難治性幽門螺桿菌感染難治性幽門螺桿菌感染概念

盡管國際上推薦的一些Hp根除方案的根除率可達到90%或以上,目前我國Hp根除率不到80%。隨著Hp抗生素耐藥性增加、患者依從性差等諸多原因,仍有部分Hp感染者未能得到有效根除,且近年來Hp根除的失敗率卻在慢慢上升,導致Hp根除治療失敗。我們把關于Hp感染經過應用標準治療方案一個(或兩個及以上)療程的治療,不能根除者,稱為難治性Hp感染。難治性Hp感染并非不能根除,對這類患者應努力尋找潛在的原因,合理選擇臨床治療方案并設法根除。難治性幽門螺桿菌感染的原因1、細菌因素2、宿主因素3、環境因素4、治療相關因素

1、細菌因素(一)1、1耐藥性:原發性耐藥是由于遺傳性發生改變及經過選擇過程產生的,原發性耐藥與同類藥物交叉耐藥有關,有明顯的地域差異并隨時間而改變。繼發性耐藥多為抗生素誘導,過多的用藥形成藥物選擇性壓力,使耐藥細菌占優勢。1、2基因型及毒力因子:Hp的主要毒力因子包括空泡細胞毒素(VacA)和細胞毒素相關基因蛋白(CagA),這兩種毒力因子在Hp的致病中起重要作用,與臨床疾病的嚴重程度有緊密關系,其對根除治療也有一定的影響。應用同樣的根除方案,HpcagA陽性菌株較cagA陰性菌株更容易根除。1、3定植部位:Hp寄生于特別部位如胃竇部與胃體交界處,則更易導致Hp根除治療失敗。細菌因素(二)1、4定植密度:高密度Hp為Hp根除失敗的獨立危險因素。

1、5球變形:在對Hp的治療中,經常發現用抗生素治療過的慢性胃炎病人胃黏膜病理組織中存在大量球形Hp,這種球形變Hp對抗生素不敏感。一種是差不多死亡或變性的Hp,另一種是雖未死亡,Hp處于休眠狀態常易形成球形變。1、6菌株混合感染:Hp具有廣泛的異質性,不同的患者不僅可感染基因型不同的Hp菌株,而且同一患者也可感染一株以上的菌株。這種混合感染能夠是基因型的不同,也能夠是菌株表型如黏附特異性、對抗生素的耐藥性、空泡毒素的產生等的差異。2、宿主因素

2、1患者依從性2、2基因多態性2、3胃內pH2、4免疫狀態2、5性別與年齡2、6吸煙與飲酒2、7疾病狀態2、8胃外部位Hp感染2、1患者依從性患者未按要求完成療程、不定時服藥、減少量等均可導致根除治療失敗。患者良好的依從性是決定成功根除Hp的重要因素。依從性差是導致根除Hp失敗的重要原因之一,引起患者依從性差的因素主要為組方復雜和藥物不良反應。大多數患者希望用藥次數少、劑量小、療程短,而目前根除Hp的治療方案服藥次數多、劑量大。依從性差不但容易導致治療失敗,而且由于不規則服藥還容易引起Hp耐藥,使得以后的治療更加困難。一些患者本身臨床癥狀較重,根除治療藥物的不良反應估計會加重其臨床癥狀而使得患者不能堅持服藥,對這些患者可暫緩根除Hp治療。同時給患者根除Hp治療時要向患者強調按要求完成療程的重要性,以獲得患者的配合。2、2基因多態性由于質子泵抑制劑的代謝主要通過細胞色素P450(CYP)2C19途徑,CYP2C19基因多態性影響含質子泵抑制劑的根除治療方案的療效,質子泵抑制劑在不同個體間代謝能力的差異是根除Hp治療失敗的另一個重要原因。依照其基因分型的不同可分為強代謝型和弱代謝型,強代謝型者質子泵抑制劑清除率高,血藥濃度明顯低于弱代謝型者,常規質子泵抑制劑劑量不能使其胃酸分泌降低到治療水平,從而影響如阿莫西林等藥物的抗Hp療效。另外,P-糖蛋白的基因多態性也與含質子泵抑制劑方案的療效有關。2、3胃內pH

大多數抗生素根除Hp的MIC依賴于胃內pH。通過抑制胃酸,可升高胃內pH,干擾Hp生存環境;胃內pH的升高還可使抗生素活性明顯增強;減少抗生素在胃酸中的降解(尤其對克拉霉素);通過減慢胃排空、減少胃液量,增加藥物的濃度(尤其是阿莫西林);增進抗生素向黏液層的轉移。為此,國內外學者均推薦在Hp根除治療方案中加入PPI。導致胃內pH酸度過高的原因主要為PPI劑量不足或漏服。2、4免疫狀態研究表明,機體免疫狀態對Hp根除治療也有一定影響。白細胞介素-4(IL-4)水平低下與Hp低根除率相關。Th2反應在機體抗Hp感染中起重要作用,給長期感染Hp的小鼠口服治療性Hp疫苗,通過Th2活化介導的胃腸道黏膜免疫反應能夠將Hp成功清除。2、5性別與年齡

研究發現,女性患者對甲硝唑及克拉霉素的耐藥率明顯高于男性,容易導致根除治療失敗,原因估計與女性患有婦科疾病,經常使用甲硝唑及克拉霉素有關。在不同地區,性別對Hp根除治療的影響存在差異。老年患者由于更容易對克拉霉素產生耐藥,也是導致根除治療失敗的原因之一。2、6吸煙與飲酒資料顯示,吸煙會降低Hp的根除率。吸煙的十二指腸潰瘍患者的Hp根除率明顯低于不吸煙的患者,原因估計與吸煙增加胃酸分泌有關。吸煙也是導致根除治療失敗的危險因素。飲酒能使胃黏膜局部Hp的負荷量減少,有研究資料顯示飲酒者的失敗率明顯低于非飲酒者。2、7疾病狀態資料表明,十二指腸潰瘍患者Hp的根除率高于非潰瘍性消化不良患者。非潰瘍性消化不良患者Hp對克拉霉素的耐藥率明顯高于十二指腸潰瘍患者,這是導致非潰瘍性消化不良患者Hp根除率降低的主要原因。另外,如患者表現為胃竇炎與胃體炎共存,則其感染的Hp容易被根除。2、8胃外部位Hp感染有研究資料表明,口腔等胃外部位Hp感染估計是Hp根除失敗和Hp復發或再感染的重要原因。3、環境因素

有研究認為根除治療失敗的原因與再感染Hp有關,且這種感染易發生在治療結束4周或4周以上時間。再感染中的主要傳播途徑為口—口和糞—口,有明顯的人群或家庭的聚集性。在水、土壤、蒼蠅和牛糞中均發現有Hp特異性DNA,提示Hp存在于自然界環境中。經濟狀況和衛生條件差、居住擁擠、文化水平低、非自來水源(如溝、池塘水)以及接觸Hp陽性的唾液、胃液等都是Hp再感染的高危因素。4、治療相關因素

治療方案藥物組成、劑量、療程是決定Hp根除療效的重要因素。如含有克拉霉素的根除方案,其Hp根除率就比其他方案平均高10%左右。以質子泵抑制劑為基礎的根除Hp三聯方案的療程也有不同,歐洲和亞太地區推薦7天療程,而美國則推薦10~14天療程。4、1抗生素選擇選擇單一或者對Hp差不多產生耐藥的抗生素是導致治療失敗的重要原因之一。任何一種抗生素的單獨使用都難以達到根除效果,同時容易使Hp產生繼發性耐藥。采納單一制劑治療Hp的根除率為0～20%。鉍劑雖有殺滅Hp的作用,但單獨使用時Hp根除率亦不足20%,因此對Hp感染的治療必須采取聯合治療。4、2藥物療程和劑量在選擇標準的Hp根除治療方案時,療程不足也是導致根除失敗的原因之一。足夠的療程或者適當的延長療程,不但能夠提高Hp的根除率,而且能夠減少Hp對抗生素耐藥性的產生。目前國內外共識意見中建議,不管是一線或者二線治療方案療程都不應少于7天。藥物劑量也是影響治療效果的原因之一。資料顯示,以PPI為基礎的三聯療法(7天)中,使用克拉霉素0、5克取得的Hp根除率比0、25克明顯提高。4、3藥物不良反應部分患者因種種原因未能按要求用藥,除治療方案繁瑣之外,藥物不良反應是導致依從性差的另一原因。藥物不良反應的總體發生率約為30%,并影響生活質量,其中腹瀉、味覺差在所有不良反應中最為常見。醫生忽視對藥物不良反應的解釋工作,造成部分患者對藥物不良反應的恐慌,也是患者提早終止用藥并導致根除治療失敗的主要原因。難治性幽門螺桿菌感染的對策

1、幸免耐藥菌株的產生

2、探究治療新藥物和新方法

3、對多次治療失敗者的處理1、幸免耐藥菌株的產生

1、1、嚴格掌握根除習慣證:消化性潰瘍,胃淋巴瘤,慢性胃炎伴癥狀、糜爛、萎縮,胃癌術后,胃癌一級親屬,要求治療者。長期服用PPI或和NSAIDs者。1、2、治療規范化:普及和推廣正規、有效的的治療方案,讓所有患者都能夠得到規范化的治療。規范化治療是提高Hp根除率、預防抗生素耐藥的關鍵。1、3聯合用藥:遵從聯合用藥(三聯或四聯)、劑量充分、療程足夠(至少1周)的原則,幸免一線治療失敗。1、4、幸免再次應用耐藥性高的抗生素、1、5、提高患者的依從性、2、探究治療新藥物和新方法2、1開發新型治療抗生素2、2尋找治療新方案2、3中醫中藥和傳統療法2、4中西醫結合2、5微生態治法2、6免疫防治開發新型治療抗生素和方案2、1、用治療Hp的新藥或特別規藥物如交沙霉素、左氧氟沙星、利福布汀等抗生素,尤其是對一線治療失敗者,此種情況下多數Hp已對該治療方案的含抗生素以甲硝唑和克拉霉素居多,產生繼發性耐藥,如此可供選擇的常規藥物差不多特別少,左旋氧氟沙星是一種新型的氟喹喏酮類抗生素,替換常規三聯療法中的克拉霉素、甲硝唑,其Hp根除率90%,耐藥率卻明顯低于克拉霉素;Hp對利福平類藥物還特別不耐藥,利福布汀加阿莫西林、克拉霉素可獲得較高的根除率。2、2、積極探究尋找治療Hp的新方案,如貫序療法、新的三聯、四聯甚至五聯療法。中醫中藥和中西醫結合2、3、中醫藥:經過我國、日本等國的專家研究,差不多發現在中草藥中有許多抗Hp的藥材(如黃連、丹參、連翹、白芍、烏梅、黃芩等),但單味藥物的抑菌率均較低。臨床研究證明Hp感染與中醫證型關系中以脾胃濕熱和脾胃氣虛較為緊密,在中醫病因學中“邪氣”包含致病微生物,具有傳染性,其中的濕熱邪氣發病呈隱匿性、漸進性和反復性,這與Hp感染的胃病臨床表現特別相似,表明濕熱邪氣-脾胃濕熱-Hp感染之間的關系,即濕熱適宜Hp的生長和繁殖。中醫傳統理論認為“邪之所湊,其氣必虛”,故脾胃虛弱,正氣不足者也易感染Hp,而Hp菌感染使脾胃虛弱更為嚴重。2、4、中西醫結合聯用的特點:①療效較高;②副作用減少;③潰瘍的愈合質量提高,顯示了極大的優越性和必要性。因此,在實驗研究的基礎上采納中西醫結合二或三聯用藥,一方面能增加Hp補救治療的根除率,另一方面,也能改善病人的消化道癥狀和西藥的副作用。微生態治法和免疫防治2、5、微生態治法:一些微生態制劑如雙歧三聯活菌對Hp也有明顯的殺傷作用,可作為輔助治療的選擇。研究發現,乳酸菌或酵母制劑可降低Hp在胃黏膜的定植水平,并能減少抗生素所引起的腹瀉等副作用,提高患者的依從性,從而有利于Hp的根除。免疫防治:努力研制和開發Hp疫苗,讓感染的免疫防治變成現實。已有特別多學者致力于Hp疫苗的研究。有些研究已進入臨床試驗時期,如以后能研制出可用于人類的高效無毒的Hp疫苗,不僅能夠減少患者的經濟負擔,而且能夠幸免耐藥菌株的產生,能夠對已產生抗生素耐藥的菌株有效。3、對多次治療失敗者的處理