疼痛的基礎理論與知識(圖片)第一頁，共62頁。主要內容一、痛覺傳遞的基本路徑二、疼痛相關解剖三、疼痛的周圍機制四、疼痛的中樞機制

第二頁，共62頁。目的通過掌握疼痛的外周和中樞機制，達到理解病理性疼痛產生和部分常用鎮痛藥的作用機理。第三頁，共62頁。一、痛覺傳遞的基本路徑有害刺激

游離神經末梢（感受器）外周神經脊髓背角脊髓丘腦束大腦皮質→疼痛第四頁，共62頁。二級傳入纖維三級傳入纖維

腦干下行性抑制/易化纖維一級傳入纖維大腦皮層丘腦腦干傷害性感受器

疼

痛的形成脊髓抑制性中間神經元刺激痛覺轉導痛覺傳導/傳遞（痛覺調控）疼痛產生（痛覺整合）第五頁，共62頁。二、疼痛相關解剖感受器初級傳入神經纖維背根神經節（DRG）脊髓背角丘腦中腦導水管周圍灰質第六頁，共62頁。（一）感受器感受器：

●游離神經末梢●換能裝置刺激能量→神經沖動第七頁，共62頁。傷害性感受器也稱痛覺感受器側重于應答傷害性刺激第八頁，共62頁。傷害性感受器外周端H+ATP冷熱捏熱Nav1.8/1.9Nav：Na+通道第九頁，共62頁。1、分類按傳導纖維分：Aδ纖維傷害性感受器和

C纖維傷害性感受器按功能的特征分：高閾值機械傷害性感受器、有髓的機械-熱傷害性感受器、C類機械-熱傷害性感受器、溫熱傷害性感受器、C多覺型傷害性感受器第十頁，共62頁。

2、傷害性感受器的特征：反復刺激→感受器敏感性↑3、傷害性感受器分布密度內臟比皮膚低第十一頁，共62頁。4、感受野：1根纖維末端分支所占的區域，即該纖維對外周刺激發生反應的部位。理論-臨床：指尖痛覺比其他部位敏感，為什么？內臟痛定位不準確而軀體痛則相反？第十二頁，共62頁。沉默性傷害感受器生理狀態下對常規的傷害性刺激不反應，僅在炎癥狀態下才被激活。

組織炎癥或損傷，沉默性傷害感受器被激活，痛閾降低，可產生強烈的疼痛。第十三頁，共62頁。沉默性傷害感受器被激活，痛閾↓第十四頁，共62頁。沉默性傷害感受器被激活后，在炎癥前不反應的傳入纖維，變得對各類機械刺激敏感。這種變化在炎癥刺激后幾小時發生。多為C纖維傷害性感受器。第十五頁，共62頁。（二）傷害性感覺傳入纖維—Aβ、Aδ和C纖維傳導纖維：

Aβ大直徑、有髓鞘、傳導速度最快，低閾值機械感受器

Aδ直徑小、薄髓鞘、傳導速度較慢，低或高閾值的機械和溫度感受器

C小直徑、無髓鞘、傳導速度最慢，高閾值機械、溫度和化學感受器第十六頁，共62頁。Aβ纖維：有髓、最快、局Aδ纖維：

薄髓、較快、較泛C纖維：無髓、最慢、泛

理論-臨床：刺痛（快痛）、灼痛（慢痛）和酸痛臨床表現差異？

（二）傷害性感覺傳入纖維—Aβ、Aδ和C纖維第十七頁，共62頁。（三）背根神經節：一級神經元胞體脊髓背角：

二級神經元胞體從前至后觀第十八頁，共62頁。（四）丘腦：各種感覺通路的最后中轉站第十九頁，共62頁。（五）中腦導水管周圍灰質：

腦干下行性抑制系統主要起點

第二十頁，共62頁。三、疼痛的周圍機制外周傷害性刺激致敏初級傳入神經初級傳入神經纖維的離子通道異常表達神經損傷后長芽

第二十一頁，共62頁。1、組織損傷后產生多種的致痛物質①.受損組織釋放：緩激肽、5-HT、組織胺、ATP、K+、H+、酸性產物②.傷害性感受器釋放：P物質、降鈣素基因相關肽③.免疫細胞產生：TNF、IL、生長因子、趨化因子④.受損局部合成：前列腺素、白三烯（一）、外周致痛因子致敏初級傳入神經第二十二頁，共62頁。背根節的神經胞體感受器ATPK+H+緩激肽蛋白水解酶降解血漿蛋白炎癥細胞TNF、IL組胺、5-HTPGE肥大細胞或中性粒細胞P物質P物質、CCRP

COX-2花生四烯酸傷害性刺激血管第二十三頁，共62頁。2、致痛因子致敏初級傳入神經可能機理①傷害性感受器致敏PGE2神經生長因子緩激肽蛋白激酶A/C花生四烯酸COX-2Na+通道1.8/1.9TRPV1致痛因子Na+通道磷酸化感受器興奮↑酪氨酸激酶A受體前列腺素E受體緩激肽B受體第二十四頁，共62頁。③低閾值機械感受器的損傷

低閾值機械感受器的同時激活，使傷害感受器所產生的疼痛在中樞受到抑制。低閾值機械感受器的損傷后，經該種感受器傳入中樞的信號減少，上述抑制減弱，痛閾降低。②某些沉默性傷害感受器的激活→痛閾降低第二十五頁，共62頁。背根節的神經胞體感受器ATPK+H+緩激肽炎癥細胞TNF、IL組胺、5-HTPG肥大細胞或中性粒細胞P物質P物質

COX-2花生四烯酸傷害性刺激3、非甾體抗炎藥和病灶注射鎮痛機制注射液：生理鹽水、局麻藥、糖皮質激素血管第二十六頁，共62頁。非甾體抗炎藥鎮痛機制損傷/炎癥組織中環氧化酶被激活，促進前列腺素的產生，前列腺素提高傷害性感受器的敏感性。非甾體抗炎藥:抑制局部環氧化酶，阻斷前列腺素的產生，發揮鎮痛作用。第二十七頁，共62頁。病灶注射消炎鎮痛藥的鎮痛機制消炎鎮痛藥：生理鹽水、局麻藥、皮質醇激素。鎮痛機制主要為：①稀釋局部致痛物質。②局麻藥止痛，解除血管痙攣，改善血循環，帶走致痛物質。③皮質醇激素抑制多種致痛物質的產生。第二十八頁，共62頁。（二）、初級傳入神經纖維的離子通道異常表達●外周神經損傷后Na+/K+/Ca2+通道異常表達→神經興奮性↑●Ca2+通道在慢性疼痛狀態下表現過度活動傷害性刺激脊髓丘腦束↑Ca2+通道局麻藥DRG神經元↑Nav1.3↓Nav1.8疼痛受體↑Nav1.8脊髓↑Nav1.3抗癲癇藥第二十九頁，共62頁。（三）、神經損傷后長芽損傷的軸突發芽成“神經瘤”正常受損第三十頁，共62頁。損傷的外周神經纖維成“假突觸”交感纖維或低閾值Aβ纖維高值閾C纖維受損的外周神經纖維假突觸交感纖維或低閾值Aβ纖維能激活高值閾C纖維→機械的異常疼痛第三十一頁，共62頁。外周敏感化結果

外周敏感化—指傷害性感覺神經元對傳入的刺激敏感性增加。痛覺超敏(allodynia)痛覺過敏(hyperalgesia)外周敏感化出現第三十二頁，共62頁。痛覺過敏和痛覺超敏刺激強度反應強度損傷前損傷后HA痛覺超敏：原先的非傷害性刺激此時可感知的疼痛刺激H痛覺過敏：對原先的傷害性刺激會感到更加疼痛A第三十三頁，共62頁。四、病理性疼痛的中樞機制1.背角神經元敏化；2.背角抑制性中間神經元活動減弱。3.下行調制通路功能失調4.背角結構重組第三十四頁，共62頁。興奮性/抑制性神經遞質興奮性神經遞質：①興奮性氨基酸：谷氨酸、天冬氨酸；②P物質（SP）；③ATP。抑制性神經遞質：①抑制性氨基酸：GABA、甘氨酸；②阿片肽。兩性神經遞質（作用不同亞型的受體發揮不同作用）:5-HT第三十五頁，共62頁。（一）、背角神經元敏化脊髓水平的中樞傷害感覺神經元異常高反應性第三十六頁，共62頁。⑤膠質神經SPSP谷谷TNFPGPGNO②第二級神經元①初級傳入神經元中樞端末梢谷氨酸受體④脊髓內抑制性中間神經元③腦干下行抑制系統⑥神經免疫細胞膠質神經轉化來）第三十七頁，共62頁。初級傳入神經元中樞端釋放神經遞質（P物質、興奮性氨基酸等）激活背角神經元背角神經元反應性升高（即敏化）膠質細胞被激活神經免疫細胞產生炎性細胞因子（TNF、NGF）產生神經活性物質（NO、PG、ATP等）（其中PG）外周組織損傷長期、強烈刺激致持續傳入沖動膜受體和通道磷酸化膜持續去極化第三十八頁，共62頁。脊髓背角內阿片類藥和鈣通道阻滯劑鎮痛機制第三十九頁，共62頁。（普瑞巴林/加巴噴?。┾}離子內流↓興奮性神經遞質的釋放↓二級神經元的興奮性↓阻滯疼痛信號的傳遞鈣通道阻滯劑與傳入纖維突觸前膜鈣離子通道結合阿片受體激動劑與傳入纖維突觸前膜阿片受體結合阻斷鈣離子通道第四十頁，共62頁。⑥神經免疫細胞SPSP谷谷TNFPGPGNO②第二級神經元谷氨酸受體鈣離子通道阿片受體阿片受體激動劑鈣通道阻滯劑⑤膠質神經①初級傳入神經元中樞端末梢③腦干下行抑制系統④抑制性中間神經元第四十一頁，共62頁。脊髓背角內環氧化酶拮抗劑（非甾體抗炎藥）

鎮痛機制環氧化酶拮抗劑抑制脊髓膠質細胞內的環氧化酶前列腺素的釋放↓C纖維末梢釋放神經遞質↓二級神經元的興奮性↓脊髓的傷害性反應↓疼痛信號減弱第四十二頁，共62頁。⑥神經免疫細胞SPSP谷谷TNFPGPGNO②第二級神經元谷氨酸受體鈣離子通道阿片受體環氧化酶拮抗劑④抑制性中間神經元③腦干下行抑制系統⑤膠質神經①初級傳入神經元中樞端末梢第四十三頁，共62頁。（二）、脊髓內抑制性中間神經元活動減弱：脫抑制第四十四頁，共62頁。脊髓節段性和腦干下行性抑制第四十五頁，共62頁。抑制性中間神經元：作用于背角初級傳入神經末梢和傷害神經元突觸后膜，對感覺信號起抑制作用。第四十六頁，共62頁。組織損傷脊髓背角初級傳入神經末梢釋放膠質細胞釋放初級傳入神經末梢抑制性中間神經元凋亡傷害性神經元興奮性增強痛覺過敏大量谷氨酸細胞誘導死亡因子神經營養因子減少興奮性毒性第四十七頁，共62頁。抑制性中間神經元凋亡①脊髓初級傳入神經元末梢②第二級神經元③腦干下行抑制系統④抑制性中間神經元⑤膠質神經第四十八頁，共62頁。（三）、腦干下行性調制功能失調

擴大的易化（加強）第四十九頁，共62頁。腦干下行抑制調制系統和易化調制系統主要遞質:阿片肽（阿片類鎮痛藥）5-羥色胺（抗抑郁藥）去甲腎上腺素（可樂定）易化抑制腦干第五十頁，共62頁。

下行抑制結構的強度與身體狀態、應激狀態等有關。

阿片肽下行調控中最重要的激活和調節因子。第五十一頁，共62頁。

（四）、脊髓背角結構重建第五十二頁，共62頁。

脊髓背角結構重建——新的異常突觸形成：

1.機械感受與傷害感受傳入纖維之間形成異常觸突；2.大有髓Aβ傳入纖維長入板層Ⅱ。Aβ傳入纖維為低閾機械感受器的傳入纖維。正常情況下，主要為傷害性感受器的無髓纖維（C纖維）投射到背角板層Ⅱ。第五十三頁，共62頁。機械性刺激變為傷害性刺激，出現觸誘發痛（痛覺超敏）第五十四頁，共62頁。小結傷害性感受器和傳入Aδ/C纖

維傷害性感受器。疼痛外周機制：1.外周傷害性刺激致敏初級傳入神經2.初級傳入神經纖維的離子通道異常表達3.神經損傷后長芽—神經瘤和假突觸

作用于外周的鎮痛藥機制第五十五頁，共62頁。疼痛中樞機制：1.背角神經元敏化:；2.背角抑制性中間神經元活動減弱。3.下行調制通路功能失調4.背角結構重組第五十六頁，共62頁?！裢庵苊舾谢褐競π愿杏X神經元對傳入的刺激敏感性增加。●中樞敏感化：脊髓背角傷害性感覺神經元興奮性增強。●臨床表現：自發性疼痛、痛覺過敏、痛覺超敏外周敏感化和中樞敏感化第五十七頁，共62頁。提問1.傷害性感受器特點？2.Aβ

、Aδ和C纖維主要差異是什么？3.那些致痛物質由受損局部合成——（緩激肽、5-羥色胺、乙酰膽堿、組織胺、前列腺素、鉀離子）4.外周處病灶注射消炎鎮痛藥的鎮痛機制？5.痛覺調控中起抑制作用的主要有哪兩個系統

？6.外周敏感化主要可能機制？第五十八頁，共62頁。7.形成中樞敏感化機制？8.背角中阿片類藥和非甾體抗炎藥鎮痛機制？9.興奮性/抑制性神經遞質主要有哪些？

10.什么是痛覺過敏、痛覺超敏，機理