乳腺疾病有關知識點乳腺疾病一、病因目前比較明確的內分泌激素是雌酮及雌二醇；月經初潮年齡早、絕經年齡晚、不孕及初次足月產的年齡等與乳腺癌的發病有有關行；營養過剩、肥胖、脂肪飲食可加強或延長雌激素對乳腺上皮細胞的刺激，增長發病機會。二、病理類型1.非浸潤性癌包括導管內癌、小葉原位癌及乳頭濕疹樣乳腺癌，屬于初期乳癌，預後良好2.初期浸潤癌包括初期浸潤性導管癌、初期浸潤性小葉癌，仍屬于初期乳癌，預後很好3.浸潤性特殊癌包括乳頭狀癌、髓樣癌、小管癌、腺樣囊性癌、粘液腺癌、鱗狀細胞癌，屬于高分化癌，預後尚可4.浸潤性非特殊癌包括浸潤性小葉癌、浸潤性導管癌、硬癌、髓樣癌，屬于低分化癌，預後差，是乳腺癌腫最常見的類型。占80%。三、過去100年，乳腺癌的外科治療經歷的四大歷程1.19世紀末，Halsted提出乳腺癌根治術，其觀點認為：乳腺癌重要是一種局部疾病，先由淋巴結轉移，然後在引起血道轉移，淋巴結轉移是腫瘤播散的標志。該手術方式主導乳腺外科達100年。2.20世紀50年代，提出擴大根治術，遵照Halsted整塊切除的原則，內乳淋巴結被認為是乳腺癌轉移的第一站淋巴結，但擴大根治手術并沒有獲得好的效果。3.1970S改良根治術成為歐洲和美洲的主流手術方式，目前美國該手術方式占50%，縮小手術范圍，但并未減少治療效果。4.20世紀80年代提出保乳手術（Fisher首先提出），重要針對I、II期乳腺癌，局部治療加放療者5年生存率到達85%，無遠處轉移的5年生存率未76%。尋找保留乳房治療後局部有關原因，采用有效措施減少和保留乳房治療後的局部復發率，改善保留乳房治療後的美容效果，是保乳手術臨床研究的熱點。四、乳腺癌普查措施（一）老式的普查措施1.乳房自查（self-examination,SE）2.臨床乳腺檢查（clinicalbreastexamination,CBE）:對初期乳腺癌的發現比例仍較低，很難減少乳腺癌的病死率；目前采用3-3法檢查乳腺：中間3指的指腹、對每一區域進行3種不一樣壓力檢查、每一側乳房至少檢查3分鐘。3.乳房X線檢查（鉬靶X線攝片）：是目前發現乳腺初期腫瘤的最重要的有效手段，一般認為X線普查比臨床初期發現乳腺癌要早2.5~3.5年。初期乳腺癌的X線體現重要有結節影、微小鈣化和局部乳腺構造紊亂。4.乳腺的超聲波檢查目前高頻的乳腺超聲波檢查已經逐漸成為乳腺癌初期診斷的重要手段。長處：（1）無創、經濟、可反復檢查；（2）鑒別實性腫塊和囊性腫塊有優勢；（3）定位精確，可以顯示乳腺的成雌構造；（4）可以探測腋窩和鎖骨尚淋巴結的狀況；（5）可輔助X線檢查對致密乳腺進行排查。5.乳腺的紅外線檢查具有無損傷、直觀性好、價格低廉等長處，但陽性率較低，手干擾的原因較多。6.乳管內鏡檢查可檢查乳管內微小病變，進行細胞學涂片檢查，以便易行，不過其陽性率仍較低。光導纖維乳管內鏡檢查是目前檢查乳頭溢液的最佳選擇手段。7.乳腺組織活檢病理學檢查可對上述檢查發現的可疑病灶深入檢查明確診斷，在顯微鏡下作出明確診斷。8.細針穿刺細胞學檢查（FNA）簡樸易行，但有假陽性和假陰性的問題9.穿刺組織學檢查（CBE）明顯優于FNA檢查，彌補細胞學檢查的局限性，不僅可以定性，并且可以進行免疫組織化學的檢查，位深入治療提供多種腫瘤生物學信息。10.導絲定位外科切除活檢該措施可疑對微小病灶進行確診（二）新的普查技術1.CT既可以顯示腫瘤的形態學特性，有可以反應腫瘤的血液動力學特點，有助于良惡行腫瘤的鑒別診斷，不過CT檢查不能顯示病變內的鈣化，尤其是初期乳腺癌中所伴有的微小鈣化，并且費用相對較高，不適宜作為常規初期乳腺癌的篩查工具。2.MRI乳腺MRI檢查不受乳腺密度的影響，對發現乳腺病變具有較高的敏感性，目前乳腺的MRI檢查目的性已經基本明確：（1）：初期乳腺癌的診斷（直徑不不小于2CM）；（2）：鑒別腫瘤的良惡性病變；（3）：觀測乳腺癌的浸潤狀況，尤其是觀測其他影象學檢查輕易漏調的微小異常病灶。因此MRI是乳腺癌普查的最為理想的措施，目前作為乳腺癌高危人群的篩查手段。3.BRCA1和BRCA2基因對遺傳性乳腺癌親密有關4.新的細胞學診斷措施和血液檢查最新的乳血液中核基質蛋白NMP的監測等，有待深入臨床觀測證明五、乳腺癌綜合治療原則手術治療是乳腺癌治療的重要治療措施之一，同步輔以化學治療、內分泌治療、放射治療以及生物治療等。乳腺癌的手術適應征為國際臨床分期的0、I、II及部分III期的病人。已經有遠處轉移、全身狀況差、重要臟器有嚴重疾病、年老體弱不能耐受手術者屬于手術禁忌征。1980年Fisher通過對乳腺癌的生物學行為進行研究後提出乳腺癌自發病開始就是全身性疾病，主張縮小手術范圍，而加強手術後綜合輔助治療。本世紀初Fisher再次對20年的乳腺癌實踐進行了回憶性研究，深入提出乳腺癌的綜合治療概念。目前乳腺癌綜合治療的趨勢：在重視初期發現和全身治療的同步縮小手術范圍（一）、手術治療應當強調目前應用的五種手術方式均屬于治療性手術，而不是姑息性手術,，只是適應征的區別1.乳腺癌根治術2.乳腺癌擴大根治術3.乳腺癌改良根治術：兩種手術方式：（1）保留胸大肌和胸小肌；（2）保留胸大肌、切除胸小肌。目前評價是後者淋巴結打掃范圍于根治術相仿，後者不能打掃腋上組淋巴結。但循證醫學研究表明改良根治術與經典根治術對I、II期乳腺癌的遠期生存率沒有影響，且該手術保留了胸肌，手術後外觀效果好。4.全乳房切除術手術合用于原位癌、微小癌及年邁體弱不適宜作根治手術者。5.保留乳房的乳腺癌根治術腫塊切除時規定腫塊周圍包括正常乳腺組織，保證切除標本的邊緣無腫瘤細胞浸潤；術後必須輔以放療和化療須強調：在綜合輔助治療條件相對較差的地區，乳腺癌根治術還是比較適合的手術方式。乳腺癌患者行腋窩淋巴結打掃的重要目的：預測預後、指導輔助治療、清除有轉移的淋巴結發揮治療作用。前哨淋巴結的概念：最早有由1977年Cabanas在研究陰莖癌時首先提出，是指原發腫瘤區域淋巴引流的第一種淋巴結，其與否轉移可以預測該腫瘤的區域淋巴結轉移狀況，對前哨淋巴結陰性的病例可以不必打掃局部區域淋巴結。1993年Krag首先報道了前哨淋巴結活檢及其臨床意義。前哨淋巴結活檢的作用、腋淋巴結微轉移的臨床意義及前哨淋巴結活檢與腋窩淋巴結打掃的關系是目前前哨淋巴結研究的重點。前哨淋巴結活檢的意義由：（1）：被認為是防止腋淋巴結無轉移乳腺癌患者腋淋巴結打掃的潛在手段；（2）：可通過對前哨淋巴結進行仔細的檢查（持續病理切片、免疫組織化學染色和PCR），發現直徑不不小于2MM的微轉移灶。影響前哨淋巴結活檢陽性率的原因：外科和病理醫師的經驗、腫瘤的位置、年齡、肥胖程度。初期乳腺癌的概念初期乳癌的概念在臨床和美容學上有所不一樣，目前臨床上一般將I、II期病例統稱為初期乳癌，直徑不不小于1CM的I期乳癌有發生亞臨床微轉移的也許，II期當腫瘤直徑不小于2CM時，全身亞臨床轉移的概率高達25~30%。從生物學角度看，真正的初期乳癌應指那些尚未有鄰近組織的浸潤和未發生轉移的乳腺癌，如病理上的非浸潤癌、初期浸潤癌、原發癌直徑不不小于0.5CM、病理證明淋巴結無轉移的浸潤性癌。初期乳腺癌保乳手術可行性的理論根據（1）對乳腺癌生物學特性的深入認識，從起病開始就可以認為時全身性疾病（2）NSABP~B~06研究，保乳手術和全乳切除對比，10年總的生存率無差異性（3）高質量的鉬靶普查使初期乳腺癌的診斷成為也許（4）現代女性對保乳手術的強烈愿望（5）抗癌新藥的出現，新輔助化療的有效性，減少和殺滅亞臨床轉移的也許性保乳手術中的技術問題（1）原發病灶的廣泛切除，切除腫瘤周圍0.5~1.0CM的正常組織；（2）保留皮下脂肪層，保證乳房的良好外形；（3）術中精確評估病灶的完整性切除；（4）結合腋窩前哨淋巴結的檢測，選擇進行腋窩淋巴結的打掃術。保乳手術後輔助治療：放療或/+化療放療可以減少腫瘤的局部復發率，不過沒有證據表明可以提高生存率；單純的全身輔助化療不減少局部復發率。影響乳腺癌保乳手術效果的危險因子：年齡、導管內癌成分EIC（extensiveintraductalcomponent,EIC）、切緣狀態、術後放療和輔助化療的應用、遺傳易感性。其他如社會、經濟原因對保乳手術的效果有一定的影響乳腺癌根治手術後即刻乳房再造（時機、材料）時機可分為即刻乳房再造和延遲乳房再造乳房再造措施：假體值入、組織皮瓣結合乳房假體值入、自體組織乳房再造（二）、化學治療乳腺癌是實體六種應用化療最有效的腫瘤之一，在整個治療種占有很重要的地位。一般認為輔助化療應當在術後初期應用，聯合化療效果優于單藥化療，治療時間不適宜過長，以6個月左右為宜，能殺滅亞臨床行轉移灶的目的。乳腺癌的輔助化療開始于20世紀50年代，從最初的術中應用塞替哌20世紀70年代的CMF方案80年代的蒽環類90年代的紫杉類藥物目前的生物治療（單克隆抗體）+化療的聯合。輔助化療的指征：（1）：浸潤行乳腺癌伴腋窩淋巴結轉移者；（2）：腋窩淋巴結陰性但有高危原因者：原發腫瘤直徑不小于2CM、組織學分類差、雌孕激素受體陰性、癌基因C-erbB-2有過度體現者，適合行術後輔助化療目前常用輔助化療方案有：單藥化療目前證明的最有效的藥物是阿霉素（ADM）、表阿霉素（EPI）、紫杉醇、多西紫杉醇（TXT）、長春瑞濱（NVB）。ADM單藥有效率為38%~50%，EPI的心臟毒性、血液毒性和非血液毒性低于ADM，蒽環類化療藥物（ADM和EPI）療效確切、價格低廉，故目前是治療晚期乳腺癌的首選藥物之一；TXT是治療晚期乳腺癌的一線藥物，有效率大57~73%，，對其他化療方案治療後的晚期乳腺癌仍舊有效。并且目前證明TXT治療晚期乳腺癌的療效優于ADM，并且與赫賽汀有協同治療作用。NVB是一種新的有效藥物，有效率為30%~78%，，5-FU的口服言聲物卡培他濱能選擇性在腫瘤細胞內活化，對阿霉素和紫杉醇治療無效的轉移性乳腺癌的有效率為20%。聯合化療目前普遍采用的化療方案是含蒽環類藥物的AC（ADM+CTX）或CAF（CTX+ADM+5-FU）及CMF（CTX+氨甲蝶呤+5-FU）方案，與CMF方案相比，AC和CAF方案是復發和死亡危險分別減少11%~16%。采用紫杉醇和多西紫杉醇聯合AC方案能使復發率和死亡率分別減少17~18%，該方案目前是淋巴結洋心的初期乳腺癌的最有效的輔助化療方案之一目前一般認為，對ER陰性的高危患者，可以考慮在輔助化療中使用含紫杉醇的聯合化療方案；對淋巴結轉移樹木1~3個的患者，含TXT的方案優于不含TXT的方案年美國NCCN治療指南中推薦的對晚期乳腺癌的聯合方案有CAF/FAC、FEC、EC、AT、CMF、多西紫杉醇+卡西他濱耐藥性乳腺癌的化療一般來講，假如在輔助治療後1年以上出現復發或轉移，則接求方案仍舊可以采用原方案相似的方案，不過假如輔助或一線方案化療後很快出現進展，則應當考慮更換化療方案。目前臨床上可采用含紫杉醇藥物、NVB、吉西他濱、赫賽汀(Herceptin)的聯合方案目前輔助化療的新概念1.個體化輔助化療（tailoringadjuvanttherapy）防止過度治療，一般認為：（1）：淋巴結陽性患者從輔助化療中的受益不小于陰性患者；（2）1~3枚淋巴結陽性的患者采用多西他賽聯合方案療效優于FAC方案；ER受體陰性者比陽性患者從輔助化療中獲益更多。2.密集化療（dosedensechemotherapy）CALGB9741試驗使一種具有裏程碑式的隨機分組臨床試驗，其成果表明：腫瘤生長動力學的數學模型顯示每2周給藥較常規3周給藥對腫瘤細胞的殺傷作用最大，并且腫瘤細胞不易恢復正常生長。動搖了對淋巴結陽性的乳腺癌患者術後應當采用每3周為1個治療周期的觀點。和年版《美國NCCN乳腺癌治療指南》中均將劑量密集方案作為初期乳腺癌輔助治療的原則方案之一。乳腺癌的新輔助化療第一種新輔助化療的臨床試驗開始于20世紀70年代，目前新輔助化療重要應用于晚期（III期）進展期乳腺癌（lateadvancedbreastcancer），60%~80%的患者可以通過新輔助化療獲得客觀指標上的緩和，臨床完全緩和率達10~20%之間，不過新輔助化療的治療效果存在著較大的個體差異性。目前新輔助化療的目的可總結為兩個：1.：使乳腺癌通過化療後降期，使原先不能手術的患者轉為可以手術；2.提高生存率。新輔助化療化療方案和化療周期目前化療方案應用最多的是CAF（阿霉素或表阿霉素、環磷酰胺、5-氟尿嘧啶）或AC（阿霉素或表阿霉素、環磷酰胺）方案，不過近年已經較少使用，目前應用較多的是紫杉類藥物，尤其對含蒽環類藥物化療耐藥的患者可作為解救方案進行新輔助化療。目前比較克制的觀點認為術前進行3~4個周期的化療是可行的。新輔助化療中應當注意的問題1.在進行新輔助化療此前需要有明確的病理學根據，如懷疑腋窩淋巴結轉移，也應當有明確的組織活檢和病理根據2.新輔助化療應重視化療藥物的選擇和劑量強度，防止過高的劑量對人體的骨髓及心臟、肝腎功能等導致嚴重的影響。3.新輔助化療會延遲手術時機的選擇，應當選擇合適的時機進行手術4.保乳手術對局部晚期和乳房腫塊較大的病人，及時新輔助化療明顯奏效，也不適宜采用保乳手術，新輔助化療後的保乳手術僅使用于初期的患者，不能由于新輔助化療的療效而擴大保乳手術的應用范圍。（三）、內分泌治療重要合用于雌激素受體陽性者，即激素依賴性腫瘤，內分泌治療有效。內分泌治療進展內分泌治療具有100數年的歷史1.18世紀切除雙側卵巢內分泌腺體治療晚期乳腺癌和復發性乳腺癌2.20世紀60年代此前采用切除內分泌腺體（卵巢、腎上腺、垂體腺）等及放射去勢治療晚期乳腺癌3.1967年Tensen監測到乳腺細胞激素受體，通過全身治療，可以到達延緩腫瘤生長的目的，目前認為內分泌治療于化療不必同步合用，宜在化療結束後序貫使用。內分泌治療有關藥物1.非甾體類抗雌激素藥物三苯氧胺，對ER、PR陽性的絕經後婦女尤其合用。10mgBID*3~5年2.選擇性ER受體調整劑法樂通3.孕激素受體克制劑甲孕酮或甲地孕酮4.芳香化酶克制劑重要通過克制雌激素的合成到達內分泌治療的目的，代表藥物他莫昔芬（TAM），但該藥的長期使用有也許產生耐藥，病引起血栓栓塞以及子宮內膜癌等副反應。其他有來曲唑、瑞寧德，重要應用于絕經後初期乳腺癌ER陽性患者的輔助治療TAM在乳腺癌輔助治療中的一點共識1.輔助內分泌治療的決定原因是ER/PR狀況2.TAM的合適扶搖時間是5年，延長用藥時間不能提高療效3.TAM的療效與年齡關系不大4.服用TAM可以減少對策乳腺癌的發生，并且是ER陽性的乳腺癌5.長期服用增長子宮內膜癌的發生風險6.ER陽性化者不適宜化療和TAM同步使用7.初期乳腺癌術後輔助化療，完畢化療後接受放療的同步可以使用內分泌治療8.不良反應：眼毒性（重要體現為視網膜病變）、抗雌激素作用（減少骨骼密度、增長心血管病風險，血栓性疾病）、類雌激素作用（增長子宮內膜癌的風險）第三芳香化酶克制劑有關藥物：瑞寧得、（安那曲唑）、弗隆（來曲唑）、阿諾新（依西美坦），現認為初期乳腺癌輔助治療TAM2~3年後在序貫使用第三呆療效優于TAM5年組。內分泌治療方略晚期復發轉移乳腺癌的內分泌治療方略1.ER/PR陽性的僅有骨（軟組織）或無癥狀的內臟轉移（1）：對于1年內接受過抗雌激素輔助治療的病人，可以選擇芳香化酶克制劑（ALS）或孕激素（2）：對于先前未接受過抗雌激素治療，或抗雌激素治療已經超過1年的患者。若為絕經後的患者可以考慮ALS或抗雌激素，若患者未絕經，可以性卵巢功能克制後進行ALS或抗雌激素治療，2.ER/PR陰性或伴有癥狀的內臟轉移或內分泌治療耐受的治療對于HER-2過度體現的患者可以推薦HER-2單抗賀賽汀或聯合化療是目前推薦的治療選擇；對于HER-2體現陰性的患者，選擇全身化療。初期乳腺癌的輔助內分泌治療方略1.對于絕經前乳腺癌患者選擇接受或不接受卵巢去勢，同步聯合TAM2~3年作為基本選擇2.對于絕經後的乳腺癌患者（1）來曲唑5年作為選擇之一（2）先接受2~3年TAM治療，期間切換到依西美坦或阿那曲唑，完畢5年的內分泌治療；（3）先接受TAM4.5年~6年，在切換到來曲唑5年乳腺內分泌治療需要注意的問題1.絕經期的界定年齡不小于60歲；若年齡不不小于60歲，但可以符合如下兩個方面的條件可界定為絕經（1）：在不接受化療、TAM等治療或卵巢克制干預下，閉經時間不小于12月；（2）：FSH和雌激素水平處在絕經期范圍；（3）閉經時間未到達12月，但滿足條件（2）也可界定未絕經。2.Her-2（人類表皮細胞受體-2）在內分泌治療選擇中的作用爭議較大，轉界不推薦應用Her-2狀態來指導輔助性內分泌治療方案的設計，但不少臨床醫生傾向于對于Her-2過度體現的絕經後患者選擇使用ALS。3.ALS輔助治療的合理時間，目前的研究還沒有最終對ALS的應用界定用藥時間4.ALA不可應用于受體陰性的乳腺癌患者；5.TAM及甲地孕酮仍舊是內分泌治療的重要選擇6.長期服用ALS的患者需要先做骨骼密度測定，長期服用需要同步服用鈣劑7.內分泌治療起效緩慢，應當持續治療；復發性乳腺癌治療原則是控制疾病和保證生活質量，因此盡量防止不必要的強烈化療，考慮使用內分泌治療。乳腺癌的放射治療目前放射治療不作為根治術後的常規治療手段，對于復發高危患者，放療可減少局部復發轉移率，提高生存質量。（一）乳腺癌放射治療的指征病理匯報有腋中組或腋上組淋巴結轉移者；陽性淋巴結數目超過1/2或有4個以上淋巴結轉移者；病理證明有胸骨旁淋巴結陽性者；原發灶位于乳房中央或內側而作根治術，尤其是腋淋巴結陽性者（二）乳腺癌放射治療的新概念1．乳腺癌保乳術後的放射治療是保乳治療的重要構成部分，可以明顯減少腫瘤局部的復發率并提高病人的存活率，所有浸潤性乳腺癌保乳手術後放射治療已經到達共識，不過對于原位癌保乳手術後與否行放射治療仍然存在爭議。大多數學者主張放療。2．放射治療和化學治療的次序分先放療後化療、放療和化療同步進行、化療-放療-化療的夾心模式，放化療模式的選擇重要根據局部復發和遠處轉移有關的原因所占的優勢。先放療重要針對局部復發為重要危險原因者；先化療重要針對遠處轉移為重要危險原因者；對兩者均為重要危險原因者選擇放化療相結合的治療模式，長處具有盡早殺死微笑轉移灶，縮短總的治療時間，同步化療藥物可作為放射治療的增敏劑提高放射治療效果。（三）目前放射治療需要探討和研究的方向1．生物學靶區和生物學調強