重癥哮喘的診斷與治療

支氣管哮喘（bronchialasthma）是一種嚴重危害人民健康的慢性呼吸道疾病，全球約有3億哮喘患者。近十年來許多國家和地區中，哮喘的發病率和病死率均呈上升趨勢。支氣管哮喘的定義

支氣管哮喘是由嗜酸性粒細胞、肥大細胞和T淋巴細胞等多種炎性細胞參與的氣道慢性炎癥。這種炎癥使易感者對各種激發因子具有氣道高反應性，并引起氣道縮窄。表現為反復發作性的喘息、呼氣性呼吸困難、胸悶或咳嗽等癥狀，常在夜間和（或）清晨發作、加劇，常常出現廣泛多變的可逆性氣流受限，多數患者可自行緩解或經治療緩解。支氣管哮喘的定義要點支氣管哮喘是一種氣道慢性炎癥。有多種炎癥細胞、炎性介質和細胞因子參與。氣道高反應性（airwayhyperresponsiveness）是哮喘的主要特征。氣流受限廣泛可逆抗炎治療應是支氣管哮喘的首要治療原則。哮喘病的危害反復發作，導致阻塞性肺氣腫、慢性肺源性心臟病，甚至引起呼吸衰竭和循環衰竭

如音樂大師貝多芬引起猝死（包括臨床癥狀不嚴重的所謂“輕度”哮喘）

如著名歌星鄧麗君哮喘病人的控制情況不容樂觀：在一年內，有三成以上的病人要看急診一成六的病人曾住院五分之一的病人有缺勤、缺課現象百分之四十二的病人從未作過肺功能檢測全球哮喘創議組織提供的最新資料則稱：全球約三億人患有哮喘，每二百五十個死者中就有一個死于哮喘病而遺憾的是，很多哮喘病人的死亡是完全可以避免的一段新聞：關于去年的世界哮喘日正規治療的病人僅占全國病人的百分之一。為此，衛生部專家呼吁應重視對這種疾病的規范化治療

哮喘的發病機理變應原或其它致喘因素持續存在；β2受體激動劑的應用不當和／或抗炎治療不充分；脫水、電解質紊亂和酸中毒；突然停用激素、抗白三烯類藥物，引起“反跳現象”；常見病因情緒過分緊張；有嚴重并發癥或伴發癥，如并發氣胸、縱隔氣腫或伴發心源性哮喘發作、腎功能衰竭、肺栓塞或血管內血栓形成等均可使哮喘癥狀加重。常見病因螨蟲是室內的主要過敏原，大量存在于床上、沙發、地毯中，其活體、分泌物及死后蟲體均有很強致敏性。雜草花槭樹花粉豚草花粉櫟樹花粉哮喘的本質平滑肌上皮肺泡隔健康人的氣道平滑肌收縮上皮脫落，受損炎癥，水腫粘液，血漿滲出哮喘病人的氣道平滑肌增厚、肥大基底膜增厚粘液腺增生肥厚上皮脫落粘液栓血管擴張粘膜水腫粘膜下嗜酸性細胞中性粒細胞浸潤哮喘時支氣管病理改變

癥狀肺功能受損氣道高反應性氣道阻塞氣道炎癥（粘液分泌水腫血漿滲出）引起慢性氣道炎癥的危險因素哮喘發病金字塔氣道炎癥氣道高反應氣道重塑哮喘癥狀支氣管哮喘的臨床表現哮喘的癥狀發作性喘息和呼吸困難（episodicwheezeandbreathlessness）：呼氣性，有哮鳴音。特點：反復發作性，可逆性,可有誘因。咳嗽、咳痰胸悶（chesttightness）和胸痛粘膜過敏癥狀哮喘的體征一般體征呼氣延長和雙肺哮鳴音（wheezing）肺過度膨脹體征（hyperinflation）呼吸肌疲勞表現重癥哮喘的體征實驗室檢查（1）血常規檢查：嗜酸性粒細胞增高痰液檢查：嗜酸性粒細胞、尖棱結晶（Charcort-Leyden結晶體）、粘液栓（Curschmann

螺旋體）、哮喘珠（laennec珠）胸部X線檢查：血氣分析：低氧血癥、二氧化碳潴留、呼吸性酸中毒實驗室檢查（2）呼吸功能檢查：可逆性阻塞性通氣功能障礙：FEV1

、

FEV1/FVC％

、峰流速（PEF）

、PEF變異率、支氣管舒張試驗陽性、支氣管激發試驗陽性、運動試驗陽性免疫學檢查：IgE

、痰液IgE

、ECP

、過敏原試驗陽性診斷標準（臨床診斷）反復發作的喘息、呼吸困難、胸悶或咳嗽，多與接觸變應原、冷空氣、物理、化學性刺激、病毒性上呼吸道感染、運動等有關。發作時在雙肺可聞及散在或彌漫性以呼氣相為主的哮鳴音，呼氣相延長。上述癥狀可經治療緩解或自行緩解。診斷標準（實驗室診斷）癥狀不典型者:

應至少具備以下一項試驗陽性。(1）支氣管激發試驗或運動試驗陽性；(2)支氣管舒張試驗陽性，FEV1增加15％以上，且FEV1增加絕對值>200ml；(3）最大呼氣流量（PEF）日內變異率或晝夜波動率>20％。除外其他疾病所引起的喘息、胸悶和咳嗽。急性重癥哮喘的診斷概念：哮喘持續狀態（statusasthmatics）:哮喘發作持續24小時不緩解,現稱重癥哮喘發作。分類：急性嚴重哮喘

急性窒息性哮喘哮喘發生呼吸衰竭的方式急性嚴重哮喘急性窒息性哮喘性別女＞男男＞女基礎情況中到重度氣流阻塞正常或輕度下降的肺功能發作幾天到數周幾分鐘到數小時病理１、氣道壁水腫２、黏液腺增生３、痰栓形成１、急性支氣管痙攣２、中性粒細胞性、非嗜酸性支氣管炎對治療的反應慢快重癥哮喘的診斷標準

重癥哮喘診斷的依據是：①哮喘嚴重持續，發作頻繁；②頻繁的夜間哮喘癥狀；③因哮喘體力活動受限，言語不流利；④PEF或PEV1＜60%預計值，變異率＞30%。符合其中一項即可診斷。

急重哮喘的判斷指標

1．氣急紫紺不能平臥，明顯出汗伴有三凹癥

2．脫水煩燥，全身虛弱，單音講或吐字不清

3．心律失常或奇脈，兩肺呼吸音減弱，哮鳴音微弱，出現“沉默胸”。鑒別診斷心源性哮喘慢性支氣管炎上呼吸道阻塞支氣管內膜結核支氣管肺癌支氣管腺瘤致“類癌綜合征”變態反應性支氣管肺曲菌病外源性過敏性肺泡炎反應性氣道功能障礙綜合征急性細支氣管炎過敏性肉芽腫（丘施綜合征）哮喘治療的目標最少的(理想，無)哮喘癥狀，包括夜間癥狀最少的(不常有的)哮喘發作(加重)無急診就醫最少(或無)需用

2激動劑無活動受限，包括運動PEF變異率<20%(接近)正常PEF最少的(或無)藥物副作用全球哮喘防治創議(GINA2003年)全球哮喘防治創議(GINA2003年)速效吸入型

2受體激動劑短效口服

2受體激動劑抗膽堿能藥物甲基黃嘌呤全身性皮質激素吸入型糖皮質激素吸入長效

2激動劑口服長效

2激動劑白三烯調節劑甲基黃嘌呤色甘酸鈉/尼多克羅米全身激素減量療法哮喘的藥物治療快速緩解用藥長期控制用藥抑制炎癥反應過程抑制過敏反應，介質釋放提高

2受體功能降低血管通透性抑制M受體功能其它糖皮質激素的平喘藥理哮喘治療藥物細胞水平的作用抗原病毒?腺苷運動粉/煙霧肥大細胞支氣管痙攣血漿滲出感覺神經激活LABA病毒?氣道高反應性巨噬細胞嗜酸性細胞T-淋巴細胞吸入激素BarnesNice2001根據病情輕重選擇長期藥物治療方案階梯治療方案（stepwiseapproachtoasthmatherapy）避免接觸過敏原/刺激因素STEP1:輕度間歇快速緩解用藥吸入短效

2-激動劑按需使用

(不超過3次/周)在運動或暴露過敏原之前吸入短效

2-激動劑或色甘酸鈉長期預防用藥:無需用藥GINA,Guidelines1998一級:輕度間歇GINA,Guidelines1998二級:輕度持續避免接觸過敏原/刺激因素STEP2:輕度持續長期預防用藥:每日吸入激素

(200-500

g),或色甘酸鈉;緩釋茶堿;抗白三烯藥物

快速緩解用藥吸入短效

2-激動劑

按需使用

(不超過3-4次/天)GINA,Guidelines1998三級:中度持續避免接觸過敏原/刺激因素STEP3:中度持續長期預防用藥:每日吸入激素>500

g每日長效支擴劑考慮抗白三烯藥物快速緩解用藥吸入短效

2-激動劑

按需使用

(不超過3-4次/天)GINA,Guidelines1998四級:重度持續避免接觸過敏原/刺激因素STEP4:重度持續快速緩解用藥吸入短效

2-激動劑

按需使用

長期預防用藥:每日吸入激素800-2000

g每日長效支擴劑口服激素TREATMENT避免接觸過敏原/刺激因素STEP1:INTERMITTENT避免接觸過敏原/刺激因素STEP2:MILDPERSISTENT避免接觸過敏原/刺激因素STEP3:MODERATEPERSISTENT避免接觸過敏原/刺激因素STEP4:SEVEREPERSISTENT長期預防用藥:每日用藥吸入激素或色甘酸鈉;緩釋茶堿;抗白三烯藥物快速緩解用藥吸入短效?2-激動劑(按需使用).長期預防用藥:每日用藥吸入激素+長效支擴劑考慮抗白三烯藥物快速緩解用藥吸入短效?2-激動劑(按需使用).快速緩解用藥吸入短效?2-激動劑(按需使用).快速緩解用藥吸入短效?2-激動劑(按需使用).長期預防用藥:每日用藥吸入激素長效支擴劑口服激素長期預防用藥:無需用藥完全控制后

下階梯上階梯

如控制不理想(檢查吸入技術及

病人依從性后)每一級中病人教育

都十分重要病情穩定控制至少

3個月才可下階梯應繼續監測病情GINA,Guidelines1998重度哮喘發作的治療(一)常規治療方法重度哮喘發作病人與正常人進出水量的比較來源進入水量(ml)正常人哮喘病人來源排出水量(ml)正常人哮喘病人飲水1200400尿1000300食物中水1000250糞500100內生氧化水30050呼出氣5001300

汗液5001000合計250070025002700氧療建立靜脈通道，糾正脫水

以壓縮空氣或氧氣為動力的霧化溶液吸入皮下或靜脈用藥（盡量少用）經呼吸機的進氣管道的側管霧化吸入

MDI＋儲霧罐（spacer)

2

受體激動劑β2激動劑霧化溶液使用方法壓縮氣泵咬咀霧化器接駁喉管連接裝置示意圖送入病人肺部

咬

咀（或面罩）霧化而成的全樂寧TM微粒全樂寧TM霧化溶液最高液面線貯藥瓶汽流供應氧氣瓶壓縮氣泵、或壓力循環通氣機全樂寧TM霧化溶液簡易霧化裝置內部說明1用清潔的針筒或吸管，將指定劑量的全樂寧TM

霧化溶液注入霧化器中。用清水沖洗針筒或吸管，再用來量度適量的稀釋液，稀釋液與霧化溶液同置於霧化器中，使總容量為2毫升。β2激動劑

霧化溶液使用步驟2蓋好霧化器，并接上咬咀或面罩。β2激動劑霧化溶液使用步驟3,利用塑料管，把霧化器接駁至壓縮氣泵，壓力循環通氣機、或氧氣瓶。氧流量：6-8L/分β2激動劑霧化溶液使用步驟6溶液必須完全霧化，才可停止冶療，關上電源或閥門。清洗霧化設備。β2激動劑霧化溶液使用步驟β2激動劑霧化溶液的用法1.50ml0.50ml兒童1.50ml0.50ml0.50ml1.50ml成人及12歲以上的兒童0.00ml2.00ml加生理鹽水萬托林霧化溶液每天可用藥四次視病情而定

嚴重高血壓、心律失常、心絞痛的患者禁用就診前過量使用

2受體激動劑，心率>120次/分者不宜再使用靜脈注射2受體激動劑可能引起嚴重的低鉀，應及時補充鉀鹽最好作心電監護應用

2受體激動劑的注意事項負荷劑量：4-6mg/kg緩慢靜脈注射維持劑量：以每小時0.5-0.8mg/kg的速率靜滴

注意事項：老人、幼兒，心、肝、腎功能障礙，及甲亢病人慎用甲氰咪呱、大環內酯類和氟喹諾酮類藥物等對其清除率的影響茶堿與糖皮質激素合用有協同作用，但茶堿與

2受體激動劑聯用時可能增加心律失常和對心肌的損害氨茶堿降低清除率

甲亢心、腎功能不全低氧血癥、高碳酸血癥女性、肥胖老年人或新生兒高碳水化合物、低蛋白質飲食急性發熱，病毒感染酶抑制劑大環內酯類抗生素西米替丁（甲氰咪胍）喹諾酮類抗菌藥氯霉素口服避孕藥

影響茶堿清除率的因素增加清除率

肝硬化吸煙年齡1－16歲低碳水化合物、高蛋白質飲食誘導酶的藥物：苯巴比妥卡馬西平苯妥因鈉利福平異煙肼七烯抗霉菌藥作用機理：

1、多環節抗炎

2、減少微血管滲漏，減輕粘膜水腫

3、增強

2激動劑對氣道平滑肌的松弛作用

4、穩定溶酶體膜

5、抗過敏等使用原則：

1、早期2、足量

3、靜脈給藥4、短程糖皮質激素緊急治療3Ls原則：不要太晚使用

不要太低(劑量)

不要太長(時限)短期治療

炎癥加重時治療時限(<10天)：可以突然停藥，不需減撤藥最佳使用劑量1mg/kg/d1天一次早晨時使用如果并發感染：可同時結合抗菌治療/抗病毒治療激素使用的基本原則

原先有潰瘍病、高血壓、肺結核、糖尿病的病人激素量不可過大有下列情況之一者，所需激素量較大：（1）以前較長時間應用激素或正在應用激素者（2）同時接受利福平、苯巴比妥或苯妥英鈉等藥物治療者使用糖皮質激素的注意事項糖皮質激素治療-如何選擇選擇糖皮質激素的種類和劑型,考慮因素:

抗炎療效起效、達峰時間藥物半衰期,維持時間醫療費用

蛋白結合鹽皮質激素性質代謝轉化速度糖皮質激素性質致血糖升高效應需肝臟轉化作用部位效應生物學強度排泄速度跨膜能力糖皮質激素都一樣嗎？HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3甲潑尼龍(甲強龍

)的分子結構特點及優勢C1=C2雙鍵－增加抗炎活性鹽皮質激素活性減弱C6

甲基化

－迅速起效，

糖皮質激素活性增加C9

未氟化

－HPA軸抑制弱肌肉毒性少C11羥基化

－使其無需肝臟轉化，減輕肝臟負擔HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3CH3F皮質激素和肺部受體的親和力氫化考的松100強的松5強的松龍220甲潑尼龍1190氟羥強的松龍190倍他米松710地塞米松540糖皮質激素的受體親和力比較0102030405060708002.557.51012.515強的松龍甲強龍血漿藥物濃度ng/尿液藥物濃度ug支氣管肺泡灌洗液中藥物濃度ng/尿中藥物濃度ug甲潑尼龍(甲強龍

)：肺部濃度高治療濃度的甲強龍

，支氣管肺泡內藥物濃度是等劑量強的松龍藥物濃度的5倍

甲強龍

受體親和力高親脂性高糖皮質激素的達峰和起效時間比較藥物達峰時間(分)1,3肺部檢測到時間(分)3起效時間(小時)1,2氫化可的松－>6甲潑尼龍5<201地塞米松－180－AntalEJ,etal.JPharmacokinet

Biopharm1983;11(6):561-576FieSB.ClinicalPerspectivesonAcuteAsthmaTherapy2004P.5WilliamBKlanestermey.AnnalsofAllergy1976:(37)激素血漿半衰期(分)生物半衰期(h)短效(8-12h)可的松氫化可的松30908-128-12中效(12-36h)潑尼松潑尼松龍

甲潑尼龍6020018012-3612-3612-36長效(36-54h)地塞米松倍他米松100-300100-30036-5436-54糖皮質激素的半衰期

糖皮質激素對糖代謝的影響糖皮質激素糖代謝（比值）氫化可的松1潑尼松3.5潑尼松龍4甲潑尼龍5倍他米松30~35地塞米松30地塞米松對糖代謝的影響是甲潑尼龍的6倍人民衛生出版社《藥理學》第五版P.289常用藥物：口服：甲潑尼龍(美卓樂

)、潑尼松、潑尼松龍靜脈：甲潑尼龍(甲強龍

)、琥珀酸氫化可的松盡量不用/少用地塞米松糖皮質激素治療-如何選擇中華醫學會呼吸病學會哮喘學組中華結核和呼吸雜志2003，26（3）132-138

達峰快，15分鐘即達血漿峰值濃度起效迅速，1小時即可發揮療效鹽皮質激素作用弱

HPA抑制時間短，短期使用對腎上腺皮質功能無顯著影響快速緩解支氣管痙攣，提高通氣能力顯著減少哮喘的復發率、住院率、節者治療費用 甲強龍治療支氣管哮喘的優點霧化治療霧化吸入治療的優點

局部高效:

藥物沉積時間長；吸入肺部的藥量較高

簡單方便:

不需要病人的復雜配合

全身安全：

不含刺激物(氟里昂)常用的霧化吸入的藥物B2受體激動劑(博利康尼溶液，喘樂寧溶液)抗膽堿藥物(愛喘樂)糖皮質激素（普米克令舒)祛痰藥(沐舒坦)抗菌素局麻藥

兒童及成人哮喘急性發作不能使用其他吸入裝置或用其他吸入裝置使用吸入激素控制不滿意的口服激素依賴的哮喘患者哮吼(Croup)以及其它兒童肺部疾病普米克令舒在急性哮喘發作中的臨床適應證

阿斯利康在亞洲最大投資

最先進的生產技術

2001年4月正式開工

2001年9月國家GMP認證阿斯利康中國無錫生產基地

哮喘急性發作治療可接受的輸藥方法可避免或減少全身應 用激素不含拋射劑等刺激物劑量使用方便

哮喘的預防治療適用于各級病人適用年齡范圍大可每天一次用藥普米克令舒治療急性哮喘的優點46名5-16歲兒童因嚴重哮喘急性發作而住院入院后最初24小時治療，平行、隨機、對照實驗霧化吸入布地奈德2mg×3強的松2mg/kg×2兩組均霧化吸入沙丁胺醇結論：布地奈德組所有指標的改善至少和強的松組一樣60%40%20%0%FEV1改善率

布地奈德強的松+沙丁胺醇 +沙丁胺醇MatthewsActaPaed1999;88:841霧化普米克令舒治療哮喘急性發作糾正酸堿平衡控制感染重度哮喘發作易于并發感染的原因：氣道炎癥、支氣管痙攣和粘液痰栓使痰液引流不暢糖皮質激素的大量使用，抑制了機體的免疫力氨茶堿可降低中性粒細胞的趨化力和吞噬作用抗生素的選擇原則：靜脈給藥先根據經驗選用廣譜抗生素，以后參考痰細菌培養藥敏試驗結果和所用藥物的臨床療效調整方案注意藥物對肝、腎功能的影響、藥物間的相互作用重度哮喘發作的治療(二)非常規治療方法使用方法：鹽酸腎上腺素1mg加入500－1000ml葡萄糖液內靜脈滴注，每日1－2次異丙腎上腺素1－2mg加入500ml液體靜滴。注意事項：滴速15－30滴/min,密切觀察心率、心律與血壓嚴重缺氧、心律失常及器質性心臟病、甲亢患者忌用以上兩藥不宜同時應用忌與堿性藥物配伍適應證：年齡<50歲，無心血管疾病的患者。

腎上腺素或異丙腎上腺素靜脈滴注作用機理：與鈣離子競爭，使細胞內鈣離子濃度下降，導致氣道平滑肌松弛減少乙酰膽堿對終板去極化作用，減低肌纖維的興奮性而使氣道平滑肌松弛抑制肥大細胞內組胺釋放的生物學效應鎮靜作用等使用方法：25%MgSO45ml加入40ml葡萄糖液中緩慢靜脈注射25%MgSO410ml加入葡萄糖液250－500ml內靜脈滴注，每分鐘30－40滴注意事項：靜注速度過快時，