麻(Ma)醉藥Aneasthetics第一頁，共二十七頁。無麻醉(Zui)前的手術“……在手術前夕，我就像一個被判處死刑而(Er)正在等待執行的罪犯一樣，數著鐘點，豎著耳朵，聽著醫生到來時四輪馬車的聲音，精神徹底崩潰了……無力地防抗著強制性的捆綁按壓，只好把性命交給令人畏懼的手術刀…第二頁，共二十七頁。1846年前的外科手術

為減少(Shao)病人的痛苦，醫生必須在短短的幾分鐘內，給病人把手術做完切除乳房半分鐘膀胱取石一分鐘第一次(Ci)公開麻醉手術1946-10-16W.T.G.MortonC.T.Jackson第三頁，共二十七頁。Morton’sEpitaphInventorandRevealerofAnaestheticInhalation.BeforeWhom,inAllTime,SurgeryWasAgony.ByWhomPaininSurgeryWasAvertedandAnnulled.SinceWhomScienceHasControlofPain.HenryJacobBigelow第四頁，共二十七頁。全麻藥：吸入麻醉藥：乙醚、氟烷靜脈麻醉藥：氯胺酮、羥丁酸鈉局(Ju)麻藥：普魯卡因、利多卡因、丁卡因作用部位抑制范圍應用舉例全麻藥CNS廣，引起意識、感覺和反射消失大手術乙醚、氟烷、氯胺酮局麻藥周圍神經系統一定部位的感覺消失局部小手術苯佐卡因、利多卡因、普魯卡因第五頁，共二十七頁。

LocalAnesthetics局部使用時能夠阻斷神經沖動從(Cong)局部向大腦傳遞的藥物在口腔、眼科、婦科和外科小手術中暫時解除疼痛第六頁，共二十七頁。局麻(Ma)藥發現(Xian)局部麻醉藥的分類

普魯卡因、利多卡因構效關系SAR第七頁，共二十七頁。

1532年人們就(Jiu)知道秘魯人通過咀嚼南美洲古柯樹葉來止痛。

1860年Niemann從此樹葉中提取到一種生物堿晶體可卡因(Cocaine)，1884年Cocaine作為局部麻醉藥正式應用于臨床。

發(Fa)現第八頁，共二十七頁。可卡因的缺(Que)點具有成癮性及其它一些毒副反應致變態反應性組織刺激性及水(Shui)溶液不穩定等價格高結構簡化，尋找更好的局部麻醉藥第九頁，共二十七頁。3.苯甲酸酯在Cocaine的局部麻醉作用中的重要性Cocaine經水解得愛康寧(Ecgonine)、苯甲酸及甲醇，三者都不具局部麻醉作用。用其它羧酸代替苯甲酸與愛康寧成酯后，麻醉作用降低或完全消失。由莨菪酮還原再酯化生成的托哌可卡因(Trooacocaine)具有局麻活性，表明可卡因的甲氧羰基并(Bing)非活性所必須的基團。第十頁，共二十七頁。簡化愛康寧(Ning)的結構均有麻醉活性莨菪烷雙環結構(Gou)非必要

第十一頁，共二十七頁。苯(Ben)甲酸酯類的研究1890年證實對氨基苯甲酸乙酯（苯佐卡因）具有局部麻醉作用啟示:Benzocaine和Cocaine在結(Jie)構上有聯系在1904年得到Procaine第十二頁，共二十七頁。氨代烷基側鏈氨代烷基側鏈的(De)重要性Cocaine分子中復雜的Ecgonine結構----相當于氨代烷基側鏈(Lian)的作用第十三頁，共二十七頁。分(Fen)類芳酸酯類酰胺類氨基醚類氨基酮類其他(Ta)類氨基甲酸酯類脒類P101鹽酸達克羅寧很強的表面麻醉作用第十四頁，共二十七頁。普(Pu)魯卡因Procaine1.命名：4-氨基苯甲酸-2-(二乙氨基)乙酯鹽酸鹽，又名鹽酸奴佛卡因理化性質(Zhi)：在空氣中穩定，但對光線敏感，宜避光貯存（苯胺）酸、堿和體內酯酶均能促使其水解（酯基）。第十五頁，共二十七頁。

pH3~3.5最穩(Wen)定

pH值↑水解加快，溫度↑也促進水解第十六頁，共二十七頁。3.鑒別：偶合反應在稀鹽酸中與(Yu)亞硝酸鈉生成重氮鹽，加堿性β-萘酚試液，生成猩紅色偶氮顏料。4.代謝：水解生成對氨基苯甲酸和二(Er)乙氨基乙醇。其余可繼續脫氨、脫羥和氧化后排出5.藥理作用：良好的局部麻醉作用，毒性低，無成癮性用于浸潤麻醉、阻滯麻醉、腰麻、硬膜外麻醉和局部封閉療法。80%可隨尿排出，或形成結合物（與葡萄醛酸結合）隨尿排出30%隨尿排出第十七頁，共二十七頁。利多(Duo)卡因Lidocaine發現

1936年全合成異蘆竹堿發現一個中間體有(You)麻醉作用1943年合成從53個類似化合物，篩選出局部麻醉作用比Procaine強2~9倍維持時間延長一倍毒性相應較大第十八頁，共二十七頁。利(Li)多卡因Lidocaine命名：N-(2，6-二甲苯基)-2-(二乙氨基)乙酰(Xian)胺鹽酸鹽一水合物2-(Diethylamino)-N-(2,6-dimethylphenyl)acetamidehydrochloridemonohydrate。2.性質：不易水解（酰胺結構，鄰位兩個甲基空間位阻），對酸堿均較穩定與金屬離子形成有色的絡鹽：

eg.與Co2+生成藍綠色沉淀與Cu2+生成藍紫色絡鹽第十九頁，共二十七頁。3.藥理作用Lidocaine于1943年首次合成，用作局部麻(Ma)醉藥。比Procaine強2~9倍，維持時間延長一倍，毒性也相應較大。后發現Lidocmne還具有抗心律失常作用，尤其對室性心律失常療效較好，作用時間短暫，無蓄積性，不抑制心肌收縮力，治療劑量下血壓不降低。故1960年以后，還靜脈注射用于治療室性心動過速和頻發室性早搏。第二十頁，共二十七頁。4.代(Dai)謝Lidocaine在(Zai)體內大部分由肝代謝第二十一頁，共二十七頁。構(Gou)效關系p103③氨基端:親(Qin)水部分①芳環部分：親脂部分②中間部分局麻藥首先以分子形式穿過神經系統細胞膜，然后以陰離子形式與Na+通道內的受體部分結合起局麻作用.局麻藥的作用強弱、長短，決定于局麻藥的電離度、脂水分布系數及與受體的相互作用.第二十二頁，共二十七頁。①芳(Fang)環部分：親脂部分可為芳環或芳雜環，其中以苯環最佳。苯環鄰對位引入給電子基團（如－OR、NH2、OH）有利于兩性離子形成，活性↑；吸電子取代活性↓第二十三頁，共二十七頁。②中間部分決定藥物穩定性，影響作用時間如：硫卡因（比Procaine大2倍），普魯卡因胺（Procaine的1%）通常2-3個碳較好。連接鏈上(Shang)引入甲基，可以阻礙水解，作用時間延長。P99①②之間插入共軛基