ShanghaiInstituteofImmunology,ShanghaiJiaotongUniversityMedicalSchool

免疫耐受與免疫調節

張冬青

上海交通大學醫學院,上海市免疫學研究所免疫耐受

免疫耐受

機體對抗原刺激表現為“免疫不應答”的現象，具有抗原特異性，即抗原不能激活特異性T或B細胞完成正特異性免疫應答的過程。免疫耐受：免疫耐受一、免疫耐受的形成及表現免疫耐受1.胚胎期及新生期接觸抗原所致的免疫耐受

胚胎期，不成熟的自身免疫應答細胞接觸自身抗原后，導致克隆清除，形成對自身抗原的免疫耐受。免疫耐受

新生期接觸抗原導致的特異性免疫耐受A系A系

CBAA系

CBA新生期成年期移植CBA小鼠皮膚不能移植Balb/c

小鼠皮膚體內的免疫細胞處于早期發育階段而未成熟時，可人工誘導對“非己”抗原產生免疫耐受。免疫耐受2.后天接觸抗原導致的免疫耐受抗原因素：抗原劑量抗原類型抗原免疫途徑抗原表位特點抗原變異與免疫耐受免疫耐受

抗原劑量：抗原劑量過高和過低均會導致耐受

免疫耐受T細胞易于誘導耐受，所需抗原劑量低，耐受持續時間長；誘導B細胞耐受，需較大劑量抗原，耐受持續時間短。免疫耐受抗原類型：聚合的蛋白易被APC加工而激發正免疫應答；可溶性單體易誘免疫耐受。抗原免疫途徑：靜脈、口服途徑易致耐受。抗原持續存在：沒有共刺激信號抗原表位特點：抗原中的某些決定基能活化Ts，導致免疫耐受。（耐受抗原表位）免疫耐受機體因素：年齡及發育階段：胚胎期、新生期生理狀態：與免疫抑制劑聯合使用遺傳背景免疫耐受二、免疫耐受機制免疫耐受中樞耐受：指胚胎期及出生后T、B細胞發育過程中遇自身抗原所形成的耐受。外周耐受：指成熟T、B細胞遇抗原刺激時，不產生正免疫應答。

免疫耐受1.中樞耐受：

T、B細胞在胸腺和骨髓內發育過程中，大部分自身反應性T、B細胞在陰性選擇階段時被刪除，產生中樞性耐受，顯著減少出生后的自身免疫病的發生。中樞性耐受的破壞可導致自身免疫病。

免疫耐受

當T細胞在胸腺微環境中發育至表達TCR－CDR3階段，TCR與胸腺基質細胞表面自身抗原肽－MHC分子復合物呈高親和力結合時，啟動細胞凋亡導致細胞細胞死亡，稱為陰性選擇。NegativeselectionPositiveselectionNegativeselectedTcellsareingestedbyMacrophageinthymiccortex（皮質）.T細胞的中樞耐受－陰性選擇免疫耐受Thymicstroma（基質）

playcriticalroleininducingTcellsdifferentiation免疫耐受胸腺基質細胞的AIRE（autoimmuneregulatorgene)編碼蛋白的調控作用AIRE調控組織特異性抗原在胸腺髓質上皮細胞上表達。誘導陰性選擇發生，清除自身反應性T細胞。當AIRE缺陷時，沒有組織特異性抗原的異位表達，不能誘導陰性選擇發生，自身反應性T細胞不能清除。Figure13-11B細胞的中樞耐受機制－陰性選擇B細胞發育至非成熟B細胞階段，細胞表達mIgM-Iga/Igβ的復合物，在骨髓中與自身抗原呈高度親和力結合時，誘發細胞凋亡而清除。為B細胞的陰性選擇。受體編輯：對自身抗原不應答免疫耐受成熟T、B細胞遇抗原刺激時，不產生正免疫應答。

中樞性免疫耐受是不完全的。在中樞免疫器官中未被刪除的自身反應性T、B細胞進入外周后受到外周耐受的制約。2.外周耐受自身抗原非自身抗原免疫耐受克隆清除

免疫忽視克隆失能

免疫耐受只有共刺激信號只有特異性信號T細胞無反應T細胞失能缺乏抗原信號或者共刺激信號免疫耐受

免疫調節（抑制）細胞的作用:Treg

免疫豁免部位抗原在生理條件下不引起免

疫應答

免疫耐受

免疫豁免：腦、眼前房等免疫隔離部位的抗原，因下列機制而處于免疫耐受狀態。

生理屏障分泌IL-4、IL-10等細胞因子，偏向Th2格局表達FasL

分泌TGF-

、表達PD-L1免疫耐受生理屏障：

阻止免疫豁免部位內的抗原進入淋巴和血液循環，阻止免疫細胞進入豁免部位

交感性眼炎免疫耐受三、免疫耐受與臨床醫學免疫耐受與臨床疾病的發生、發展和轉歸密切相關:自身耐受破壞：導致自身免疫病對病原體或腫瘤細胞的耐受：導致疾病的遷延和發展器官移植中誘導免疫耐受：防止排異免疫耐受1.誘導免疫耐受口服免疫原建立全身免疫耐受：口服免疫原可在導致局部腸道粘膜特異性免疫的同時抑制全身免疫應答。適用于自身免疫病的治療。靜脈注射抗原建立全身免疫耐受：器官移植前注射供體血細胞能建立特異性免疫耐受，延長移植物的存活。

使用可溶性抗原或自身抗原肽的拮抗肽免疫耐受阻斷共刺激信號：CTLA-4誘導免疫偏離：誘導Th2型應答

骨髓腺移植

過繼性輸注抑制性免疫細胞免疫耐受阻斷免疫抑制分子激活共刺激信號增強DC的功能

細胞因子和抗體的聯合使用

2.打破免疫耐受免疫耐受免疫調節

免疫調節免疫調節:免疫應答過程中免疫細胞間、免疫細胞與免疫分子間以及免疫系統與機體其他系統間相互作用，構成一個相互協調與制約的網絡，感知機體免疫應答并實施調控，從而維持機體的內環境穩定。免疫調節

一、免疫分子的免疫調節作用抗體或免疫復合物對免疫應答的調節作用免疫復合物的免疫調節作用IC、Ag-Ab-C3b持續提供抗原給B細胞抗體的負反饋調節：抗體的促吞噬作用，加速抗原的清除

抗體與BCR競爭抗原B細胞表面抑制性受體發揮抑制作用免疫調節免疫調節

獨特型的免疫調節作用獨特型：

存在于淋巴細胞抗原受體（TCR/BCR)和抗體分子中、能夠區別一個個體中不同淋巴細胞或者抗體分子的結構，主要位于抗原受體或者抗體分子的CDRs（complementaritydeterminingregion）。免疫調節CDR1CDR2CDR3B細胞和抗體的獨特型抗體免疫調節免疫調節獨特型可誘導產生抗獨特型抗體，后者又可誘發抗-抗獨特型抗體，從而形成獨特型網絡。抗獨特型抗體的獨特型結構和抗原決定基相似，故稱為體內的抗原內影像（internalimage）。BCR和TCR通過獨特型和抗獨特型構成的網絡在免疫應答中起調節作用。

免疫調節抗獨特型抗體和免疫干預1、藉助抗原內影像直接制備Ab1,增強機體對抗原的特異性應答。2、引入一部分有待清除的Ab1，在體內大量誘導Ab2，由Ab2發揮負向調節作用，抑制或清除體內原有的Ab1，削弱或清除機體對抗原的特異性應答。免疫調節AgAb1Ab2Ab3/Ab1Ab2增強Ab1削弱

Ab1利用獨特型網絡進行免疫調節的兩種主要途徑免疫調節2.炎癥因子分泌的反饋調節3.補體調節蛋白的反饋調節

C1INH，抑制轉化酶和MAC的形成免疫調節4.活化性受體和抑制性受體介導的免疫調節細胞活化過程中信號轉導涉及的分子：蛋白質磷酸化，由蛋白酪氨酸激酶所促成蛋白質脫磷酸化，由蛋白酪氨酸磷酸酶完成免疫調節兩種酶的招募是通過ITAM和ITIM完成的：

胞內段具有ITAM的結構與相應配體的結合導致細胞的活化

（BCR-Iga/Ig

、TCR-CD3、NK的CD16、DAP12和肥大細胞的Fc

RI）胞內段具有ITIM的結構與相應配體的結合導致細胞的抑制（CTLA-4、PD-1、KIR、CD94/NKG2A和Fc

RⅡ-B）免疫調節ITAM：基本結構:YxxL或YxxV，(Y:酪氨酸，L/V：亮氨酸

或者纈氨酸，x:任意氨基酸）作用：ITAM活化→SH2-PTK→轉導活化信號ITIM：基本結構:I/VxYxxL(I:異亮氨酸）作用:ITIM活化→SH2-PTP→轉導抑制信號免疫調節帶有SH2結構域的PTK或者PTP分子ITAM/ITIMSrc-PTK使ITAM/ITIM發生磷酸化招募PTK/PTP到細胞膜內側PTK/PTP,ITAM/ITIM的分子作用途徑與機理（蛋白酪氨酸激酶/PTP)帶有ITAM的主要細胞和受體ITAMT細胞B細胞免疫調節胞內段具有ITAM的受體YXXL/VYXXL/VYXXL/V免疫調節胞內段具有ITIM的受體免疫調節抑制性受體對T細胞活化的負反饋調節免疫調節抑制性受體對B細胞的負反饋調節免疫調節免疫調節Figure2-50part1of2NK細胞的抑制性受體：CD94:NKG2,KIR(配體：MHC-I)免疫調節胞內帶有ITIMCD94:NK2A/G與MHC-I結合，ITIM活化，抑制NK激活。意義：維持自身耐受自身組織細胞當靶細胞（腫瘤或者病毒感），MHC-I不表達或者構象變化，CD94:NK2A/G不能與其結合，抑制信號喪失，NK細胞活化，殺傷靶細胞。意義：保護性應答靶細胞免疫調節二、免疫細胞的免疫調節作用免疫調節1.調節性T細胞自然發生調節性T細胞誘導性調節性T細胞CD25CD4免疫調節調節性T細胞的免疫調節機制：抑制T細胞的活化、增殖抑制效應性T細胞表達IL-2及其他CKCell-cellcontact/secreteck分泌顆粒酶、穿孔素介導效應性T細胞或APC裂解減弱共刺激信號或抑制抗原提呈免疫調節主要的調節性T細胞

特點自然調節T細胞誘導性調節T細胞

誘導部位胸腺外周對CD28-B7的依賴性＋－

CD25表達＋＋＋+

轉錄因子Foxp3＋＋＋+

抗原特異性自身抗原(胸腺中)組織特異性抗原和外來抗原發揮效應作用的機制細胞接觸，不依賴細胞因子,細胞接觸，依賴于細胞因子,抑制功能抑制自身反應性T細胞介導自身損傷性炎癥反應、阻遏病原體

的局部應答和移植物引起的病理性應答免疫調節免疫調節DC1,M

NKT,

TnaiveT

Th0Th2Th1Th2Th1T-betStat

4Gata3Stat6IL-12IL-4IL-12R

1/

2IL-12R

1IL-4RIL-4IL-5IL-