質量風險管理與藥品檢查 孫京林,質量風險管理 質量風險管理與藥品檢查,產品（藥品）的質量維護貫穿整個生命周期 與藥品質量相關的屬性始終與臨床試驗所用樣品相一致,產品（藥品）質量,4,藥品生命周期中的風險管理,質量風險管理 (QRM),定義： 在整個產品生命周期中就藥品的質量風險進行評估、控制、溝通和審核的系統過程。 與質量體系相結合，是一項指導科學性和實踐性決策用以維護產品質量的過程。,藥品GMP（2010年修訂） 第四節 質量風險管理 質量風險管理是在整個產品生命周期中采用前瞻或回顧的方式，對質量風險進行評估、控制、溝通、審核的系統過程。 應根據科學知識及經驗對質量風險進行評估，以保證產品質量。 質量風險管理過程所采用的方法、措施、形式及形成的文件應與存在風險的級別相適應。,質量風險管理 (QRM),危害,定義： 對健康造成的損害，包括由產品質量（安全性、有效性、質量）損失或可用性問題所導致的危害。,風險,定義： 風險是危害發生的可能性及危害的嚴重性的集合體。 可能性：危害的可能性/頻率。 嚴重性：危害的后果的嚴重程度。,可能性,高,中,低,風險,嚴重性,階段 1: 風險要素,階段 2: 風險及可測性的相關性,High risk Low detectability,Low risk High detectability,低可測性 高風險,高可測性 低風險,可能性、嚴重性、可測性 (PSD),質量風險管理程序,啟動質量風險管理程序,風險評估,風險控制,質量風險管理程序的輸出/結果,風險回顧,風險管理工具,風險確認,風險分析,風險評價 Evaluation,風險降低,風險接受,風險事件,不可接受,風險溝通,風險評估-定義,進行質量風險管理過程中，對用于支持風險決策的信息進行組織的過程：包含危害的確認、以及這些危害相關風險的分析和評估。,風險評估,風險確認,風險分析,風險評價,預估已確認危害的風險,系統的利用信息確認潛在的危害來源,用定量或定性的方法，比較估計的風險與已知的風險標準，以確定風險的級別。,風險評估,風險控制,風險降低,風險接受,為降低危害發生的可能性和嚴重性所采取的措施,接受風險的決定,風險控制：執行風險管理決定的措施,風險控制,風險溝通,風險回顧,風險事件,回顧并監控風險管理程序的輸出/結果。總結關于風險的新的認知及經驗。,風險回顧,風險回顧,風險事件,質量風險管理程序,對產品過程控制及變更控制等的審核,對偏差等調查得出的根本原因；召回等,計劃內,計劃外,風險回顧,基本的風險管理促進方法（流程圖、 檢查表、 過程映射、因果圖、 魚骨圖） 故障模式與影響分析 (FMEA) 故障模式、影響及嚴重性分析(FMECA) 故障樹分析 (FTA) 危害分析及關鍵控制點 (HACCP) 危害可操作性分析 (HAZOP) 初步危害分析 (PHA) 風險分級和過濾 其他統計支持工具,風險管理工具,20,質量風險管理工具：流程圖,用圖表現一個過程 在選擇步驟斷開,流程圖,21,質量風險管理工具：檢查表,呈現有效信息、清晰的格式 可能完成一個簡單的列表,檢查表,失控工藝調查 常見問題 是 否 是否使用了不同測量精度的儀器或方法？ 是 否 是否不同的方法由不同人使用？ 是 否 是否環境影響了工藝？例如溫度、濕度 是 否 是否定期的因素影響了工藝？例如工具磨損 是 否 是否在此時對工藝涉及到沒有經過培訓的人員？ 是 否 工藝輸入是否有變更？ 是 否 是否人員疲勞影響工藝？,22,質量風險管理工具：過程圖,23,片劑硬度因果關系圖, Alastair Coupe, Pfizer Inc.,取樣,其它,料斗e,質量風險管理工具：因果關系圖（魚骨圖）,定性風險優先等級,定量分級RPN風險優先數量等級判定,危害 :無法確保無菌操作 用數值范圍表示高，中，低等級的風險,RPN范圍,RPN:風險優先數量等級判定,RPN :計算這條分裝線的每個操作 危害: 可能無法確保無菌操作,RPN范圍,危害性: 最高10分 = 事件導致無法確保無菌操作因此其結果有可能有對病人造成直接嚴重的影響 發生的可能性: 在A級環境中給膠塞填料桶中添加膠塞 頻繁 = 每小時大于1次 8 -10 較小的頻率= 每小時少于1次 4 -7 不頻繁= 每班少于一次 1 -3 可發現性: 對于微粒物質進行頻繁檢測將有利于提高可測性并降低風險 對關鍵區域進行歇的人工檢測 8 -10 對關鍵區域間歇的使用探頭自動檢測 4 -7 對關鍵區域使用連續不斷的專門探頭自動檢測 1 -3,RPN:風險優先數量等級判定,風險評估,確定問題: 準備一個簡單的工藝描述和工藝流程圖，時常更新任何時候進行評估時所得的數據 風險鑒定: 對于每個操作單元各組確定有可能造成非無菌操作或環境的潛在原因，操作失敗的嚴重等級始終為高。 風險分析: 嚴重性, 發生的（可能性）和可測性分配不同的值，對于事件原因和工藝程序失敗的事件進行風險評價 (SEV, OCC, DEV 每欄分別用綠色，黃色和紅色表示這樣從視覺上能夠幫助一目了然),三個風險等級用于評價判定總體RPR, 并輸入 RPR 一欄中， 并決定是否接受風險 (不包含降低風險) 填寫在 risk accepted 一欄中,風險評估模型基于.,危害性 發生的可能性 可發現性 風險優先等級,西林瓶凍干后扎蓋的風險評估,目的 : 由于預期到監管要求將有更改 (EU GMP 修訂版附件1 2008，在A級環境中進行西林瓶扎蓋，2010年3月強制執行。EU GMP revised Annex 1 2008, capping vials in Grade A, in force March 2010) 對在非A級環境中對凍干后的西林瓶進行扎蓋的操作的潛在風險進行評估。,按照工藝步驟進行風險評估,工藝流程圖,無菌灌裝 & 膠塞壓半塞 (A級),西林瓶裝載到托盤中 (A級),凍干,膠塞清洗（硅化），滅菌,西林瓶清洗， 滅菌,膠塞，西林瓶和鋁蓋的接收,來料質量單元,鋁蓋存放和處理 (非 A級),打開 凍干機,托盤轉運,軋蓋,100% 目檢,結束,工藝描述(1),凍干機泄漏率經過驗證；在凍干開始前和結束時都充入無菌過濾空氣；進行最終壓塞時還能保持輕微的真空； 手工把壓塞后的西林瓶托盤卸下并在非A級的環境下轉移到扎蓋區； 在軋蓋的進口沒有探測膠塞位置的裝置； 軋蓋機可能存在損壞瓶子的問題，如果膠塞上涂抹的硅油過多則在軋蓋的過程中會出現膠塞擠出和重新裝置的情況。,工藝描述(2),軋蓋或未軋蓋的壓過塞的瓶子，能夠證明容器密封的完整性是令人滿意的 對于容器密封完整性（有鋁蓋或沒有鋁蓋）中的西林瓶和膠塞的尺寸標準范圍是經過驗證的并在物料接收時進行過確認 培養基灌裝驗證，包括了壓塞與軋蓋間持續的過程 西林瓶加塞和軋蓋后要100% 進行物理外觀檢查,西林瓶凍干后扎蓋的風險評估,西林瓶凍干后軋蓋的風險評估,工藝描述和流程圖應當按照對工藝原理的理解進行審核從而判定危害,西林瓶凍干后軋蓋的風險評估,西林瓶凍干后扎蓋的風險評估,西林瓶凍干后軋蓋的風險評估,確定高風險和會對風險造成影響的系統,運用PSD (可能性，危害性，可發現性）概念確定在檢查中須關注的高風險方面 確定將會對高風險過程產生影響的所有系統 確定需要被檢查的關鍵系統 確定關鍵系統內的高風險步驟 根據以上這些方面來準備檢查清單計劃（附件）,主要目標,次要目標,次要目標,以主要目標和次要目標為基礎進行檢查,主要目標和次要目標,主要目標檢查著重關注于在制定檢查計劃階段中所確定的高風險區域 如：無菌檢測及圍繞它的相關系統 次要目標檢查著重關注于首要關注目標外的非關鍵區 如：記錄沒有同步填寫 設備儀器的滅菌信息沒有填寫進檢測記錄中等,高風險 一般缺陷 關鍵缺陷,中低風險 一般缺陷,主要目標,次要目標,基于質量風險管理的檢查,系統的定義: 一組功能相關的元素相互影響，互相關聯，相互依賴所形成的一個復雜整體。,功能,例：無菌分裝的一些相關系統和風險分級,無菌分裝,潔凈室消毒,QC,培訓,HVAC,趨勢分析,EMP,WFI,驗證,H,H,H,H,H,H,H,L,X,確定子系統,系統舉例: 潔凈室的消毒 消毒劑的驗證和挑戰試驗 消毒劑的相容性 輪換使用消毒劑 消毒劑配制的SOPs 消毒劑高壓滅菌 消毒劑使用頻率 消毒劑的記錄 消毒程序的培訓 消毒劑供應商的評估 監測環境監測,例：確定無菌分裝的子系統,舉例:潔凈級別房間的消毒,子系統風險等級評定,例：無菌分裝系統,應用質量風險管理的理念進行檢查準備,風險 PS-D,Aseptic filling process,HVAC,分裝工藝,WFI,QC,QA,系統,子系統,元素,無菌分裝系統,對子系統的元素進行分級,例：用天平稱量化學試劑 校驗及有效期 驗證（確認）及有效期 使用前的確認 用標準砝碼確認砝碼合格 天平使用記錄 操作人員怎樣使用天平的培訓記錄 確認天平的稱量范圍和稱重重量 天平使用操作和維護保養的SOP,例：子系統的元素,子系統的元素,例：其他系統/子系統風險等級評定,檢查時應關注質量體系的有效性,趨勢分析 變更控制 偏差調查,對所有工藝和分析參數的100%匯編,產品質量方面的總結,藥品 活性成分,趨勢分析的定義,應運趨勢分析的概念,趨勢分析,趨勢分析圖表,不用采取行動,調查并確定出根本原因,帶有問題嫌疑的產品,不合格產品,趨勢分析中的限度,內控限度,糾偏限,趨勢分析與GMP觀念的成熟度及其合規程度,病態型公司：我們從未被逮到，因此我們做的相當不錯。 反應型公司：符合規定很重要，所以每次出現問題的時候我們都做大量的工作。 前瞻型公司：我們積極應對自己存在的問題并積極采取措施。 自覺型公司：符合藥品GMP對于我們來講是我們日常的生活方式。,趨勢分析和GMP觀念與一致性的成熟度,自覺型公司,前瞻型公司,反應型公司,病態型的公司,例子 1: 對于WFI的總微生物計數的趨勢分析,接受標準,糾偏限,警戒限,例子 1: 微生物計數,有兩個用水點的結果達到了警戒限其他的用水點結果都在限度以內。 可能造成該情況的原因是: 硅膠軟管被污染了 取樣出現問題. 殘余的微生物生長.,藥品生產企業,如何保持?,受控狀態 一致性,糾正措施和預防措施 (CAPA)系統,變更管理系統,監控產品質量 (年度產品回顧APR),監控工藝性能 (趨勢分析),為什么要注意變更?,變更可能會影響期望的受控狀態。 可能影響產品有效性和安全性。 變更可能為制品帶來風險/對制品的風險也可能會給生命安全造成隱患。,變更的原因,變更,改進,內部引起的,法律規定,目標,成本,有效性可利用性,陳舊過時,CAPA(糾正與預防措施),定義,變更控制：一個正式的系統。通過此系統，有適當專業背景的有資質的代表對提議的或實際的可能影響到設施、系統、設備或工藝驗證狀態的變更進行審核。目的是確定保證和記錄系統維持驗證狀態所需采取的措施。 (WHO/PICs) 變更控制：是一項書面規程。說明了當藥品生產、包裝和檢測中涉及到對廠房設施、原材料、設備和工藝的變更，或出現其他任何可能對產品質量或支持系統產生影響的變更時所應采取的行動和措施。(加拿大衛生部)(Health Canada) 變更管理：提出、評估、批準、執行及審核回顧變更的系統性方法。 (ICH Q10),變更控制的質量風險管理,質量風險管理的方法可以作為變更控制的輔助手段。 提出的變更通常包括大量的資本開支和大型項目團隊，而有時由變更引入的重要風險并未被識別出來。 應確認變更可能產生的影響并基于風險對其進行管理。 在變更控制提議被批準前，應明確該變更的潛在風險并確定管理這些風險的策略。,在檢查變更處理時應關注的方面,影響評估 (驗證、穩定性) 評估變更可能產生的風險 降低風險所采取的措施， 負責審批 (QA) 變更執行日期以及變更批準日期 變更對一直以來的工藝性能造成何影響（年度產品回顧分析、OOS、偏差、調查、CAPA） 向藥監部門遞交的補充申請,偏差管理,偏差： 未能達到某一關鍵限度或已批準的程序的要求，認定為計劃外變更。 任何背離既定程序的偏差都應進行記錄并作出解釋。 應有正式的偏差報告、調查和批準程序。 偏差與變更一樣可能給制品帶來風險。同理應對其嚴重性進行評估，確定可能對制品/患者造成的風險。,怎樣調查關鍵偏差,關鍵偏差應當被調查并且調查的過程和結論應以文件的形式記錄下來 關鍵偏差應當被調查和解決 關鍵偏差應當被調查并且結論應被記錄; 關鍵偏差或或非一致性事件和相關的調查; 關鍵偏差應當被調查并且應當擴大調查批次的范圍對那些可能已經與特定的失敗或偏差有關批次的進行調查,檢查結果,質疑 “完美” 結果,取樣位置: 塵埃粒子計數，取樣管長度 布點以及設置沉降菌、浮游菌取樣點的原理,參考資料,PDA技術報告#44，無菌工藝質量風險管理 PDA Technical Report # 44, Quality Risk Mangement for Aseptic Process PDA技術報告# 28，藥品化學品無菌半成品工藝模擬測試 PDA Technical Report # 28, process simulation Testing for sterile Bulk Pharmaceutical Chemicals ISPE，制藥工業潔凈車間設計及建設優良工程規范 ISPE, Good Engineering Practices for clean room design and construction for Pharmaceutical Industry ICH Guideline Pharmaceutical Quality System Q10. June 2008 A Risk Management Solution Designed To Facilitate Risk-Based Qualification, Validation and Change Control Activities Within GMP And Pharmaceutical Regulatory Compliance Environments In The EU. Journal of GXP Compliance, July 2006, Volume 10, Number 4,Failure Modes: Simple Strategies for Improving Qualitative Quality Risk Management Exercises during Qualification, Validation, and Change Control Activities - Journal of Validation Technology, February 2007, Volume 13, Number 2 Risk Management for Pharmaceutical Change Control. William Harclerode and Christophe Noualhac. American Pharmaceutical Review. 2007, 10 (6), 1-4. FDA Guidance for Industry - Changes to an Approved Application for Specified Biotechnology and Specified Synthetic Biological Products July 1997 Heath Canada Guidance Document Post-Notice of Compliance (NOC) Changes: Quality Document. Effective Date: September 2009 Inspection of Utilities- Aid