聚乙二醇重組人生長激素使用的安全性問題分析,長春金賽藥業有限責任公司 2009年8月,內 容,peg-rhgh 不會導致藥物蓄積,4,脈沖式分泌對生長激素作用的影響,1,peg-rhgh 與常規rhgh 不良反應譜比較,peg化學修飾的安全性問題,3,長期高生長激素水平可能帶來的影響,2,5,長效生長激素研制的必要性,人體gh的分泌是脈沖式的，但并非單一脈沖，全天共有7次以上重要的脈沖，其中晚間深睡眠時3到4次，每次間隔2小時左右,正常生長激素分泌情況,gh 通過igf-i 起到促生長的作用 與gh不同，血中igf-i 水平是相對比較穩定的,正常gh的作用途徑,注： an，anabolic effect；glu，glucose utilization; lip,lipogenesis,ghd 患者在單次注射rhgh后血清gh 濃度在1小時內即降至基線水平，并不能真正模擬人體gh 多次脈沖式分泌,1985年rhgh問世后，因為模擬人體脈沖的多次rhgh 注射在臨床不具有可行性，研究者開始關注采用何種用藥方式能夠獲得理想的促生長作用 ghd 患者中的研究表明: 每日2次和每日1次rhgh 注射相比，前者在促生長作用方面并不具有優勢1 與每日晨時注射rhgh 相比，發現每日睡前注射能夠獲得更接近正常生理水平的循環igf-i濃度和相關的代謝水平2,1 phillip m, et al. acta paediatr 1998,87:518-520. 2 jorgensen jol, et al. j clin endocrinol metab. 1990;70:207-14,目前rhgh 注射并未真正模仿人體gh 脈沖式釋放,1of the 2 boluses in 2patients,1 of the 8 boluses in 2patients,jorgensen jol, et al. j. clin. endocrinol. metab. 1990,70:1616-1623,不同方法rhgh治療時血清gh 水平,三個試驗組 每日2次gh iv (20：00 和02：00) 每日8次gh iv (20：00至次日17：00，每隔3小時1次，模擬正常人體多次脈沖) 持續靜脈注射 (20：00-20：00) 總劑量2iu/d,2 boluses,8 boluses,infusion,不同方法rhgh治療時血清igf-i 水平,jrgensen jol, et al. j. clin. endocrinol. metab. 1990,70:1616-1623,三個試驗組 每日2次gh iv (20：00 和02：00) 每日8次gh iv (20：00至次日17：00，每隔3小時1次) 持續靜脈注射 (20：00-20：00) 總劑量2iu/d,與每日2次rhgh 注射相比，模擬正常人體多次gh 脈沖的每日8次rhgh 注射能夠獲得更高的，達到正常人體水平的igf-i水平 與每日8次rhgh注射相似，持續注射rhgh 能夠獲得正常的igf-i 水平,長期大劑量的臨床使用情況證明常規rhgh 治療是安全的 目前常規rhgh 每晚注射一次，仍無法真正模仿人體脈沖式分泌的 gh 通過igf-i 起到促生長的作用，同時也是評價gh 治療安全性的重要指標 與rhgh單次給藥相比，持續給藥可獲得更接近生理水平的igf-i濃度 rhgh主要用于兒童ghd患者，而ghd患者本身已喪失了正常gh脈沖式分泌 長效rhgh 制劑期望能夠獲得類似持續靜脈給藥的血gh水平 基于以上情況，全球第一家推出rhgh的美國genentech公司(現屬于羅氏公司) 推出了緩釋長效的rhgh微球制劑(nutropin depot)，并在1999年獲fda批準上市,peg-rhgh治療不會導致 rhgh和peg 分子的蓄積,peg 分子在體內的代謝情況,50kda,yamaoka t et al. j pharm sci 1994,83:601-606,a 不同分子量的peg 分子在體內的代謝速率,b 不同分子量的peg 分子的半衰期,50kda 的peg 分子主要經腎臟代謝，在體內的半衰期約為987min (約16hr),peg-6, peg-20, peg-50, peg-170表示 6kda, 20kda, 50kda和 170 kda 分子量的peg 分子,靜脈注射peg分子 4小時后，已能夠在小鼠排泄物中檢測到peg 分子,yamaoka t et al. j pharm sci 1994, 83(4): 601-606,peg 分子在體內不易蓄積,生長激素長效制劑不會導致生長激素在體內的蓄積,nutropin depot 在其臨床試驗中的多次注射后的峰值和谷值濃度說明，長效生長激素的使用不存在gh、igf-i、igfbp-3 等的蓄積1 lb03002 rhgh緩釋劑在治療3個月后發現，與第一次用藥相比，此后每次給藥后，藥物濃度的曲線下面積未發生顯著的改變2,1. reiter eo, et al. j clin endocrinol metab 2001,86:4700-4706 2. peter f, et al. eur j endocrinol 2009,160:349-355,peg-rhgh 在兒童ghd 患者多次給藥后不會導致生長激素的蓄積,多次注射前血清生長激素谷值之間不存在顯著差異,部分長效rhgh 產品全球研究及上市簡況,reiter eo, et al. j clin endocrinol metab 2001; 86: 4700-6 bidlingmaier m, et al. j clin endocrinol metab 2006; 91: 29262930,三種長效制劑注射后gh 血藥濃度的變化,不同劑量nutropin depot 注射后血清gh 濃度1,不同劑量lb03002注射后血清gh 濃度變化比較2,1 kemp sf,et al j clin endocrinol metab 2004,89:3234-3240. 2 peter f, et al. eur j endocrinol 2009,160:349-355,a,b,金賽藥業peg-rhgh 0.2mg/kg注射后血gh濃度,c,* 數據以均數 (95%ci)表示；na，not available,長效rhgh制劑藥代動力學參數比較,長效rhgh 制劑使循環中gh 的半衰期和達峰時間均較常規rhgh 制劑顯著延長 長效rhgh制劑注射后血gh 濃度在較長時間內能夠維持在有效濃度范圍內,三種制劑注射后igf-i 濃度的變化,不同劑量nutropin depot 注射后血清igf-i 濃度1,不同劑量lb03002注射后血清igf-i 濃度變化比較2,1 kemp sf,et al j clin endocrinol metab 2004,89:3234-3240. 2 peter f, et al. eur j endocrinol 2009,160:349-355,a,b,金賽藥業peg-rhgh 0.2mg/kg注射后血igf-i濃度,c,長效rhgh 制劑治療使血清igf-i 水平達到正常人群水平 peg-rhgh制劑治療后獲得的血igf-i濃度與常規rhgh 治療后無顯著差異,三種制劑注射后igfbp-3 濃度的變化,不同劑量nutropin depot 注射后血清igfbp-3 濃度1,不同劑量lb03002注射后血清igfbp-3 濃度變化比較2,1 kemp sf,et al j clin endocrinol metab 2004,89:3234-3240. 2 peter f, et al. eur j endocrinol 2009,160:349-355,a,b,金賽藥業peg-rhgh 0.2mg/kg注射后血igfbp-3濃度,c,長效rhgh 制劑治療使血清igfbp-3 水平達到正常水平 peg-rhgh制劑治療后獲得的血igfbp-3濃度與常規rhgh 治療后無顯著差異,長效rhgh 制劑均可使循環中gh 的半衰期和達峰時間均較常規rhgh 制劑顯著延長，從而使血gh 濃度在較長時間內能夠維持在一個有效濃度范圍內 rhgh 治療的安全性與igf-i 水平密切相關 長效rhgh 制劑治療均能升高血清igf-i并達到正常穩態水平，且igf-i濃度與常規rhgh 治療組無顯著差異,長效rhgh 治療是安全的,短效生長激素長期治療的不良反應與短期治療無顯著差異,ncgs以及kigs 對短效生長激素治療 20年的隨訪報道,darendeliler, f. horm res 2007;68(suppl 5):4147 wyatt d. european journal of endocrinology (2004) 151 s55s59,長期隨訪研究未發現新的不良反應發生 研究證實，生長激素治療不會增加腫瘤的發生率或再發率 比較少見的不良反應有特發性顱內高壓、股骨頭骺滑脫、色素痣、男性乳房女性化以及脊柱側凸等,kigs 對短效生長激素治療20年的隨訪報道,darendeliler, f. horm res 2007;68(suppl 5):4147,頭痛、特發性顱內高壓和股骨頭骺滑脫在長期治療過程中的發生情況,長效生長激素的不良反應疾病譜與短效生長激素一致,nutropin depot 的iii 期臨床試驗,nutropin depot 對74例兒童ghd 患者進行為期1年的iii期臨床試驗，不設陰性或陽性對照 74例受試者中69例 (93.2%)完成6個月的臨床試驗， 56例(75.7%) 完成1年的臨床試驗 nutropin depot治療過程中出現的不良反應與之前報道的短效生長激素的一致,reiter eo, et al. j clin endocrinol metab 2001,86:4700-4706,nutropin depot較常見不良反應為：注射局部疼痛 (將近100%)、頭痛 (13%)、惡心 (13%)、下肢痛 (10%)和嘔吐 (8%) 其他不良反應為橋本氏甲狀腺炎、堿性磷酸酶升高，均在6個月內發生 高劑量組 16人(44%)，低劑量組26人(68%) 檢測抗rhgh 抗體陽性，但滴度較低，均低于2mg/l，不影響生長激素療效 使用nutropin depot 3個月后igf-i水平達穩態,nutropin depot 的iii 期臨床試驗,reiter eo, et al. j clin endocrinol metab 2001,86:4700-4706,lb03002 在歐洲的 ii/iiia 期 臨床試驗中的安全性問題,在51例兒童ghd患者中進行的為期3年的臨床試驗 lb03002 與短效生長激素不良反應疾病譜一致 注射部位局部反應絕大多數為輕度、一過性的，2-3天后自行緩解 未出現藥物相關抗體 實驗室指標，包括空腹血糖、糖化血紅蛋白等與基線時相似 在3年的治療過程中，lb03002 被證明是安全的、能夠良好耐受的,fifth appes scientific meeting, seoul, korea, october/november 2008,peg化生長激素 pha-794428 在成人ghd 中安全性良好,pha-794428 的pk/pd 試驗中 7例成人ghd 患者均能良好的耐受pha-794428 治療 發生2例不良反應：輕度腹瀉和輕度眩暈 無相關抗體：無抗pha-794428 或抗rhgh 抗體產生 無注射部位局部反應,abs r, et al. horm res 2006,65:115-154,金賽生長激素制劑的不良反應分析,金賽藥業對上市的短效生長激素，金磊賽增 的長期隨訪表明，在ghd 兒童患者進行生長激素治療的3年余時間中，未出現新的未報道過的不良反應。與藥物相關不良反應，均在用藥后6個月之內發生，尤其在前3個月之內,n=25， 隨訪時間：2005年10月1日-2008年12月20日,金賽藥物信息管理系統中ghd 患者不良反應報道,金賽藥物信息管理系統中ghd 患者不良反應報道,peg-rhgh ii期和iii 期臨床試驗中 短效和長效rhgh 不良反應譜一致,peg 分子量對腎臟和肝臟清除率的影響,peg 分子的代謝,yamaoka t et al. j pharm sci 1994, 83(4): 601-606,肝臟和腎臟均參與peg 的清除，分子量 190 kda 的peg， 在腎臟的清除是主要的，肝膽系統是次要的 腎臟 胃腸外給藥的peg 經腎臟排泄，清除率因分子量大小和注射部位的不同而不同1 肝臟 由乙醇脫氫酶2等 緩慢氧化,1.yamaoka t, et al. j pharm sci 1994,83:601-606 2.kawai f. appl microbiol biotechnol 2002,58:30-38,peg 分子的代謝,代謝器官：腎臟1和肝臟2 對peg 化學修飾藥物的體內代謝途徑尚未完全了解 對與生物制品結合的peg 的放射標記不可行 peg 化學修飾的生物制品劑量很低 peg 亦存在于人體日常接觸的物質當中 導致目前對peg 藥物的追蹤很困難,1 gupta sk, et al. br j clin pharmacol 2007,64:726-73 2 working pk, et al. safety of poly(ethylene glycol) and poly(ethylene glycol) deriatives. in: harris jm, zalipsky s, editors. polyethylene glycol chemistry and biological applications. acs symposium series, 1997;680: 45-57,peg 化學修飾藥物的代謝,peginterferon alpha-2b 主要經腎臟清除,在不同腎功能的患者中進行每周1次peginterferon alfa-2b 治療 圖為第4次注射peginterferon alfa-2b 后血藥濃度隨時間的變化情況,gupta sk, et al. br j clin pharmacol 2007,64:726-73,peg 分子本身對人體是安全 在未結合狀態，聚乙二醇是一個安全的制劑，被廣泛用作藥物的賦形劑，也用于兒童治療便秘或做結腸鏡檢查前準備 常規劑量的peg化藥物是安全的，但高劑量時，可能會有腎臟毒性，導致急性腎小管壞死 常規使用劑量是引起腎臟毒性的peg劑量的1/600 (治療指數為600),webster r, et al. drug metab. dispos. 2007,35:9-16,peg 化學修飾是安全的,peg 化學修飾本身不會增加額外的風險 任何一個新的化學藥物，安全性主要看化學性質 (peg 活化部分，peg 軛合物，peg 鏈的長度)，劑量和給藥模式。所以每一個新的衍生物均需要獨立的研究 對pegylated interferon alpha-2a 和pegylated asparaginase等藥物的安全性研究說明，peg化藥物引起的副作用與未peg化的藥物相似peg化學修飾并未增加新的副作用,webster r, et al. drug metab. dispos. 2007,35:9-16,peg 化學修飾是安全的,webster r, et al. drug metab. dispos. 2007,35:9-16,peg 化學修飾是安全的,金賽藥業采用的peg 修飾分子的分子量為45kda，主要經腎臟代謝；在肝臟的代謝率很低的，主要是經乙醇脫氫酶1等緩慢氧化，代謝產物，如草酸等，對人體基本無害 目前的臨床試驗證實：peg-rhgh的使用是安全的 需建立藥品上市后監測系統，確保藥物的安全使用,肝臟損害 有報道稱丙型肝炎1或者肝臟移植患者2 接受peg化干擾素治療時發生自身免疫性肝炎 hauben 等3利用fda、who 的spontaneous reporting system中接受各種peg化藥物治療的18477例患者進行data mining algorithms (dma)分析，結果提示peg化藥物治療人群的肝臟損害發生率與非peg化藥物治療人群相似 其他副作用 有報道稱peg 化干擾素能引起皮膚損害4,5和肺部過敏性水腫6 有研究分析顯示，在皮膚損害和肺部水腫的發生率和嚴重程度方面，peg化與未peg 化干擾素相似7,1 lorke j, et al. clin gastroenterol hepatol 2004; 2(12): xx 2 cholongitas e, et al. transplantation 2006; 81:488490 3 hauben m, et al. eur j gastroenterol hepatol 2007,19:934-94 4 jessner w, et al. hepatology 2002; 36:361a.abstract 793 5 meller s, et al. hautarzt 2003; 54:992993 6 abi-nassif s, et al. chest 2003; 124:406410. 7 matthews sj, mccoy c.clin ther 2004,26:991-1025,peg分子本身不會導致 肝臟損害、皮膚損害和肺部過敏性水腫,肢端肥大癥,機理： gh長期過度分泌，致gh、igf-i/igfbp-3的異常升高，最常見于垂體腫瘤 有研究者發現有些肢端肥大癥患者gh正常、有些經治療后的患者在gh降至正常時igf-i仍持續