,藥物基因組學與個體化用藥及新藥創制,周宏灝 中國工程院院士 中南大學臨床藥理（遺傳藥理）研究所,新藥創制前沿理論全國研究生暑期學校，2010-7-16, 長沙,人類基因組計劃,1990年正式啟動人類基因組測序計劃, 2003年完成。 識別人類基因組的所有大約3萬個dna 測定組成人類基因組dna的約30億對核苷酸的序列,各種“組學”（omics）應運而生,蛋白質組學 (proteomics) 過敏原組學(allergenomics) 文獻組學(bibliomics) 生物組學(biomics) 心血管基因組學(cardiogenomics) 細胞組學(cellomics) 化學基因組學(chemogenomics) 化學蛋白質組學(chemogenomics) 染色質組學(chromonomics) 染色體學(chromosomics) 組合多肽組學(combinatorial peptidomics) 計算rna組學(computational rnomics) 低溫生物組學(cryobionomics ),結晶組學(fragonomics) 細胞色素組學(cytomics) 降解組學(degradomics) 生態毒理基因組學(ecotoxicogenomics) 脂類組學(eicosanomics) 胚胎基因組學(embryogenomics) 環境組學(epitomics) 表觀基因組學(epigenomics) 表達組學(expressomics) 通量組學(fluxomics) 碎片組學(fragonomics) 等等,藥物基因組學和遺傳藥理學,藥物基因組學 ( pharmacogenomics, pgx) : 研究dna如何影響藥物反應 遺傳藥理學（pharmacogenetics, pgt) : 研究dna變異如何引起藥物反應差異 屬于藥物基因組學的范疇 = 藥理學 + 基因組學, 目標: 藥物反應的遺傳易感性 個體化藥物治療 根據個體的遺傳結構選擇適合病人的藥物種類和劑量 傳統用藥的新變革,藥物治療的有效性和毒性個體差異,相同劑量、不同體內藥物濃度和總量,惡性腫瘤 老年滯呆 糞尿失禁 丙型肝炎 骨質疏松癥 偏頭痛(慢性) 風濕性關節炎 偏頭痛(急性) 糖尿病 哮喘 心律失常 精神病 抑郁癥(ssri) 鎮痛(cox2),無效 安全有效 毒性,有效率:25%-80%,藥物adr嚴重 全球死亡主要原因第 46 位 我國因藥物不良反應住院人數： 250萬/年; 因藥物不良反應死亡人數：20萬/年,80- 60- 40- 20- 0-,年齡 老年人 兒童 新生兒,性別,身高/體重,并發癥,病程,藥物個體差異的影響因素,臟器功能 肝, 腎, 心,環境因素 飲食 / 吸煙/ 合并用藥,藥物反應個體差異,基因多態性,藥物代謝遺傳因素的決定性,基因,環境,h,g,f,e,d,c,b,a,d: 雙香豆素,c: 阿司匹林,b: 安替比林,a: 保泰松,h: 二苯妥因,f: 水楊酸鈉,e:異戊巴比妥,親脂性藥物,生物轉化,親水性代謝產物,藥物重吸收,藥物重吸收,肝臟,藥物代謝,g: 鋰鹽,排泄,cyp2c9*2,no enzymatic activity,430ct (arg144cys),cys,單核苷酸多態性 （snp）,導致人類遺傳易感性的重要因素 導致人類藥物代謝和反應差異的重要因素,gt突變,野生型 突變型,服用40 mg 奧美拉唑后,mean95%可信區間 奧美拉唑 (mg/l),cyp2c19*2/*2,cyp2c19*1/*2,cyp2c19*1/*1,cyp2c19 基因型/表型 基因劑量效應,auc:,1.1 0.6,0.6 0.3,mg.h/l,5.32.2,cyp2d6 基因型/表型,傳統用藥,個體化用藥,100mg,500mg,100mg,10mg,超強代謝者,強代謝者,中等代謝者,弱代謝者,根據cyp2d6基因型選擇去甲替林劑量,功能性： cyp2d6*1,功能降低： cyp2d6*2,*9, *10,*17,無功能： cyp2d6*3,*4,*6,基因缺失： cyp2d6*5,xie hg, personalized medicine (2005) 2(4), 325337,藥物作用受藥物代謝、轉運、靶點多態性控制,藥代動力學,藥效動力學,藥物療效和毒性的個體差異,基因組,基因變異 (單核苷酸多態性),藥物靶點,藥物轉運體,藥物代謝酶,舉例: 6-巰基嘌呤代謝 和 巰基嘌呤甲基轉移酶,6-巰基嘌呤(6-mp),硫唑嘌呤,非酶代謝,硫尿酸,巰基嘌呤,次黃嘌呤磷酸核糖基轉移酶,硫基次黃嘌呤單磷酸鹽 (6-timp),yimercaptopurine nucleotides (6-mmp),thioguanine nucleotides (6-tgn),tpmt,內消旋肌醇單核苷酸酶脫氫酶 impdh,與 dna/rna整合 骨髓毒性,肝毒性,黃嘌呤氧化酶xo,tpmt,tpmt基因多態性及6-mp毒性,s放射性腫瘤累計發生率,放射治療后時間 (年),mcleod et al., 2000,根據tpmt基因型調整6-mp劑量,0,10,20,30,0,500,5000,毒性風險高,毒性風險低,cellular tgn,常規劑量,0,10,20,30,0,2,4,6,8,10,*2, *3a, *3c,*1,tpmt activity,conventional dose,0,10,20,30,0,500,5000,cellular tgn,6-10%,65%,基于tpmt基因型的劑量,基因檢測,急性淋巴性白血病是小兒白血病中最常見的一類 基因檢測可確定小兒白血病的亞型，從而有助于及時和正確的診斷 小兒白血病治愈率由1960s的4%提高到現在的80%,基因檢測和依據基因型的化療藥物治療對小兒白血病生存率的影響,new england journal of medicine, 2006, 200l;,個體化給藥使all治愈率顯著提高,基因測試有助于確定小兒白血病的變異基因，幫助醫生選擇合適的藥物種類和劑量。,伊立替康（轉移性結腸直腸癌）代謝,伊立替康 (前藥-無活性),酯酶,sn-38 (活性),ugt1a1 (肝臟內),sn-38g,膽汁,(ta)6taa,1,2,3,4,5,(ta)7taa,1,2,3,4,5,ugt1a1 活性,sn-38 濃度,6/6 野生型,7/7 突變型,ugt1a1 ta 重復序列與伊立替康,n=524,41.9,33.8,14.3,0,5,10,15,20,25,30,35,40,45,6/6,6/7,7/7,ugt1a1 genotype,objective response (%),p=0.045,from mcleod et al, 2004,ugt1a*28相關的伊立替康療效 (45級嗜中性白血球低下),結腸癌 (n= 59) 毒性: 10%,innocenti et al, j clin oncology 22:1-7, 2004,egfr信號通路和惡性腫瘤靶向藥物治療,n u c l e u s,raf,mekk,erk,sek,mapk,jnk/sapk,c-myc,c-jun,pi3k,akt,intermediates,apoptosis,p,p,rho-b,ki-67,extracellular,intracellular,ras,y,egfr,tki （吉非替尼，厄洛替尼）,mab (cetuximab，西妥昔單抗，愛必妥 ),凋亡,增殖,增殖,k-ras,帶有k-ras 突變的結腸癌患者對西妥昔單抗的療效降低,k-ras 變異 和 惡性腫瘤的抗-egfr 治療,12, 13外顯子(96%) and 61 12外顯子 35ga(甘天門冬）為主,g,ctgatgccg,egfr,tk,g,細胞膜,k-ras的功能突變不受上游信號控制,k-ras發生率及藥物療效,licar a, intl j oncology, 2010;36:1137,轉移性結腸直腸癌 273例 檢測k-ras基因：12，13密碼子7個常見突變 野生型： 54.5% 突變型： 45.5% （gly12asp最多： 38.5%） 西妥昔單抗（cetuximab）治療有效者的野生型為85.7% 有效者中也有突變型；無效者中也有野生型,個體化用藥能夠提高結腸癌的藥物療效,langreth, r. (2008), imclones gene test battle, f, 16may,k-ras基因型 檢測,不用西妥昔治療,用西妥昔治療,西妥昔治療,治療成功,個體化用藥降低結腸直腸癌治療費用 - 美國,治療有效者平均每人節省60%費用 40%療效不好的病人避免罕見副作用 有效率沒有改變，為 25%,langreth, r. (2008), imclones gene test battle, f, 16 may,進行kras檢測,不進行 kras檢測,$22.800,$38.000,$97.022,$156.554,是否進行kras檢測實行愛必妥個體化治療費用 的比較,$0,$50,000,$100,000,$150,000,$200,000,平均治療費用/人,平均治療費用/有效病人,個體化用藥降低結腸直腸癌治療費用 我國,西妥昔臨床用法： 每周注射一次。 初始量第一周400mg/m2，隨后每周250mg/m2。按中國人平均體表面積計算，第一次用7瓶（100毫克/瓶） ，以后每次用4瓶。 4400元/瓶。首次量：44007=30800元；其后每次：44004=17600元。 西妥昔停用指針為腫瘤進展（藥物治療無效，病情惡化）。西妥昔治療患者腫瘤無進展中位時間為16周，也即注射16次，合計費用為294800元。 k-ras基因突變患者可平均節約30萬元。,han et al. j clin oncology 23(11),2006,mutation,wilt-type,mutation,wilt-type,egfr主要功能突變: 19號外顯子：glu746-ala750 缺失 21號外顯子：leu858arg,攜帶egfr突變的非小細胞肺癌患者對吉非替尼(gefitinib,tki) 療效更好,19-21外顯子突變純合子,19-21外顯子突變雜合子,19-21外顯子野生純合子,用 tki (gefitinib)治療,用 tki (gefitinib)治療,不用 tki (gefitinib)治療,ecfr 檢測,根據非小細胞肺癌患者egfr基因型應用吉非替尼(gefitinib,tki),售價：550元/片。每天口服藥物費用550元，每月費用16500元。 基因檢測egfr無突變患者可節省1-6個月的藥費：16500元至99000元。,個體化用藥降低非小細胞肺癌治療費用,高血壓病 n=422,cyp2d6*1*10+arg389arg cyp2d6*10*10+arg389arg/gly389arg,cyp2d6*1*1+arg389arg/gly389arg cyp2d6*1*10+gly389arg cyp2d6*10*10+gly389gly,cyp2d6*1*1/cyp2d6*1*10+gly389gly,隨機分兩組,cyp2d6*1*10+arg389arg cyp2d6*10*10+arg389arg/gly389arg,cyp2d6*1*1+arg389arg/gly389arg cyp2d6*1*10+gly389arg cyp2d6*10*10+gly389gly,cyp2d6*1*1/cyp2d6*1*10+gly389gly,25mg, bid 12w,125mg, bid 12w,25mg, bid 12w,50mg, bid 12w,n=14,n=100,n=104,n=n=14,n=91,n=104,常規治療,個體化治療,美托洛爾治療高血壓的個體化用藥,a1,a2,a3,b1,b2,b3,前瞻性美托洛爾治療高血壓的個體化用藥研究,a, 常規治療,b, 個體化治療,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20, sbp, dbp,blood pressure decrease (mm hg),p= 0.118,p = 0.009,a1+a3,b1+b3,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,sbp,dbp,blood pressure decrease (mm hg),p = 0.027,p = 0.001,liu j and zhou hh, 2008,美托洛爾治療高血壓的個體化用藥,根據cyp26和1受體基因型調整劑量的個體化治療比均使用相同劑量的常規治療有更顯著的降壓療效； 兩組中相同的基因型（a1與b1; a3與b3）,使用了相同的不同的劑量，在根據基因性選擇藥物的個體化治療組有比常規治療組有更顯著的降壓療效,* sbp p=0.014 vs a2; dbp p=0.014 vs a2; dbp p=0.034 vs a2;,常規治療a組中，不同基因型使用同一劑量有不同的降壓療效,20 16 12 8 4 0 ,blood pressure decrease (mm hg),a1 a2 a3,sbp,dbp,*,25 mg, bid,美托洛爾治療高血壓的個體化用藥,a、b兩組相同基因型（a3和b3），分別應用25和50mg，有不同的降壓療效,* p0.05 p0.01,bp reduction (mm hg),20 15 10 5 0 ,*,b3 50mg, bid,a3 25mg, bid,sbp,dbp,美托洛爾治療高血壓的個體化用藥,基因導向型治療組(12.5mg bid)舒張壓降低顯著高于常規治療組(25mg bid),*,20 15 10 5 0 ,b1 12.5mg, bid,a1 25mg, bid,bp reduction (mm hg),sbp,dbp,個體化醫學,a lifelong, individually tailored health care approach to the detection, prevention and treatment of disease based on knowledge of an individuals precise genetic profile.,風險分析,篩選/診斷,個體化醫學,預測,監測,發病易感遺傳缺陷,預后,早期查出,預測可能的發病過程,預測對藥物的可能反應,監測藥物反應和發病反復,健康狀態,無癥狀疾病狀態,慢性疾病/接受治療狀態,合理治療的適應,病人分層 / 治療選擇,有癥狀疾病狀態,個體化醫學-基因組學醫學-21世紀醫學,針對每個個體的基因譜，進行個體化的終身疾病檢測、預防和治療,預警(predictive) 疾病概率史-dna序列 定期體檢和血液帶白參數檢測 預防(preventive) 生活方式的改變和避免危險因素 疫苗 重點在療養 個體化治療(personalized therapy) 根據個體的獨特遺傳變異, 選擇合適藥物和治療方案 開發針對獨特遺傳變異人群的藥物 參與(participatory) 病人了解疾病并參與用藥選擇,個體化用藥,the use of information from a patients genotype to select the most appropriate therapy for a disease or condition - the right dose of the right drug to the right patients at the right time. the first applicable area in personalized medicine.,個體化用藥,新的醫學模式:個體化治療 （personalized therapy），根據分子診斷提出治療方案,診斷,分子診斷-預測反應,治療,理想反應,打破試誤醫學的循環,個體化用藥-個體化醫學的先行領域,病人,a 藥,adr,b 藥,循證醫學,病人,分子診斷,adr,目標藥,個體化用藥,健康體系,循證醫學,個體化用藥,療效不同-浪費資源和時間 常見和不可預知的藥物不良反應,量體裁衣治療 提高療效，減少不良反應,把“試誤醫學”當做標準醫療模式是不完善的,舊的醫學模式: 反復嘗試，不斷摸索-“試誤醫學” （trial and error medicine）,個體化用藥,循證醫學：以群體數據為依據，對個體來說，仍為反復嘗試，不斷摸索，達到理想治療的過程,中南大學湘雅醫學院的個體化藥物治療服務,2004年10月中南大學湘雅三院成立個體化治療咨詢中心； 2006年中南大學臨床藥理研究所成立個體化用藥基因檢測中心； 2010年，衛生行政部門批準，中南大學成立有獨立法人資格的非贏利的湘雅醫學檢驗所。,中南大學湘雅醫學檢測所個體化治療臨床服務,增加劑量 減少劑量 換藥,臨床診斷,湘雅醫學檢測所,遺傳變異 分子診斷,方案建議,分子診斷書,臨床醫生優化治療方案,fda批準藥品說明書中的遺傳變異,要求檢測 推薦檢測 有報告,fda批準藥品說明書中的遺傳變異,2*. 在危險人群中檢測,fda批準藥品說明書中的遺傳變異,藥品說明書fda確認的與基因多態性,中南大學湘雅醫學檢驗所個體化治療檢測項目,中南大學湘雅醫學檢驗所個體化治療檢測項目,檢測方法的發現、確證和臨床應用,臨床常用 治療窗較窄 超過治療窗用藥風險增大 藥物反應個體差異大 沒有替代藥物可選,需要pgx干預施行個體化治療的藥物,男，56 歲，高血壓，職員 美托洛爾 20mg bid; 高血壓和交感神經高反應控制差 基因檢測：1- gly389gly 用藥指導：增大180%美托洛爾的劑量 40mg bid; 高血壓和交感神經高反應得到很好控制,個案舉例,個體化藥物治療臨床服務,廣東,福建,安徽,北京,江西,陜西,重慶,目標,把藥物基因組學的知識的普及和應用納入公眾健康決策過程 擴展發展中國家的遺傳藥理學和藥物基因組學知識 運用遺傳藥理學和藥物基因組學為人們提供醫療服務 為遺傳藥理學和藥物基因組學研究提供地區性基礎設施和平臺,涉及104 個國家, 覆蓋78% 世界人口,104 pgeni countries; 78% of world population,pgeni international centers,結論,個體化醫學是根據個體對特定疾病的易感性的基因變異而施行的早期預警、預防和一旦發病后根據藥物相關基因的變異實行個體化藥物治療。 個體化治療是根據每個病人的遺傳結構實行分子診斷，選擇合適的藥物和劑量，優化治療方案，是個體化醫學的先行領域； 藥物安全性是病人從個體化用藥首先受益的領域；惡性腫瘤是目前呼喚和最需要個體化藥物治療的一類疾病；癌癥靶向藥物治療的個體化用藥就是一個典型的成功例子； 當前，雖然不是所有的藥物都能實行基因導向的個體化治療，對于前藥、安全藥物濃度范圍窄、以及作用靶點是重要分子或途徑的藥物個體化治療已經有顯著臨床應用意義； 個體化用藥還是處于初始階段，為了推進個體藥物治療，在技術層面上需要更多大樣本、多中心、多因素、多基因的臨床試驗；同時也需要更精確、方便、低廉、快速的分子診斷技術和檢測方法。,科技部藥物基因組學創新技術服務平臺,藥物基因組應用技術平臺,chinese pharmacogenomics network,藥物靶點發現,藥物靶點確證,先導化合物篩選,化合物庫篩選,上市,先導化合物優化,臨床前研究,臨床試驗i/ii/iii期,藥 物 基 因 組 學,遺 傳 藥 理 學,基因組學研究 發現、克隆 表型分析（轉基因、基因敲除） 確定靶點（疾病模型）確定先導化合物 評價admet 優化設計 臨床前研究 臨床研究,選擇更多、更好、針對性的靶點,提高臨床試驗精確性 預測效應和adr 針對特殊治療人群,藥物基因組學已全面介入新藥研發的全過程,鑒定靶標,克隆編碼靶標的基因,新靶標的發現和新藥開發,以重組方式表達靶標,合成優化的先導化合物,先導化合物,應用抑制劑篩選重組靶標,靶標晶體結構和靶標/抑制劑復合物,臨床前試驗,毒性和pk研究,病人或動物模型功能基因組學 全長cdna文庫、基因表達譜 蛋白質組及序列、蛋白質間相互作用,應用pgx發現新靶標和開發新藥之六步,敲除/轉基因小鼠功能基因組學、基因表達譜 蛋白質組學、表達譜 與蛋白質序列 抗體、rnai 等抑制劑,建立化合物/天然物文庫供高通量分析 組合化學 重組蛋白之細胞表現系統。,藥物設計、制劑 pk/pd, dna芯片動物細胞水平藥理學評價 生物信息學：藥物模擬、虛擬篩選,藥效、藥理、藥代、安全性評價 表達譜分析、蛋白質相互作用,患者基因檢查與分層 有效/無效者snp譜 表達譜分析比較,發現疾病基因及靶點,鑒定疾病基因及靶點,化合物高通量篩選,先導化合物優化,臨床前試驗,臨床試驗,1st step：探討疾病基因及其靶分子： (a) 所用材料：(1) 患病者及疾病模型動物；(2) 功能基因組學；(3) 全長cdna文庫；(4) 基因表達譜；(5) 蛋白質組分析。 (b) 生物信息學：(1) 表達譜 (如芯片)分析；(2) 蛋白質序列分析；(3) 蛋白質與蛋白質相互作用之預測。 2nd step：鑒定疾病基因 (a) 蛋白質組學：(1) 敲除小鼠；(2) 蛋白過度表達；(3) 功能基因組學；(4) 轉基因小鼠分析；(5) 抗體、rnai 等抑制劑；(6) 基因表達譜；(7) 蛋白質組之分析。 (b)生物信息學：(1) 表達譜 (如芯片)分析；(2) 蛋白質序列分析； 。 3rd step：高通量篩選 (a) (1) 建立化合物文庫供高通量分析；(2) 組合化學；(3) 建立天然物文庫供高通量篩選分析；(4) 制造重組蛋白之細胞表現系統。 (b) 生物信息學及化合信息學包括：化合物數據庫，高通量數據庫及組合化學等等。,應用pgx發現新靶標和開發新藥之六步,4th step：先導化合物優化 (a) (1) 藥物設計；(2) 藥理藥效；(3) 藥代；(4) dna芯片由動物細胞水平進行藥理學評價；(5) 代謝研究及制劑加工。 (b) 生物信息學：(1) 藥物模擬（drug simulation）；(2) 虛擬篩選（virtual screening）：例如癌細胞靶點有16種蛋白質，由35 億分子於56 個月，找到幾種化合物可抑制癌細胞生長。 5th step：臨床前試驗 (a) 藥效藥理：(1) 藥物狀態，(2) 毒性等安全試驗。 (b) 生物信息學：(1) 預測蛋白質、蛋白質相互作用；(2) 表達譜分析。 6th step：臨床試驗 (a) (1) 患者之基因 檢查；(2) 臨床試驗設計；(3) 藥效評價(有效者及無效者，根據snp分層分析)；(4) 表達譜及藥物間之差異；(5) 選擇患者；(6) 安全性評價。 (b) 生物信息學：表達譜之分析。 新藥上市,應用pgx發現新靶標和開發新藥之六步,1. 以基因蛋白質之結構尋找靶標藥物 2. 以dna芯片分析基因表達的變化，研究靶標藥物 3. 以蛋白質生物芯片protein biochip分析與蛋白質結合分子之靶標藥物 4. 個體化藥物（order/tailored-made藥物：因個人snp差異引起的藥物反應差異而開發的適合個人的藥物,應用pgx開發新藥的主要策略,應用pgx開發新藥的策略,根據靶標結構篩選與其結合的候選藥物：靶標如為細胞因子或生長因子的受體時，與其結合常可抑制細胞因子或生長因子的信號傳導；與細胞核內受體結合的藥物，可調控代謝。目前特別對功能末期的孤兒受體（orphan receptor，其配體結構不明）的配體最受關注。 以dna芯片分析表達譜開發新藥： 由芯片法分析正常人與病人的基因表達差異，探討討病人所具有的之有特異性的基因轉錄組(transcriptome)的抑制或活化作用，如化合物能抑制基因的轉錄，對基因有調控作用時，即可能成為治療疾病的藥物。 用蛋白芯片對靶分子的高通量分析：用各種化合物點在芯片上，其上再加擬探討之酶。於芯片之化合物上，如有蛋白質量合即該化合物有可能為可抑制該酶之藥物。 根據snps開發個體化治療藥物（tailor-mede medicines).,66,核賽汀(herceptin)-人源化單抗-個體化藥物,乳腺癌細胞,核賽汀,治療效應：癌細胞死亡,25% her2+,乳腺癌病人,her2+：核賽汀作用靶標,her2 受體 (人表皮生長因子受體2),67,核賽汀(herceptin)-源化單抗-個體化藥物,乳腺癌細胞,核賽汀,治療效應：no,her2-：核賽汀無作用靶標,25% her2+,乳腺癌病人,(1)曲妥株單抗與her2陽性的癌細胞結合，刺激機體免疫系統，使循環中的自然殺傷細胞和巨噬細胞對腫瘤的識別能力增強,機體免疫系統的自然殺傷細胞和巨噬細胞,(2)曲妥株單抗還可拮抗生長因子對腫瘤細胞的調控，終止腫瘤細胞的生長和分化,不用曲妥株單抗，癌細胞繼續生長和分化,her2陽性癌細胞,核賽汀(herceptin)-人源化單抗-個體化藥物,fda官員重視pgx在新藥研發中的作用,“pharmacogenomics holds great promise to shed scientific light on the often risky and costly process of drug development, and to provide greater confidence about the risks and benefits of drugs in specific populations. pharmacogenomics is a new field, but we intend to do all we can to use it to promote the development of medicines.” 藥物基因組學是行在藥物發展崎嶇艱辛道路上的探照燈；是研究特殊人群用藥的奠基石。所以我們會竭盡所能致力于研究物基因組學這個全新領域以促進醫學發展。,-mark mcclennan, m.d. fda commissioner nov, 2003,fda與藥物基因組學,2002: 提出pgx是資料提交的安全港概念 2003: 發布藥企提交資料指導原則草稿 2004: pgx 被確認為fda通向未來的“重要途徑”中的關鍵機會 多專業pgx評估小組組成. fda受理“自主基因組學數據的提交 (voluntary genomic data submission, vgds)” 2005 設立基因組網站: /cder/genomics 藥企指導原則最終規定發布,1990-基因變異致嚴重毒性而從市場撤出的藥物,pgx可避免新藥的臨床毒性和市場召回,開發費用 (m=百萬美元),no pgx: $324m,with pgx: $245m,54,41,38,160,31,pre-clin,phase 1,phase 2,phase 3,phase 4,from oxagen,27,30,48,94,45,pgx可降低新藥研發費用和開發周期,data from cmr international institute for regulatory science 2003,pgx 在新藥研發中的作用,根據病人的遺傳變異（基因型）分層，研究不同遺傳變異的病人的pk、治療效應和安全性 評估藥物代謝酶不同基因型/表型的藥物代謝動力學參數，以便預估劑量 尋找pk極端值、毒性、有效和無效受試者的遺傳差異，發現有意義的基因變異的結構和功能 對嚴重的和不能解釋的不良反應尋求遺傳方面的解釋 臨床試驗受試者均應留dna標本以備必須的pgx研究 建立已知dmes基因型的受試者庫，以備具多態性特征的dme特異性底物（試驗藥物）時用,t1/2, hr,10,20,30,40,50,地昔帕明 pk 參數,cyp2d6 *6/*9,基因型鑒定可提高臨床試驗準確性和解釋逸出值,不含cyp2d6 pm (2 無效等位基因)； 發現一個逸出值者，屬pm； 具 *6 無效等位基因和酶活性降低的*9等位基因； 預期*9 基因型發生率為0.4%,em,pm,35,33,80,14,0,0,中心 1,中心 2,中心 3,受試者例數,100 80 60 40 20 0 ,任一中心對cyp2d6底物的耐受性可能作出錯誤結論 任一中心獲得的pk參數或三中心合并的參數均不符合白人和中國人總體人群,cyp2d6代謝底物(propafenone)多中心i期臨床試驗,cyp2d6代謝底物(propafenone)多中心i期臨床試驗,cyp2d6代謝底物(propafenone)多中心i期臨床試驗,cyp2c19底物 ii 期臨床試驗病例分布,em,pm,95,63,80,20,5,7,1,2,3,臨床試驗中心,受試者例數,120 80 40 0 ,cyp2c19底物ii期臨床試驗,1,2,3,臨床試驗中心,血漿藥物濃度,有效率：53% 不良反應率：5%,有效率：67% 不良反應率：9%,有效率：74% 不良反應率：21%,總不良反應率：10% 預期發生率：15%,100- 75- 50