Maladiesmonogéniques

11.Reconstitutiondel’histoirefamiliale2.Modedetransmissiondesmaladiesmonogéniques3.Sélectionetcorrectiondesdonnéesfamilialespourl’analysedeségrégation4.Variationsdel’expressiondesgènes5.CoefficientdeparentéetmariageconsanguinI.Reconstitutiondel’histoirefamiliale1.ProposantLeproposantestunindividuatteintàpartirduquelonréalisel’enquêtefamiliale.Onl’appelleaussi： casindex propositus(pl.propositi)sic’estunhomme proposita(pl.Propositi)sic’estunefemmeI.Reconstitutiondel’histoirefamiliale2.Obtentiondel’histoirefamiliale(1)Age,sexe,etétatdesanté(présentetpassé)desparents,desfrèresetsoeurs,desenfantsetd’autresproches(2)Avortementetfoetusmort(3)Mariageconsanguin(4)Parentsvenusdumêmeterritoiregeógraphiqueoudel’ethnieisolée(5)Diagnosticsimilairedesapparentés(6)Relationexacteentrelesapparentésetleproposant.Lesinformationsnégativessontaussiimportantesquelespositives. Mariage Homme Mariageconsanguin Femme Parentsetenfants Sexeindéterminé (dansl’ordredelanaissance) Individuatteint Proposant Jumeauxdizygotes

Jumeauxmonozygotes Individudécédé Jumellesdontlazygosité Hétérozygotepouruncaractère estinconnue autosomique

Unefemmeavecsesenfants Porteurd’ungèneréressifliéàl’X desdeuxmaris Avortementetfoetusmort desexeindéterminéEpouxsansenfents ?Symboleshabituellementutilisésdanslesarbresgénéalogiques3.ArbregénéalogiqueL’arbregénéalogiqueestundiagrammeabrégéquiindiquelarelationentrelesapparentésetleproposant.ⅠⅡⅢⅣatteint4.Cinqcatégoriesdemaladiesmonogéniques(1)MaladiesautosomiquesdominantesAD(2)MaladiesautosomiquesrécessivesAR(3)Maladiesliéesàl’XdominantesXD(4)Maladiesliéesàl’XrécessivesXR(5)Maladiesliéesàl’Y5.Maladieshéréditairesdominantesetrécessives(1)MaladieshéréditairesdominantesPourungènemutéresponsabledelamaladie,lesindividushétérozygoteouhomozygotesontatteints.(2)MaladieshéréditairesrécessivesSeulslesindividushomozygotessontatteints,leshétérozygotesasympt?matiquessontlesporteursdegènemuté.6.Maladieshéréditairesautosomiquesetliéesàl’X(1)Maladieshéréditairesautosomiques“D” létalousérieusementatteintDDnormal “d”gèneatteint Ddporteurgènemutémuténormal dd atteint Maladies MaladiesAD AR

(2)

Maladieshéréditairesliéesàl’X“H”létaleousérieusementatteinteXHXHnormale“h”gènemutégènemutéatteinte XHXhporteuseliéàl’X liéàl’XMaladiesnormale XhXhatteinteMaladiesXD atteint XHYnormalXR normal XhYatteint

L’hémizygoterefèreàungénotypemasculind’unemaladieliéeàl’X,parcequeleshommesn’ontqu’unsitedegèneexpressifliéàl’Xquiestdominantourécessifchezlesfemmes.

L’hypertrichosedel’oreilleexterneetl’antigèned’histocompatibilitéliéàl’Ysonttransmisparleshommesàtouslesfilsmaispasàleursfilles(héréditéholandrique).Exemple:latransmissionmale-à-maledel’hypertrichosed’oreille,untraitd?àungèneliéàl’Y?

Cegar?onaétémortquandilavaitunan,donconnesaitpass’ildévelopperalamaladieounon.7.Caractèreshéréditaireliésàl’YdocumentsFarabee,MuséePeabaly,UniversitéHarvard,3,1905Lepremierarbregénéalogiqued’unefamilleatteintedelabrachydactyliequiestunemaladieautosomiquedominante1.MaladiesautosomiquesdominantesExamples:-Polyadénomatosefamilialeessentielle-Ostéogenesisimperfecta-SyndromedeMarfan-Epidermolysebulleusesimple-ChoréedeHuntingtonII.Quatrecatégoriesdemaladiemonogénique

i.Appellationséquivalentes:DolichosténomélieArachnodactylieii.Mini-histoire:Marfan(1896)rapportaladolicosténomélieAchard(1902)renommalamaladied’arachnodactylieWeve(1931)démontral’héréditédominantedecettemaladie（1）SyndromedeMarfanUneexpressionvariableetunepénétranceretardéecompliquentlediagnosticetleconseilgénétique.(i)Dolichocéphalie(ii)Hypotoniefréquenteethypotrophiemusculaire(iii)Extrémitéslonguesetfines,cypho-scoliose,etlaxitédesarticulations.(iv)Diminutiondurapportentrelesegmentsupérieur(duvertexaupubis)etlesegmentinférieur(dupubisauplanta)iii.Manifestationscliniques(v)Pectusexcavatumouthoraxencarène(vi)60-80%descasprésententdesmalformationscardiovasculaires:ladysfonctionmitraleestleproblèmeleplusfréquent.(vii)Luxationducristalliniv.Héréditéetpronostic:ADL’agemoyendelavieestde32+16.4ans.

Généralement,lesmaladiescardiovasculairessontresponsablesdesmortsprécoces.(2)ChoréedeHuntingtoni.Appellationséquivalentes:Choréechronique;Choréehéréditaireii.Manifestationscliniques:(i)ManifestationsprécocesGrimace,convulsionouagitation(ii)Mouvementsincontr?lésfaisantpenseràladanse(iii)Démenceprogressivesedéveloppantde30à45ans(iv)Rigiditéetépilepsiecommunedansl’enfanceiii.HéréditéetprognosticADavecunefortepénétrancemaisl’aged’apparitiondessympt?mesesttardif.Aprèsl’apparitiondessympt?mes,ledécèssurvientde4à20ansavecuneduréemoyennedesurviede16ans. Parentatteint D (Dd)dParentnormal(dd) d D×d d×d d D×d d×ddescendance Dd dd atteint normalprobabilité 2/4 2/4rapportdeprobabilité 1 : 1

i.

Phénotypesdesparents:atteint×normalGénotypesdesparents:Dd×dd(3)Héréditéautosomiquedominante(ii)Phénotypesdesparents:atteint×atteint Génotypesdesparents:Dd×Dd Parentatteint (Dd)Parentatteint(Dd) D D×D d×D d D×d d×ddescendance DD Dd dd létalousérieusementatteintatteint normalprobabilité 1/4 2/41/4rapportdeprobabilité 1: 2 :1

3 : 1(3)Caractéristiquesdel’héréditéADatteintⅠⅡⅢⅣi.L’apparitionetlatransmisssiondessympt?mesnedépendentpasdusexe.Leshommesetlesfemmespeuventêtreatteintsettransmettrelamaladie.Onincluticilatransmissiondupèreaufils.ii.Lessympt?mesapparaissentdanschaquegénérationsansintervalleensuivantladistributionlinéaire.iii.Lesindividusatteintsontcertainementunoudeuxparentsatteints.Lesparentsnormauxnetransmettentpaslamaladiesauflecasd’unenouvellemutation.iv.Sil’undesparentsestatteint,laprobabilitéd’avoirunenfantatteintestde0.5.Silesdeuxparentssonttousatteints,cetteprobabilitéestde0.75.2.MaladiesautosomiquesrécessivesExamples：-SyndromedeLaurence-Moon-SyndromedeBardet-Biedl-Progeria-Fibrosekystique-AtaxiefamilialedeFriedreich-Albinisme(1)AlbinismeOculocutanéi.DéfautgénétiquetyrosinasenégativedanslesbulbespileuxOCA.Tyrosine3,4-dihydroxy-phénylalanine(DOPA)TyrosinaseTyrosinaseDOPAquinoneMélanineii.Manifestationscliniquesmajeurs:TyrosinasenégativedanslesbulbespileuxOCA（i）Lapeauetlescheveuxsontblancs,lacouleurdel’irisestroseoutranslucidegrisetbleusouslumièreoblique.Larétinen’apasdepigmentsvisibles.（ii）Photophobiesévèreetnystagmus-TyrosinasepositivedanslesbulbespileuxOCAL’enfantatteintestpeut-êtretrèsblancdanssonenfancemaisonaccumuledespigmentsavecage,donclescheveuxchangentdecouleurs:blanc,crème,jaune,brunourose.Lesparentssontenparticulierl’ethnienoire.iii.Hérédité:AR.(2)FibrosekystiqueManifestationcliniqueLespoumonsetlepancréasexocrinesontlesorganesprincipalementatteints:lesmaladiespulmonairesobstructiveschroniquessedéveloppentenraisondessécrétionsépaissesetd’infectionsrécurrentes;ladéficienceenenzymespancréatiques(lalipase,latrypsine,lachymotrypsine)empêcheunedigestionnormale.ii.HéréditéetprognosticARSeulmentlamoitiédespatientssurviventjusqu’àl’agede26ans.i.Phénotypesdesparents:porteurnormal×porteusenormaleGénotypesdesparents:Dd×Dd porteurnormal (Dd) D d porteuseD DD Dd normaled Dd dddescendance DD Dd dd normal porteur atteintProbabilité 1/4 2/4 1/4 phénotypiquementnormalrapportdeprobabilité 3 : 1(2)Héréditéautosomiquerécessiveii.Phénotypesdesparents:porteurnormal×atteintGénotypesdesparentsDd × dd porteurnormal (Dd) D d atteint(dd) d Dd dd d Dd dd descendanceDdddporteur atteint probabilité 2/4 2/4 rapportdeprobabilité 1 : 1Unarbregénéalogiquepartield’albimismemontrequelemariagedeshomozygotesproduitexclusivementlesdescendantshomozygotes2312ⅠⅡⅢⅣⅢ-2 × Ⅲ-3aa × aa aa(3)Caractéristiquesdel’héréditéARatteintMariageconsanguinⅠⅡⅢⅣi.L’apparitionetlatransmissiondessympt?mesnesontpasinfluencéesparlesexe.Leshommesetlesfemmespeuventêtreatteintsettransmettrelamaladie.ii.Généralementlamaladieappara?tdanslafratrieenmanifestantunedistributionhorizontale.iii.Dansunegravidité,laprobabibitéd’unenfantatteintestde1/4,etcelled’unporteurdanslesenfantsnormauxestde2/3.iv.Lemariageconsanguinsuggèrel’héréditéARetaugmentelerisquederécurrencedesdescendants.3.Maladiesliéesàl’XdominantesExamples:-Rachitismehypophosphatémique-Hypoplasiedermiqueenaires-Incontinentiapigmenti-SyndromeorofaciodigitaldetypeI(1)Rachitismehypophosphatémiquei.Appellationéquivalente:Rachitismevitaminorésistantidiopathique

ii.Manifestationscliniques:(i)HommeshémizygotesRochitismevitaminorésistantidiopathiqueavecpesparcuatus(piedcreux)dansl’enfance.(ii)FemmeshétérozygotesLesunesontseulementl’hypophosphatémie.Lesautresonttouteslesmanifestations.(iii)Hérédité:XDi.Phénotypsdesparents:Hommeatteint×FemmenormaleGénotypesdesparents:XHY×XX

Hommeatteint(XHY)

XHY FemmeXXHX XY normaleXXHX XY (XX) XHX XY descendance filleatteintefilsnormal probabilité 2/4 2/4 rapportdeprobabilité 1 : 1

(2)Héréditéliéeàl’Xdominanteii.phénotypsdesparents:Hommenormal×Femmeatteintegénotypesdesparents: XY × XHX Hommenormal (XY) X Y Femme XH XHX XHY atteinte X XX XY XHX XX XHY XYdescendance femme femme Homme Homme atteinte normale atteint normalprobabilité 1/41/4 1/4 1/4rapportdeprobabilité1: 1 : 1: 1(3)Caractéristiquedel’héréditéXDⅠⅡⅢⅣatteinti.Lessympt?mesapparaissentdanschaquegénérationsansintervalleenmanifestantladistributionlinéaire.Lesfemmesmaladessontplusnombreusesqueleshommesatteints.ii.Lesindividusmaladesontcertainementunoudeuxparentsatteints.Lesparentsnormauxnetransmettentpaslamaladiesaufl’existenced’unenouvellemutation.iii.Lespatienteshétérozygotestransmettentlegènemutéà50%deleursenfants,etlespatienteshomozygotestransmettentlegènemutéàtouslesenfants.cettedernièresituationestindistinctedel’héréditéAD.iv.Lespatientshémizygotesontlesfillestoutesatteintesetlesfilstousnormaux,sanstransmissiondupèreaufils.Ceciestdifférentdel’héréditéAD.4.Maladiesliéesàl’XrécessivesExamples:-Daltonisme-Anhidroseectodermaledysplasique-DystrophiemusculairedeDuchenne-Ichthyoseliéeàl’X(1)DystrophiemusculairedeDuchennei.Mini-histoire:Duchennedécritpourlapremièrefoiscettemaladie(1858).GowerdonnalapremièreexplicationenAngleterre(1879)ii.Manifestationscliniques:(i)Lesmusclesjumeauxdesjambesdesgar?onsatteintsapparaissentqu’ilssoientdéveloppés(pseudohypertrophie),maisilssontasthéniquesetincapablesdebienmarcher,pédalerletricycle,oumonterl’escalier.(ii)Quandiltentedeseleverduplancher,ilmontrelesignedeGowers(iii)Quandlepatienta10ans,ilseconfinedansunechaiseroulante.(iv)Lamort,dueàl’infectionrespiratoireouàladéfaillancecardiaque,survientavant20ans.iii.Hérédité:XR

Dystrophiededuchennemusculaire,illustrantdusignedeGowers(montantsoi-même)i.Phénotypesdeparents:hommeatteint×femmenormalegénotypesdesparents:XhY×XX hommeatteint(XhY) Xh Y femme X XXh XY normale X XXh XY (XX) XXh XYdescendanceporteuse hommenormal probabilité 2/4 2/4 rapportdeprobabilité 1 : 1(2)Héréditéliéeàl’Xrécessiveii.Phénotypesdesparents:Hommenormal×porteusegénotypesdesparents:XY × XXh Homme normal XY X Y porteuseXXhXXX XY

Xh XXh XhYprogéniture XX XXh XY XHY femmeporteusehommehomme normale normalatteintprobabilité 1/4 1/4 1/4 1/4rapportde 1 : 1 : 1 : 1probabiltéiii.Phénotypesdesparents:hommeatteint×porteusegénotypesdesparents: XhY × XXh hommeatteint(XhY) Xh Y porteuse (XXh) X XXh XY Xh XhXh XhY descendance XhXh XXh XhY XY

femme hommehomme atteinteporteuseatteintnormal probabilité 1/4 1/4 1/4 1/4rapportdeprobabilté1: 1:1 : 1

(3)Caractéristiquesdel’héréditéXRatteintporteusei.Laplupartdesindividusatteintssontmalesetilssontlesfilsdesporteuses.Lesfemmesmaladessontrares.ii.Leshommesatteintsprésententunliendeparentéparl’intermédiairedesporteuses.Parexemple,legrand-pèrematerneletlepetit-filssonttouslesdeuxatteints(héréditécroisée);l’onclematerneletleneveusonttousatteints(distributionoblique).iii.Quandunhommeatteintsemaireavecunefemmenormale,touslesenfantsserontnormauxetlesfillesserontobligatoirementporteuses.S’ilsemarieavecuneporteuse,laprobabilitéd’unenfantatteintdechaquesexeestde1/2.iv.Danslecasoùleshommesatteintsnepeuventsurvivreourestentstériles,lesporteusesseulestransmettentlamaladie.III.SélectionetcorrectiondesdonnéesfamilialesPourl’analysedeségrégation1.Sélectiondespédigrées2.Correctiondesdonnéesfamiliales

1.Sélectiondespédigrées

Engénétiquehumaineetmédicale,lesétudessontréaliséessurunepopulationdéjàconnue.Larecherchedesfamilles“appropriées”danslapopulationestditesélectionouconfirmation.Parcestermes,onvoudraitinsistersurlefaitquelesfamillesàétudierdoiventêtredéfiniessansambigu?té.2.Méthodesdeconfirmation(1)ConfirmationcomplèteLesfamillessontchoisiesparlarandomisationdesparentssanstenircomptedesenfants.Cetteméthodeestapplicableseulemeutauxmaladiedel’héréditédominante.Lesenfantsdecesfamillesconfirméesontaumoinsunparentatteint,cesfamillespeuventêtrenormales.LesinformationstiréesdecesétudesvontaveclerapportduMendélisme.(2)ConfirmationincomplèteLesfamillessontchoisiesparunouplusieursenfantsatteintsdanslescliniquesspécialisées.Cependant,touteslesfamillesnepeuventpasêtreincluesdansl’étude.Lesrésultatsdesétudesparcetteméthodesontdoncbiaisésetdoiventêtrecorrigésavantdeconcluredanslesmaladiesdel’héréditéautosomiquerécessive,lesfamillesAa×Aaquin’ontpasdedescendancesatteintsnepeuventpasêtreincluesdansl’échantillon. 3.Correctiondesdonnéescollectées-laméthodeduproposantdeWeinberg(1)Lesdonnéessontcollectéesparlasélectionsimpleetilyaseulementunproposontdanschaquefamille.Maischaqueenfantatteintdoitêtreconsidérécommeproposantpotentiel.Lenombredesenfantsatteintsconstituelafréquence,lecomptableavecduquellesfamillessonteffectivementinconfirmées.(2)Parcetteméthode,lorsqu’oncomptelenombred’enfantsnormauxouatteints,onnetientpascompteduproposantdechaquefamille.Cecipeuventconvertird’unéchantillondefamillesavecNenfantsenunéchantillondefamillesdeN-1enfantsauquellaconfimationcomplètepeutêtreappliquée.IV.Variationsdel’expressiondesgènes1.Pénétranceetexpressivité2.Pléiotropie3.Aged’apparition4.Influenceetlimitationdusexedanslesmaladiesautosomiques5.Conséquencesgénétiquesdel’X-inactivation6.Empreinteparentale7.Anticipationgénétique8.Hétérogénéitégénétique9.Phénocopie1.Pénétranceetexpressivité(1)PénétranceLapénétrancerefèreàunecapacitéexpressivedugène,elleestunconceptdetoutourien.Elleestunefréquencedepourcentagedesindividusgénétiquementsusceptibles(hétérozygotesdel’héréditédominanteethomozygotesdl’héréditérécessive)quimontrenteffectivementlessympt?mes.1.Pénétranceetexpressivitéi.Catégories:(i)pénétrancecomplète;100%desindividusgénétiquementsusceptiblesexprimentlephénotypeatteint.(ii)pénétranceincomplète(pénétranceréduite)Lafréquenced’expressionestinférieureà100%.Unepartiedesindividusgénétiquementsusceptiblesnesontpasatteints.Pénétranceréduited’unemaladieADAtteint(pénétrant)Normalenappparence(nonpénétrant)(ii)EstimationdelapénétranceExample:Polydactyliepostaxial(AD)atteint×normal 91 famillesnormal×normal 24 famillesTotal 115 famillesPénétrance=91/115×100%=79%(2)Expressivité:L’expressivitérefèreaudegrédel’expression.Elleéquivautlasévéritéclinique.L’expressiond’unsympt?mepeutêtresévère,modéréeoulégère,maisilesttoujoursexpriméchezlesindividusquiontlesgénotypescorrespondants.Example:SyndromedeMarfan(AD)1.Expressiontotale: Extrémitésallongées Arachnodactylie Ectopieducristallin(Luxationducristallin) Malformationscardiovasculaires Genuvalgum Pectusexcavatum Myopie2.Formefruste Aspectnormalenapparenceavecunpoidscorporelinféieuràlamoyenne,desmalfomationscardiovasculaireetoculaireminimes.Formefruste:Lesmanifestationsdelamaladiesontextrêmementlégèresquin’ontpasdesignificationcliniquepourlediagnostic.PédigréedusyndromedeMarfanillustrantl’experisivitévariableManifestationscardiaquesManifestationssquelettiquesDécèssubiteDislocationducristallinExample:DéficienceenGlucose-6-Phosphate-Déshydrogenèse(Favisme,Anémiehémolytiquedeprimaquine)(XR)1.FormesévèreHémoglobinurie ConvulsionHyperthermie Mortdansles24-48heuressanstraitementComaprofond2.FormelégèreCéphalée DouleursdesextrémitésNausée DouleurabdominaleVomissement Hémoglobinurielégère3.FormefrustecéphaléeNauséeVomissement2.PléiotropieBienquechaquegènenormalaitseulementuneffetprimaire,ungènemutésimpleoudeuxallèlesd’ungènepeuventproduiredesphénotypesmultiplesparlesdiversesvoies.Example:Phénylcétonurie1.DéfautgénétiqueprimaireLadéficiencedel’hydroxylasedephénylalanineentra?nel’hyperphénylalaninémie.2.EffetsmultiplessecondairesRetardmentalsévèreCheveuxetpeausanspiqmentd?saudéfautdelasynthèsedelamélanineOdeurderatoudemoisissureHypermyotonieHyperkinésieExample:Anémieàhématiesfalciformes1.Défautgénétiqueprimaire:Hémoglobineanormale(HbS)estresponsabledelaformationdeshématiesfalciformes(AR)2.EffetsmultiplessecondairesAnémieetasthénieSplénomégalieDouleurabdominaleDouleurdesextrémitésAccidentcérébrovasculaire3.Aged’apparitionAgesd’apparitiontypiques Condition1.létaldanslavieprénatale Quelquesmaladieschromosomiques Quelquesmalformationsgraves2.Présentdèslanaissance Malformationdutubeneural Maladieschromosomiques Quelquesformesdesyndromeadrénogénital Quelquesformesdesurdité3.apparitionprécoce Phénylcétonurie Galactosémie Fibrosekystique4.Avantunan DystrophiemusculairedeDuchenne5.Verslapuberté DystrophiemusculairedeLeyden-Maebius6.Adultejeune Porphyrieintermittenteaigu? Glaucomejuvénilehéréditaire7.Aged’apparitionvariable Diabète(0-80ans) Dystrophiemusculairefacio-scapulohumérale Choréede(15-65ans)Huntington Dystrophiemyotonique (delanaissanceàl’ageavancé)4.Influenceetlimitationdusexe

danslesmaladiesautosomiques

Théoriquement,lesgènessontexpriméschezlesindividusdedeuxsexes.Pourtant,quelquesgènesautosomiquessontexprimésplusfréquemmentvoireexclusivementdansunsexe.

(1)Influencedusexe:Lamaladieautosomiqueestexpriméeplusfréquemmentouplusgravementdansunsexe. Influence SexuelleAlopécie,ADdanslesexe beaucoupplussévèrechezmasculin,ARdanslesexe leshommesféminin?Syndromeadrénogénital(AR) plusfréquemment chezlesfemmesHémochromatose Excèschezleshommes,lapertedusangmensuelprotègepeut-êtrelesfemmesMaladiedelegg-Perthes Excèschezleshommes

Example:Hydrométrocolpos(AR)Lafillenouveau-néehomozygoteprésente: unseptumvaginaltransverse; unetumeurabdominaleconstituéedel’utérusetduvaginedilatés.

(2)LimitationdusexeLamaladieautosomiquen’estexpriméequedansunsexe.rectumhydronéphrosehydrouretèreovaireettubeombiliccervixavecglandescorpsdel’utérusmucomètremucocolposvessieouvertureurétralepochevaginaledistaleSeptumtransverseHydrométrocolposchezlesdescendantsconsanguinsrelatifsExample:Pubertéprécoce(AD)

Lesgar?onshétérozygotesdéveloppentlescaractèressexuelssecondairesetpeuventéjaculerà4ansvoireplusjeune,Jeunesilssontdegrandetaille,maisàcausedelafusionavancéedesépiphysesdesoslongs,ilssontenfindepetitetaille.5.Conséquencesgénétiquesdel’X-inactivation i.Compensationdedosage LenombredepatientsatteintsduG6PDliéàl’XouAHG(globulineantihémophilique)estégaldanslesdeuxsexes. ii.Mosa?cisme Leclonedesfibroblastescultivésd’unefemmehétérozygotepourlesallèlesduG6PDdémontredeuxpopulationscellulaies:L’unavecunXactifetl’autreavecunXalternativementactif iii.Hétérozygotemanifestante: Acausedel’X-inactivation,unefemmehétérozygoted’unemaladieliéeàl’Xpeutexprimerlessympt?mescliniquesaumêmedegréqu’unhémizygoteatteint. Lavariabilitéhétérozygoteestnotédans: Daltonisme Hémophilieclassique MaladiedeChristmas DystrophiemusculairedeDuchenne Beaucoupdemaladiesdesyeux6.Empreinteparentale i.L’empreinteparentale(génétique)estunprocessusdelaformationdescellulesreproductivesmatures,parlequell’oeufetlespermatozo?desonttraitésdifféremment,donclamêmemutationmèneàdesexpressionscliniquesdifférenteschezdesdescendantssuivantlesexedesparentstransmetteur. ii.Parl’analysemoléculaire,Donlon(1988)etknolletal(1989)montrèrentqu’unedélétionsimilairede15q11.2estprésentchezdespatientsquiontlesyndromedePrader-Willietlesyndromed’Angelman.Maisladélétionchromosomiqueestd’originepaternelledanslesyndromedePrader-Willi,etmaterneldanslesyndromed’Angelman,uneanomaliededéveloppementembryonaireestassociéeàunemicrodélétionparl’empreintegénétique.Lefaitindiquequelesdeuxchromosomesdesparents,normalementmaisdifféremment“imprinted”sontnécessairespourledéveloppementdel’embryonnormal.

iii.Lescellulesembryonnairesavecunepairedechromosomeshéritéedupèreoudelamère,parexemplel’hétérodisomieuniparentale(lapairedechromosomescorrespondàlapairehomologued’undesparents),oul‘homodisomie(lapairedechromosomescorrespondàdeuxcopiesidentiquesd’undesdeuxchromosomesd’unparent)sontincompatiblesavecundéveloppementnormal.Lescellulesdem?leontuncaryotypedudiplo?dedesparents. iv.Lemécanismemoléculairedel’empreinteparentalen’apasétéclairementdéfinie.Ilestsuggéréquelaméthylationdifférentiellejoueraitunr?lerégulateur.Examplesdel’empreintedesparentssyndrome Anomaliechromosomique sympt?mescliniquesM?le Diplo?depaternel Hyperproliférationhautedestrophocytes,tissuembryonnairen’estpasprésentousérieusementdétruitPrader-Willi DélétionpaternelledeHypotonieetincapacitéà15q11-12s’alimenterdansl’enfance,Hétérodisomiematernelledupetitsmainsetpieds,obésité chromosome15 Angelman Délétionmaternellede Retarddudéveloppement,15q11-12paroxysmedurire

i.L’anticipationgénétiqueestlatendanceapparentedescertainesmaladieshéréditairesdontl’aged’apparitiondevientplusprécoceetlasévéritéaugmentesuivantlesgé