān)內(nèi)容制定 記錄的設(shè)計應(yīng)當避免填寫差錯 批生產(chǎn)記錄的每一頁應(yīng)當標注產(chǎn)品的名稱 規(guī)格和批號 第一百七十三條原版空白的批生產(chǎn)記錄應(yīng)當經(jīng)生產(chǎn)管理負責人和質(zhì)量管理負責人審核和批準 批生產(chǎn)記錄的復(fù)制和發(fā)放均應(yīng)當按照操作規(guī)程進行控制并有記錄 每批產(chǎn)品的生產(chǎn)只能發(fā)放一份原版空白批生產(chǎn)記錄的復(fù)制件 12 舉例 批生產(chǎn)記錄的編制 第一百七十四條在生產(chǎn)過程中 進行每項操作時應(yīng)當及時記錄 操作結(jié)束后 應(yīng)當由生產(chǎn)操作人員確認并簽注姓名和日期 第一百七十五條批生產(chǎn)記錄的內(nèi)容應(yīng)當包括 一 產(chǎn)品名稱 規(guī)格 批號 二 生產(chǎn)以及中間工序開始 結(jié)束的日期和時間 三 每一生產(chǎn)工序的負責人簽名 四 生產(chǎn)步驟操作人員的簽名 必要時 還應(yīng)當有操作 如稱量 復(fù)核人員的簽名 五 每一原輔料的批號以及實際稱量的數(shù)量 包括投入的回收或返工處理產(chǎn)品的批號及數(shù)量 六 相關(guān)生產(chǎn)操作或活動 工藝參數(shù)及控制范圍 以及所用主要生產(chǎn)設(shè)備的編號 七 中間控制結(jié)果的記錄以及操作人員的簽名 八 不同生產(chǎn)工序所得產(chǎn)量及必要時的物料平衡計算 九 對特殊問題或異常事件的記錄 包括對偏離工藝規(guī)程的偏差情況的詳細說明或調(diào)查報告 并經(jīng)簽字批準 12 舉例 批生產(chǎn)記錄的編制 文件與產(chǎn)品信息批生產(chǎn)記錄文件名稱文件編碼 修訂號文件頁數(shù) 頁次批次指令產(chǎn)品名稱 編碼 規(guī)格 批量 標示量 批號等如有亞批次 亞批量文件起草 審核 批準及日期批生產(chǎn)記錄審核 批準及日期 12 舉例 批生產(chǎn)記錄的編制 必需的信息原材料物料需求 名稱 編碼 標準量 處方 批號 檢驗情況物料發(fā)送 接收 入庫序號 領(lǐng)用情況 稱重記錄 復(fù)核及日期檢查 復(fù)核記錄 簽字及日期等生產(chǎn)制造過程生產(chǎn)環(huán)境控制及檢查設(shè)備清潔檢查 12 舉例 批生產(chǎn)記錄的編制 必需的信息生產(chǎn)制造過程工藝過程生產(chǎn)工序標準 工藝參數(shù) 控制范圍等 操作及記錄生產(chǎn)設(shè)備編號過程控制方法 標準異常情況的處理清場情況 12 舉例 批生產(chǎn)記錄的編制 必需的信息生產(chǎn)制造過程記錄生產(chǎn)時間 開始 結(jié)束的時間 設(shè)備清潔操作記錄物料投入操作人員簽字關(guān)鍵內(nèi)容復(fù)核過程控制結(jié)果產(chǎn)品 中間產(chǎn)品 成品 物料轉(zhuǎn)移偏差說明 12 舉例 批生產(chǎn)記錄的編制 附件物料稱量原始記錄清場 清潔合格證過程控制原始記錄質(zhì)量檢驗報告文件審核記錄單標簽 說明書樣張 12 舉例 批生產(chǎn)記錄的編制 其它信息物料平衡理論產(chǎn)量實際產(chǎn)量廢品量取樣量回收 尾 量平衡標準與計算標準平衡結(jié)果所有可見產(chǎn)出與投入的比值 檢查物料誤用或流失 有規(guī)定的標準并按照標準控制收率合格產(chǎn)品與投入的比值 檢查合格產(chǎn)品量 主要用于成本管理 生產(chǎn)周期等 物料平衡與收率計算示例 片劑 總理論投料量 A中間產(chǎn)品 B取樣量 C不合格品 D回收品 E收率 B AX100 平衡 B C D E AX100 半成品 F取樣量 G不合格品 H回收品 I收率 F BX100 制造收率 F AX100 平衡 F G H I BX100 成品 J不合格品 K取樣量 L回收品 M收率 J FX100 整批收率 J AX100 平衡 J K L M FX100 物料平衡與收率控制標準制訂 初始生產(chǎn) 可以采用類似工藝產(chǎn)品標準連續(xù)生產(chǎn)產(chǎn)品 1 收集20批次以上產(chǎn)品生產(chǎn)數(shù)據(jù)2 采用數(shù)理統(tǒng)計方法計算平均值 3 三 文件的使用 1 正確地使用文件 我們需要 不使用已撤銷和過時文件 必須是現(xiàn)行版本將文件放在工作時能隨時查閱的地方保持文件的清晰和完整 不涂改不擅自復(fù)制和銷毀文件通過程序修訂 不任意修改 2 照章辦事對異常情況要及時報告 詳細完整地記錄操作過程 立即報告主管和QA人員 可以提出制定或修訂意見或申請 不可以 未經(jīng)批準 不按文件執(zhí)行 隨意涂改文件 隱瞞實情 不真實記錄 三 文件的使用 三 文件的使用 3 規(guī)范記錄及時 準確 真實 完整 按照規(guī)定修改及時 不提前 不滯后 執(zhí)行到哪步 記錄到哪步 準確 按實際執(zhí)行情況和數(shù)據(jù)填寫 填寫數(shù)據(jù)精度應(yīng)與工藝要求和顯示一致 真實 嚴禁不真實 不負責的隨意記錄或編造數(shù)據(jù)和記錄 完整 對所有可能的影響質(zhì)量的因素均應(yīng)記錄 對異常情況必須詳細記錄 記錄表格中的某項無數(shù)據(jù)或無此項時需要按填寫規(guī)定劃線或標注 按規(guī)定修改 為保持記錄的真實性 記錄填寫的任何更改都應(yīng)簽注姓名和日期 并使原有信息仍清晰可辨 必要時 應(yīng)說明更改的理由 如需重新謄寫 則原有記錄不得銷毀 應(yīng)作為重新謄寫記錄的附件保存 四 文件的審核 回顧 確定檢查系統(tǒng)或項目 按照GMP相關(guān)規(guī)定 企業(yè)是否制訂有相關(guān)程序文件 Y N 制訂的文件是否符合要求 Y N 是否進行了培訓 Y N 是否有效執(zhí)行 Y N 是否有執(zhí)行結(jié)果的記錄 Y N 存在的差異是否有相關(guān)處理記錄 Y N 藥品生產(chǎn)全過程是否通過批生產(chǎn)記錄比較全面反映 即通過批生產(chǎn)記錄是否能追蹤整個生產(chǎn)和質(zhì)量管理全過程 審核舉例 批生產(chǎn)記錄 隨機抽