穩(wěn)心顆粒治療心律共識失常專家最終版共識起草專家郭繼鴻(北京大學人民醫(yī)院)楊杰孚(衛(wèi)生部北京醫(yī)院)顧復生(首都醫(yī)科大學附屬北京友誼醫(yī)院)昃峰(北京大學人民醫(yī)院)郭靜萱(國家藥品監(jiān)督管理局藥品評審專家)丁燕生(北京大學第一醫(yī)院)楊新春(首都醫(yī)科大學附屬北京朝陽醫(yī)院)邢雁偉(廣安門中醫(yī)院)吳林(北京大學第一醫(yī)院)張海澄(北京大學人民醫(yī)院)張萍(北京大學第三醫(yī)院)周玉萍(中國中醫(yī)科學院廣安門醫(yī)院)魯衛(wèi)星(北京中醫(yī)藥大學東直門醫(yī)院)劉紅旭(北京中醫(yī)醫(yī)院)序言藥物治療心律失常近20年來,先后證明I、III類藥物在有效治療心律失常得同時,發(fā)現增加死亡率,尖端扭轉型室速等副作用。穩(wěn)心顆粒問世近30年以來,治療心律失常有較好得療效,且安全,副作用小。在治療機制方面,明確得中醫(yī)中藥理論基礎,在現代心臟及細胞電生理得研究取得了滿意成果。為更好得臨床應用及穩(wěn)心顆粒深入研究,由中國心律學會、中國中西醫(yī)結合腦心同治委員會相關專家達成共識,撰寫了并發(fā)表了穩(wěn)心顆粒治療心律失常專家共識。共識包括一、穩(wěn)心顆粒得藥效作用及毒理學二、穩(wěn)心顆粒得作用機制三、穩(wěn)心顆粒得臨床應用四、穩(wěn)心顆粒得用藥方法一、中醫(yī)臨床研究

(80年代初-1996)組方及中醫(yī)理論應用中醫(yī)理論得篩選1987年由中國中醫(yī)科學院借鑒古方“心動悸,脈結代,炙甘草湯主之”,以調節(jié)機體氣血,穩(wěn)定心悸之法,益氣寧心,活血復脈,并注意虛實兼顧,同時結合多年得臨床經驗,反復篩選研制而成得臨床驗方,即穩(wěn)心顆粒,同時列為中國中醫(yī)科學院科研課題穩(wěn)心顆粒得組方黨參、黃精、三七、琥珀、甘松

穩(wěn)心顆粒組方科學心悸不寧，氣短乏力，頭暈心煩，胸悶胸痛穩(wěn)心顆粒研究發(fā)展史1991年

穩(wěn)心顆粒被列為國家“八五”科技攻關課題,在80年代得研究基礎上加快了穩(wěn)心顆粒現代專利中藥得研究歷程;1992年

穩(wěn)心顆粒榮獲“中國中醫(yī)科學院科技進步獎”;1998年

穩(wěn)心顆粒被列入《國家基本藥物目錄》;2000年

穩(wěn)心顆粒被列入《國家醫(yī)療保險藥物目錄》;同年穩(wěn)心顆粒受批準成為國家中藥保護品種;二、臨床與基礎研究

(2004-2010年)

預防實驗性心律失常

膜片鉗離子通道作用得研究

研究結果顯示:

穩(wěn)心顆粒對藥物所致大鼠心律失常有明顯得作用。能明顯延遲烏頭堿、腎上腺素所致得心律失常得開始時間、并能顯著縮短烏頭堿、氯化鋇、腎上腺素誘發(fā)得心律失常得持續(xù)時間。——中國中醫(yī)研究院廣安門醫(yī)院王彥云任德麟鄭君穩(wěn)心顆粒抗實驗性心律失常作用研究研究一:穩(wěn)心顆粒對烏頭堿誘發(fā)得大鼠心律失常得作用研究二:穩(wěn)心顆粒對氯化鋇引起得大鼠心律失常得作用研究三:穩(wěn)心顆粒對腎上腺素引起大鼠心律失常得改善作用穩(wěn)心顆粒抗實驗性心律失常作用研究大家有疑問的，可以詢問和交流可以互相討論下，但要小聲點不同濃度得甘松對兔心室肌細胞鈉電流得阻滯作用

a.對照組b.5g/Lc.10g/L穩(wěn)心顆粒作用得離子機制不同濃度甘松對兔心室肌細胞鈣電流得影響

a.對照組b.5g/Lc.10g/L對心室肌細胞延遲整流鉀電流Ik得影響

結論穩(wěn)心顆粒對烏頭堿、氯化鋇、腎上腺素引發(fā)得心律失常有明顯得預防作用,給藥后心律失常出現得時間推遲,心律失常持續(xù)得時間明顯縮短。

穩(wěn)心顆粒對心肌細胞膜得鈉、鉀、鈣離子通道均有明顯得劑量依賴性得抑制作用,屬于一種廣譜抗心律失常得藥物,兼有Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ類抗心律失常藥物得作用。三、穩(wěn)心顆粒循證研究(2010-2012)穩(wěn)心顆粒循證臨床試驗方案研究目得:進一步評價步長穩(wěn)心顆粒治療心律失常(房性早搏、室性早搏)得安全性和有效性。研究設計:多中心、隨機、雙盲、安慰劑平行對照優(yōu)效性設計,競爭性入組。(全國60余家醫(yī)院)樣本量:共2400例

房性早搏穩(wěn)心顆粒組:600例安慰劑組:600例室性早搏穩(wěn)心顆粒組:600例安慰劑組:600例試驗療程:4周。用藥方法:試驗組:服用穩(wěn)心顆粒,每次1包(9g),每日3次;對照組:服用安慰劑,每次1包(9g),每日3次。注:FAS分析和PPS分析得結果均表明:經Wilcoxon檢驗,室性早搏次數療效分布,穩(wěn)心顆粒組和安慰劑組組間差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0、05)。

穩(wěn)心顆粒對室早、房早24小時動態(tài)心電圖

有效率改善非常明顯(PPS)穩(wěn)心顆粒對癥狀改善非常明顯注:穩(wěn)心顆粒組與安慰劑組用藥后得評分均比用藥前降低,經配對t檢驗,差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0、001),用藥后及前后差值組間差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0、05)。穩(wěn)心顆粒循證臨床試驗結論四、國際穩(wěn)心顆粒得最新研究

(2005-2013)穩(wěn)心顆粒得研究機構CharlesAntzelevitch醫(yī)學博士,FACC,FAHA,FHRSMMRL(共濟會醫(yī)學研究實驗室)得執(zhí)行董事,研究所主任,首席教授(GordonK、Moe學者)紐約州立大學健康科學中心藥理學教授發(fā)表論文350多篇,并著有4部專著《PacingandClinicalElectrophysiology》(起搏與臨床電生理學)副主編,美國《循環(huán)》、《心律》、《心血管電生理》等雜志編委國際公認得心臟電生理學領域、心律失常尤其就是遺傳性心律失常領域得學術權威嚴干新教授簡介醫(yī)學博士,FACC。世界著名心臟病及電生理學家,美國MainLineHealth心臟中心基礎研究主任,美國Lankenau醫(yī)學研究所教授嚴干新教授首創(chuàng)了冠狀動脈灌注楔形組織塊技術,對研究心律失常發(fā)生機制具有杰出貢獻她得心電生理研究成果被寫入美國醫(yī)科大學教材,成為心臟科醫(yī)生必須掌握得知識,她被美國心臟學界稱為心臟電生理領域得巨人。嚴干新教授第一項研究

穩(wěn)心顆粒抑制晚鈉電流 心室肥厚,心室衰竭,心肌缺血等使晚(Late)鈉電流增強

晚(Late)鈉電流增強得有害作用1、內質網(SR)鈣超負荷會發(fā)生自發(fā)性鈣釋放進而引起鈉鈣交換(內向電流):遲后除極(DAD)2、晚(Late)鈉電流增強本身可使動作電位復極延長:早后除極(EAD)3、細胞內鈣調節(jié)異常可產生交替T波穩(wěn)心顆粒對晚鈉電流得抑制作用動物模型穩(wěn)心顆粒電生理實驗觀察抑制晚鈉電流T波得電交替減少早后除極減少遲后除極減少減少惡性室性心律失常得發(fā)生穩(wěn)心顆粒對晚鈉電流得抑制作用第二項研究

穩(wěn)心顆粒對房顫得治療和預防作用

臨床上導致死亡率增加2倍致殘率(腦卒中)增加5-7倍降低患者心臟功能,增加了住院率,降低生活質量穩(wěn)心顆粒對房顫得治療和預防作用

心房選擇性鈉快鈉通道阻滯劑得研究中,目前發(fā)現了8個藥物:穩(wěn)心顆粒作為中藥,選擇性僅次于抗心律失常王牌西藥胺碘酮,遠遠優(yōu)于心律平與利多卡因。穩(wěn)心顆粒高選擇性表現在

經研究表明,穩(wěn)心顆粒得選擇性表現在以下幾個方面:①不應期延長:心房大于心室②傳導性:心房大于心室③興奮性:心房大于心室④動作電位時程:心房小于心室。正就是以上三個延長及一個縮短,證明穩(wěn)心顆粒有較強得心房選擇性,使復極后不應期大大延長,治療作用強,副作用較小。穩(wěn)心顆粒終止和預防持續(xù)性房顫圖1、穩(wěn)心顆粒(5克/升)可有效終止乙酰膽堿(Ach)介導得持續(xù)性房顫,并預防其被再次誘發(fā)。圖中所示為心電圖和動作電位記錄圖。(1)上圖:單用乙酰膽堿時誘導得持續(xù)性心房顫動(AF);(2)左下圖:穩(wěn)心顆粒終止乙酰膽堿(Ach)介導得持續(xù)性房顫;(3)右下圖:共同灌注乙酰膽堿和穩(wěn)心顆粒時,快速起搏不能誘發(fā)房顫。2012穩(wěn)心顆粒作用機制新突破

——選擇性心房鈉電流抑制作用穩(wěn)心顆粒選擇性抑制心房鈉電流可有效抑制房顫HeartRhythm(心律)2012,9(1):125-131IF(影響因子):4、246結論穩(wěn)心顆粒得浸出液能明顯產生心肌復極后不應期,而且該作用具有心房選擇性。進一步研究證實,對乙酰膽堿誘發(fā)得動物房顫模型,穩(wěn)心顆粒有明顯預防和終止房顫得作用。

第三項研究

穩(wěn)心顆粒對于Brugada綜合癥-遺傳性

心律失常得治療與預防

易發(fā)生猝死，而且具有明顯的遺傳性分布特點為主要集中于東南亞和我國的南方男性發(fā)病特別多，男女發(fā)病比率約為10:1，原因可能與人體內的睪丸素水平的增高和作用的增強有關。Brugada綜合癥猝死的年齡大概在20-40歲之間常常是發(fā)生在夜間和人休息的時候，所以使猝死防不勝防。西班牙的Brugada三兄弟提出的一個綜合癥，該綜合癥的特點為，其心電圖有一個三聯(lián)征的表現。易引發(fā)二項折返和多形性室速。治療靶點Ito電流Brugada綜合癥并無很好得預防方式。除了給病人安裝體內除顫器(ICD)以外,沒有很好得藥物治療手段。但就是Antzelevitch得研究顯示,穩(wěn)心顆粒對于心肌細胞得Ito電流有抑制作用,Ito電流就是一種鉀電流,其增強能引發(fā)Brugada綜合癥。Ito電流刺激NS5806WW5g/l低劑量WW10g/l高劑量研究對象:采用冠狀動脈灌注犬右心室楔形組織塊,記錄通過心外膜和心內膜動作電位及跨壁心電圖進行研究。制備模型:選用Ito激動劑NS5806(10-15μM)藥理性制備Brugada綜合征模型,模型成功得標準就是,心電圖三聯(lián)征;給予電刺激,可以在13/19只標本中誘發(fā)2相折返(P2R),在11/19只標本中誘發(fā)多型性室速(pVT)。穩(wěn)心顆粒10g/L可100%抑制模型標本得2相折返

和多型性室速圖5、穩(wěn)心顆粒(10g/L)抑制NS5806引起得BrS綜合征表型該圖同步記錄了冠狀動脈灌注右心室外膜側二個位點、內膜側一個位點得跨膜動作電位,下圖為跨壁心電圖記錄。A:對照。B:瞬間外向K通道激動劑NS5806(15μM)加大外膜側動作電位切跡和心電圖J波,引起外膜側位點2動作電位穹隆消失,而位點1穹隆仍存在。不均勻得穹隆消失可引起P2R并引起pVT。C:穩(wěn)心顆粒(10g/L)消除NS5806引起得P2R和多形性室速/室顫,并恢復動作電位穹隆和一致性,并終止所有心律失常活動。YoshinoMinoura,DanHu,CharlesAntzelevitch,etal、EffectofWenxinKeliandquinidinetosuppressarrhythmogenesisinanexperimentalmodelofBrugadasyndrome、HeartRhythm,2013,10(7):1054-1062、結論:穩(wěn)心顆粒對于Brugada綜合癥在低濃度得時候就可以發(fā)揮作用,并且在高濃度時作用非常明顯。WW5g/lWW10g/l低劑量高劑量2相折返60%100%多形性室速50%100%穩(wěn)心顆粒(5g/L)合用低濃度奎尼丁(5μM)

則可100%得抑制P2R和pVT圖6、穩(wěn)心顆粒(5g/L)和奎尼丁(5μM)抑制NS5806引起得BrS綜合征表型該圖同步記錄了冠狀動脈灌注右心室外膜側二個位點、內膜側一個位點得跨膜動作電位,下圖為跨壁心電圖記錄。A:對照。B:瞬時外向K通道激動劑NS5806(15μM)加大外膜側動作電位切跡和心電圖J波,引起外膜側位點2動作電位穹隆消失,而位點1穹隆仍存在。非均一性穹窿丟失引起短聯(lián)律間期P2R異位激動和多形性室速。C:穩(wěn)心顆粒(5g/L)可抑制室顫但不能抑制P2R得發(fā)生。D:穩(wěn)心顆粒(5g/L)和奎尼丁(5μM)恢復穹窿均一性,并終止所有心律失常活動。YoshinoMinoura,DanHu,CharlesAntzelevitch,etal、EffectofWenxinKeliandquinidinetosuppressarrhythmogenesisinanexperimentalmodelofBrugadasyndrome、HeartRhythm,2013,10(7):1054-1062、“HeartRhythm”雜志2013年第7期Antzelevitch發(fā)表穩(wěn)心顆粒治療試驗性Brugada綜合征多形性室速2013年第7期結論穩(wěn)心顆粒可以抑制Ito電流,具有著治療或協(xié)助奎尼丁治療Brugada綜合征得作用。穩(wěn)心顆粒得作用機制1、對心肌細胞離子通道得作用(1)鈉通道阻滯作用①抑制快鈉電流②抑制晚鈉電流(2)鈣通道阻滯作用(3)鉀通道阻滯作用2、對心肌電生理特性得影響(1)對心肌不應期得影響:Antzelevitch在研究中發(fā)現,穩(wěn)心顆粒優(yōu)先阻滯心房肌得快鈉電流,產生心房肌細胞復極后不應期,進而阻斷折返抑制房顫發(fā)生。(2)對心肌傳導得影響:穩(wěn)心顆粒可迅速從鈉通道蛋白解離,不增加使用依賴性。(3)對心房肌