C23團體標準何首烏安全用藥指南GsspMR中華中醫藥學會發布ⅠT／CACM1328—2019前言 引言 2規范性引用文件 3術語和定義 4何首烏的基本情況 4.1基原和用藥部位 4.2炮制方法 4.4化學成分 5何首烏不良反應與安全性評價 5.1古代文獻分析 5.2不良反應通報情況 5.3臨床流行病學分析 5.4現代毒理學研究 6何首烏肝損傷的臨床表現與診治 7何首烏肝損傷的風險防控建議 7.2基于機體因素的風險防控建議 7.3基于藥物使用的風險防控建議 7.4基于藥物質量的風險防控建議 附錄A（資料性附錄）肝損傷因果關系評分和調查報告 參考文獻 T／CACM1328—2019Ⅲ本標準按照GB/T1.1—2009給出的規則起草。本標準由中華中醫藥學會提出并歸口。本標準起草單位：中華中醫藥學會中成藥分會、中華中醫藥學會肝膽病分會、中國藥學會臨床中藥學專業委員會、中國藥理學會藥源性疾病學專業委員會肝病分委會、中國毒理學會臨床毒理專業委員會、中國人民解放軍總醫院第五醫學中心、中南大學臨床藥理研究所。本標準主要起草人：肖小河、王伽伯、宋海波、歐陽冬生、鄒正升、王睿林、何婷婷、景婧、郭玉明、ⅣT／CACM1328—2019何首烏為常用中藥，在臨床治療和預防保健中使用廣泛，但近年來屢見何首烏及部分相關制劑導致肝損傷報道，個別患者可發生嚴重不良結局，引起了國內外廣泛關注。針對何首烏的肝損傷問題，近年來相關研究已取得重要進展。本標準旨在幫助醫學、藥學等專業人員以及公眾科學認識、評估和規避何首烏肝損傷風險，指導何首烏及相關制劑的合理使用，保障廣大消費者的健康權益，同時促進何首烏及相關產業的健康持續發展。隨著現代科技的發展及何首烏安全合理應用研究的不斷深入，本標準將及時吸納相關研究進展，不斷補充修訂和完善。T／CACM1328—20191何首烏安全用藥指南本標準適用于何首烏及相關制劑，首烏藤及相關制劑可參考使用。本標準主要供醫療服務、藥物研發、行政監管等機構及人員參考使用。2規范性引用文件下列文件對于本文件的應用是必不可少的。凡是注日期的引用文件，僅注日期的版本適用于本文件。凡是不注日期的引用文件，其最新版本（包括所有的修改單）適用于本文件。T/CACM001—2017中藥品質評價方法指南T/CACM005—2016中草藥相關肝損傷臨床診療指南中華人民共和國藥典(2015年版）中藥藥源性肝損傷臨床評價技術指導原則（國家藥品監督管理局，2018)藥物性肝損傷診治指南（中華醫學會，2015)3術語和定義下列術語和定義適用于本文件。3.1藥物性肝損傷由藥物本身及／或其代謝產物等所導致的肝臟損傷，為臨床常見的藥物不良反應之一，嚴重者可致急性肝衰竭甚至死亡。4何首烏的基本情況4.1基原和用藥部位中藥何首烏(為蓼科植物何首烏polygonummultiflorum燥塊根。何首烏的藤莖亦入藥，名為首烏藤（或夜交藤）。何首烏植物基原單一，但市場上仍存在少數混偽品，包括頭花千金藤stephaniacepharantha毛脈蓼翼蓼耳葉等。此外，個別商家為了銷售炒作，將何首烏或其他植物放置于人形模具中栽培，使其生長出所謂的雌雄何首烏、人形何首，應注意鑒別。根據本草記載，何首烏的古代炮制方法主要為“九蒸九曬”或“九蒸九曝”，主要目的在于改變藥性、增加療效和降低毒性等。近現代研制開發了不同的炮制方法，主要分為黑豆汁蒸制法和清蒸法，又有常壓和高壓蒸制之分。根據為同種異名。2T／CACM1328—2019風疹瘙癢，久瘧體虛，腸燥便秘等病證。黃，眩暈耳鳴，須發早白，腰膝酸軟，肢體麻木，崩漏帶下等病證。濕痹痛，風疹瘙癢等病證。何首烏主要含有二苯乙烯類(磷脂類等成分。首烏藤所含化學成分與何首烏相似，但二苯乙烯類、蒽醌類等含量均低于何首烏。何首烏具有降血脂、抗動脈粥樣硬化、抗衰老、增強免疫、神經調節、保肝、抗炎、促進造血細胞生成等活性。首烏藤具有鎮靜、催眠、降血脂及抗動脈粥樣硬化等活性。5何首烏不良反應與安全性評價古代醫藥文獻收錄何首烏的有42部，其中19部未提及何首烏毒性，有20部認為何首烏無毒，3部記載何首烏有毒性[1]。何首烏的本草記載始于宋代《開寶本草》：“久服長筋骨，益精髓，延年不老。”從唐代至明代的醫書和本草，大多認為何首烏無毒，但已認識到炮制可以降低其偏性。明李時珍《本草綱目》記載：“何首烏，健筋骨，烏髯發，為滋補良藥。不寒不燥，功在地黃、天冬諸藥以上……世宗肅皇帝服餌有效，連生皇嗣。于是何首烏之方，天下大行矣。”李時珍對何首烏補益功效進行了演繹性描述，使其風靡于世，也可能造成了何首烏的濫用和誤用。但明末清初醫家已開始注意并記錄何首烏的毒性問題。如明末倪朱謨《本草匯言》記載“何首烏味苦澀，氣溫，有微毒”，并進一步解釋“前人雖有多服延齡種子之說，實未必然，屢有服此而后得急疾至死，而人不能識，不能醫者，皆服此藥之毒而不覺也”[2]。又如清代陳修園在《神農本草經讀》記載“何首烏味甚澀，澀則足以堵瘧邪之路，……設初瘧而即用之，則閉門逐寇，其害有不可勝言者矣，……余二十年來目擊受害者比比。以醫為蒼生之司命，不敢避好辨之名也”[3]。再如清代醫家陸以湘所撰《冷廬醫話》記載了何首烏中毒的病例“（服用何首烏后）未數日，腹瀉死”，分析原因“抑首烏或挾毒物之氣能害人也，服食之當慎也”[4]。可見，何首烏的不良反應早在古代已被發現和記載。5.2不良反應通報情況近20年來，有關何首烏及相關制劑導致肝損傷的不良反應在國內外屢有報道，包括服用生何首烏、制何首烏以及含何首烏或首烏藤的復方、中成藥和保健食品等[5-8]。國外對何首烏肝損傷問題報道較早且較多。韓國、日本、新加坡、英國等均有何首烏肝損傷病例的文獻報道[9,10]。美國國家醫學圖書館發布的肝毒性藥物數據庫對何首烏進行了專題記錄[11]。2006年英國、澳大利亞和加拿大藥監部門先后發布了何首烏肝損傷警告信息[12]。在我國，國家藥品不良反應監測中心收到的有關何首烏及部分相關制劑的不良反應報告例次位居中藥類別前列，多數以肝損傷為主。國家食品藥品監督管理部門對何首烏安全性問題亦給予高度重視，T／CACM1328—20193先后多次發出肝損傷不良反應風險通報、修訂藥品說明書和加強監管的通知：2013年10月，通報了《關于修訂養血生發膠囊等6個含何首烏中藥口服制劑說明書的通知》，涉及首烏丸、首烏片、白蝕丸、首烏延壽片、首烏延壽顆粒和養血生發膠囊，并對其說明書進行了修訂，增加了2014年7月，發布了《關于加強含何首烏保健食品監管有關規定的通知》，明確了保健食品中生何首烏每日用量不得超過1.5g,制何首烏每日用量不得超過3.0g,要求自2014年9月1日后生產的含何首烏保健食品，標簽標識中不適宜人群增加“肝功能不全者、肝病家族史者”，注意事項增加“本品含何首烏，不宜長期超量服用，避免與肝毒性藥物同時使用，注意監測肝功能”[14];2014年7月，發布了《關注口服何首烏及其成方制劑引起的肝損傷風險的通知》[15];2014年9月，發布了《關于含何首烏保健食品變更工作有關事宜的通知》，提出了含何首烏保健食品中申請降低何首烏用量、替換或去除何首烏的注冊變更調整細則[16];2018年2月，通報了《關于修訂精烏膠囊等4個品種藥品說明書的公告》，提示精烏膠囊、百樂眠膠囊、七寶美髯丸、心元膠囊等含何首烏或首烏藤的4種制劑有肝損傷風險，同時對其說明書進行了修訂，增加了安全用藥警示[17]。5.3臨床流行病學分析根據國內外文獻報道、不良反應報告和臨床病例分析，可以發現：a)何首烏及相關制劑發生的不良反應主要表現在肝膽系統和胃腸道系統，癥狀可見乏力、惡心、見皮疹、發熱、眼部色素沉著等表現[18]。實驗室檢查可出現轉氨酶和／或膽紅素升高等化驗指標異常。b)何首烏及相關制劑所引起肝損傷患者的服用劑量和潛伏期的跨度較廣。其中，服用劑量最少1g/d~3g/d,最多超過100g/d；潛伏期最短1d~3d,最長超過半年，中位時間約為20d。何首烏服用劑量和時間與肝損傷發生與否無明顯依賴關系，提示何首烏肝損傷為特異質型，可能存在易感人群。c)女性占比稍高于男性，男女發生比例約為1∶1.16。何首烏及其制劑導致肝損傷的發病年齡跨度較大，最小8歲，最大87歲。男性以20~49歲居多，多發于治療脫發、濕疹等病證；女性以40~59歲居多，多發于治療白發、心悸等病證。d)何首烏及相關制劑導致的肝損傷病例，多見于脂溢性脫發、白發、濕疹、銀屑病、白癜風、類風濕性關節炎、強直性脊柱炎、系統性紅斑狼瘡等疾病，大多伴有免疫紊亂或為自身免疫性疾病，提示免疫紊亂可能是何首烏及相關制劑導致肝損傷的重要風險因素之一[19]。另外，何首烏及相關制劑致肝損傷在慢性肝病基礎（尤其是酒精性肝病）人群中預后更差，更容易進展為慢性化DILI甚至死亡[20]。e)何首烏是單味中藥導致肝損傷報道病例最多的品種之一，患者多為自我用藥，使用方式多為打粉、代茶飲、泡酒、煲粥等，多數何首烏產品未經炮制或炮制程度不清楚。在何首烏及相關制劑導致的肝損傷病例中，約20%存在服藥劑量超過說明書或藥典規定劑量，提示大劑量使用可能會增加何首烏肝損傷風險。5.4現代毒理學研究常規毒理學研究表明，無論是生品還是炮制品，或是其不同提取部位，在實驗動物最大耐受劑量范圍內，均未見明顯的肝臟毒性反應，提示機體在正常情況下使用何首烏是安全的[21,22]。結合病證毒理學(研究發現，在免疫應激介導的易感動物模型上，何首烏能促進機體免疫過度活化，在相當于臨床常用劑量的范圍內即可誘發肝損傷[23]。配伍茯苓、T／CACM1328—20194甘草等中藥配伍可降低其肝損傷風險[24]。結合藥物基因組學(研究，證實了何首烏肝損傷與機體因素特別是免疫相關遺傳差異有關，發現了何首烏誘發特異質肝損傷的易感基因HLA-B*35:01,表明何首烏僅對極少數特定人群有肝損傷風險，但對絕大對數人群是安全的[25]。結合組分敲出篩選發現，何首烏特異質肝損傷與其所含的二苯乙烯類和蒽醌類成分的結構及含量有關。在免疫過度活化狀態下，何首烏中順式-二苯乙烯苷和大黃素葡萄糖苷(均可誘導肝損傷[26],反式二苯乙烯苷（trans能協同增強其肝損傷作用[27-29]。炮制可降低生何首烏肝損傷作用[30],提示加強何首烏質量安全性控制有助于降低其肝損傷發生的風險。基于多方面的研究成果，有學者提出何首烏特異質肝損傷免疫應激“三因致毒”機制假說（又稱“柴-油-火星子”假說當機體免疫處于過度活化時，何首烏中的免疫增強物質（如trans-SG)能進一步促進機體免疫反應，使肝臟對何首烏中的肝損傷易感成分（如cis-SG和／或的敏感性增強，出現免疫6何首烏肝損傷的臨床表現與診治總體來說，何首烏及部分相關制劑導致的肝損傷與大部分藥物性肝損傷比較，并無特異性的臨床指標與病理表現。對何首烏相關肝損傷來說，臨床分型以肝細胞損傷型多見(以上而膽汁淤積型和混合型相對較少；病理分型以急性肝炎型和淤膽性肝炎型為主，慢性肝炎型較為少見；絕大多數患者損傷程度以中輕度為主，且預后良好(80%以上患者停藥后可自愈或經治療后可恢復部分患者可能發展何首烏及部分相關制劑導致的肝損傷患者臨床表現個體差異較大，有的患者僅表現為無癥狀的肝臟生化指標異常；部分患者出現乏力、食欲不振、惡心、厭油膩、胃脘不適、肝區疼痛、腹脹等癥狀；膽汁淤積型患者可出現皮膚和鞏膜黃染、皮膚瘙癢、大便顏色變淺等；少數患者可出現肝外過敏癥狀。在臨床表現方面，單味何首烏與其復方制劑導致的藥物性肝損傷類似，尚未發現有明顯的差異。由于缺乏特異性指標，藥物性肝損傷診斷一直是國際肝病領域的難題之一，何首烏及部分相關制劑導致的肝損傷也不例外。目前針對疑似何首烏肝損傷，主要根據患者主訴和排他性診斷，排除其他肝病以及排除其他藥物對中藥肝損傷的診斷有重要意義[37-39]。臨床診斷可參照T/CACM001—2017和T/CACM005—2016,采用我國學者原創的藥源性肝損傷因果關系評價“整合證據鏈法”，與其他肝病進行鑒別診斷，排除其他藥物對診斷結果的影響，診斷結對于新藥臨床試驗和上市后再評價，可參照國家食品藥品監督管理總局發布的《中藥藥源性肝損傷 臨床評價技術指導原則》，進一步厘定患者肝損傷與何首烏及相關制劑的因果關系，分為“排除”“可疑”如發現疑似何首烏及相關制劑導致的肝損傷患者，可參照《中草藥相關肝損傷臨床診療指南》進行必要的臨床處置與治療。主要措施有停藥、藥物治療、人工肝支持治療等。輕度肝損傷者，停用可疑何首烏及相關制劑后，大部分肝功能可自行恢復正常。中度及以上肝損傷者，停用可疑何首烏及相關制劑后，可給予保肝抗炎如水飛薊素類制劑、甘草酸T／CACM1328—20195類制劑、雙環醇等，抗氧化應激藥物如谷胱甘肽、硫普羅寧等，膽紅素升高者可給予促進膽汁排泌藥物如熊去氧膽酸、腺苷蛋氨酸等。重度肝損傷或肝衰竭患者，除停藥、保肝抗炎及對癥治療外，可考慮人工肝支持治療，對于急性和/或亞急性肝衰竭患者，應考慮行肝移植治療。7何首烏肝損傷的風險防控建議何首烏及部分相關制劑導致的肝損傷主要與機體因素有關，與劑量和療程之間無明顯的依賴關系，具有偶發性、隱匿性、個體差異大、難以預測等特點[40],普通消費者難以科學準確地評估和規避何首烏安全性風險。本標準根據使用者的專業知識背景和消費需求，有針對性地制定了何首烏肝損傷安全性風險防控對策。加強對包括何首烏在內的中藥安全用藥知識的宣教，建議消費者應在醫生和藥師指導下購買和使用，不要自行購買和使用何首烏及其產品（包括首烏藤）。何首烏及相關制劑用于臨床治療時，應在醫生指導下合理使用。根據何首烏肝損傷的免疫特異質屬性及“三因致毒”機制假說，可從機體因素、藥物使用、質量控制等3大方面避免或減少何首烏及相關制劑發生肝損傷風險。具有易感病證特征，特別是具有易感性生物標志物的患者，應考慮慎用或忌用何首烏。含有何首烏的保健食品同樣也可能存在肝損傷安全性風險，建議謹慎使用。對于含何首烏的中藥新藥研發，建議研發者開展針對肝損傷的安全性風險評估。批準上市后，藥品上市許可人應建立其全生命周期安全風險監測機制和風險管控措施。有關肝損傷風險信號的發現、評價、監管與最小化，可參照國家食品藥品監督管理總局《中藥藥源性肝損傷臨床評價技術指導原則》。7.2基于機體因素的風險防控建議何首烏導致的肝損傷為免疫特異質型，主要與機體因素有關。在服用何首烏及相關制劑時，應從基礎疾病、免疫狀態、中醫體質和遺傳背景等方面[19,25,41],必要時結合生物標志物[42-46],如人類白細胞抗*等位基因免疫細胞因子等等用藥。推薦意見2:脂溢性脫發、白發、濕疹、銀屑病、白癜風、類風濕性關節炎、強直性脊柱炎、系統性紅斑狼瘡等疾病，大多伴有免疫紊亂或為自身免疫性疾病，此類疾病患者應用何首烏可能增加肝損傷風險。針對但不限于上述疾病中醫辨證屬陰虛火旺、濕熱內蘊者，建議慎用何首烏。如確有必要，建議在醫生辨證指導下，加用養陰清熱或清熱利濕類中藥，以降低其肝損傷發生風險。針對但不限于上述疾病中醫辨證屬陰虛火旺、濕熱內蘊者，且攜帶人類白細胞抗原HLA-B*35:01易感基因和／或伴隨其他相關生物標志物異常表達者，建議避免使用何首烏。6T／CACM1328—20197.3基于藥物使用的風險防控建議針對不同疾病、患者個體特點，應當重視何首烏臨床使用的適應證、禁忌證、劑量、療程、給藥途徑等影響中藥藥源性肝損傷的因素。推薦意見3:生何首烏、制何首烏在藥性、功效和毒性方面有較大差異，一般來說生何首烏毒性大于制何首烏，避免生、制何首烏混淆使用。對于極少數的易感人群，何首烏使用劑量越大、療程越長，肝損傷風險也越大。建議參照《中華人民共和國藥典》劑量規定范圍使用，連續用藥超過20d時，應注意監測肝功能。重復用藥導致何首烏劑量疊加，可能增加肝損傷風險。建議不要同時服用含有何首烏的不同制劑或湯劑。避免何首烏與其他可能導致肝損傷的藥物聯合使用。7.4基于藥物質量的風險防控建議何首烏肝損傷與其所含的二苯乙烯類和蒽醌類的結構及含量有關，可從改進炮制技術工藝、提高質量控制水平等方面保證何首烏質量安全性，建立何首烏肝損傷主要易感物質順式-二苯乙烯苷（cis-SG)和大黃素葡萄糖苷(的控制方法和標準，降低何首烏肝損傷發生的風險[47-51]。可參照中華中醫藥學會《中藥品質評價方法指南》，建立安全性導向的何首烏及相關制劑質量評控方法和標準。推薦意見4:根據何首烏質量安全性要求，改進何首烏炮制技術工藝。如可采用高壓清蒸工藝來降低量，提高產品質量安全性，含量不得超過0.含何首烏的相關液體制劑在制備、保存等環節中，應注意避光，避免轉化生成易感物質cis-SG,提嚴格控制農藥殘留、微生物、重金屬外來有害物質污染，防止何首烏在貯運過程中發生霉變，避免黃曲霉毒素等真菌毒素污染。T／CACM1328—20197附錄A（資料性附錄）肝損傷因果關系評分和調查報告肝損傷因果關系評分見表A.1,肝損傷調查報告見表A.2。表A．1RUCAM因果關系評分表計分項目肝細胞型膽汁淤積型或混合型分值初次用藥非初次用藥初次用藥非初次用藥5~90或≤151~15+2>15+1≤15+15~90或≤301~90+2>90+1≤30+1停藥后病程ALT自峰值的降幅內下降內下降后下降后下降ALP或膽紅素自峰值的降幅內下降內下降持續存在或升高或無資料0危險因素有飲酒+1無飲酒0有飲酒或妊娠+1無飲酒或妊娠0≥55+1<550≥55+1<550其他藥物無合并用藥或缺少相關資料0有合并用藥且時間有提示性-1肝毒性藥物且時間有提示性-2有其他致肝損傷證據的藥物-3（如再刺激反應陽性）無合并用藥，或缺少相關資料0有合并用藥且時間有提示性-1肝毒性藥物且時間有提示性-2有其他致肝損傷證據的藥物-3（如再刺激反應陽性）其他原因完全排除組Ⅰ+1排除組Ⅰ中4~5項0排除組Ⅰ中不足4項-2非藥物性因素高度可能-3完全排除組Ⅰ+1排除組Ⅰ中4~5項0排除組Ⅰ中不足4項-2非藥物性因素高度可能-3既往信息藥簽中有相關記載+2有文獻報告，但藥簽中無說明+1未知0藥簽中有相關記載+2有文獻報告，但藥簽中無說明+1未知0藥物再刺激陽性+3可疑陽性+1陰性-2未做或無法判斷0陽性+3可疑陽性+1陰性-2未做或無法判斷0總分判斷標準8極有可能；6~8很可能有關；3~5可能有關；1~2可能無關；≤0無關inducedliverinjur.2008.*組Ⅰ包括HAV、HBV、HCV（急性）、膽道梗阻、酗酒、新近發生過低血壓（休克肝**組Ⅱ包括：自身免疫性肝病、CMV、EBV、皰疹病毒感染。表A．2中藥藥源性肝損傷調查報告表ID：本次是第次因服用藥物不適入院就診填寫日期：年月日姓名性別年齡體重指數BMI您近六個月是否因為某種疾病或者某些原因服用藥物或保健品：□否□是，請填寫下表藥物或保健品名稱①②③④購藥來源□醫院：三級二級一級不詳□醫院：三級二級一級不詳□醫院：三級二級一級不詳□醫院：三級二級一級不詳（醫院或診所請在對應的等級/□診所：個體特色不詳□診所：個體特色不詳□診所：個體特色不詳□診所：個體特色不詳種類打“√”)□藥店□藥店□藥店□藥店基礎疾病（或用藥原因）開始服用時間年月日年月日年月日年月日最后一次服用時間年月日年月日年月日年月日總服用時間（天）是否服藥到本次就診□是□否□是□否□是□否□是□否用法□口服□注射□外用□口服□注射□外用□口服□注射□外用□口服□注射□外用用量第一次出現不適的時間年月日年月日年月日年月日從服藥起到發病的時間出現什么不適（請描述，如惡心、嘔吐等）有無藥物相關的皮疹□有□無□有□無□有□無□有□無停藥后不適是否改善□是□否□是□否□是□否□是□否99是否向主管醫師提供相關物品，如有請打“√”□余留藥物□藥物說明書□處方□藥盒包裝□當地就診病歷復印件□余留藥物□藥物說明書□處方□藥盒包裝□當地就診病歷復印件□余留藥物□藥物說明書□處方□藥盒包裝□當地就診病歷復印件□余留藥物□藥物說明書□處方□藥盒包裝□當地就診病歷復印件藥物與肝損傷因果關系判斷□排除□可疑□可能□很可能□確定□排除□可疑□可能□很可能□確定□排除□可疑□可能□很可能□確定□排除□可疑□可能□很可能□確定診斷名稱臨床類型病程□急性□慢性疾病嚴重程度級級級級級級級RUCAM評分臨床轉歸□痊愈□轉為慢性□死亡T／CACM1328—2019[1]宋海波，杜曉曦，郭曉昕，等．基于中醫藥古籍的何首烏安全性及風險因素分析[J].中國中[2]倪朱謨．本草匯言[M].北京：中醫古籍出版社，2006:260.[3]陳修園．神農本草經讀[M].北京：人民衛生出版社，1959:97.[4]陸以湘．冷廬醫話[M].北京：中醫古籍出版社，1999:150.[6]朱云，李永綱，王萋，等．595例中藥導致肝損傷臨床特征分析[J].中國中西醫結合雜志，[7]涂燦，蔣冰倩，趙艷玲，等．何首烏炮制前后對大鼠肝臟的損傷比較及敏感指標篩選[J].中國中藥雜志，2015,40(04):654-660.[8]于洪禮，于冬梅，宋海波，等．何首烏及其常用制劑相關不良反應文獻研究及風險因素分析中國藥物警戒[12]國家食品藥品監督管理局藥品評價中心．英國MHRA警告何首烏的肝損害不良反應[J].中國藥物警戒，2006,3(5)[13]國家食品藥品監督管理總局．食品藥品監管總局辦公廳關于修訂養血生發膠囊等6個含何[14]國家藥品監督管理局．食品藥品監管總局辦公廳關于加強含何首烏保健食品監管有關規定[15]國家藥品監督管理局．藥品不良反應信息通報（第61期）關注口服何首烏及其成方制劑引[16]國家食品藥品監督管理總局．食品藥品監管總局辦公廳關于含何首烏保健食品變更工作有關事宜的通知[[17]國家食品藥品監督管理總局．總局關于修訂精烏膠囊等4個品種藥品說明書的公告[EB/[18]朱云，劉樹紅，王伽伯，等．何首烏及其制劑導致藥物性肝損傷的臨床分析[J].中國中西醫結合雜志，2015,35(12):1442-1447.[