新型診斷技術(shù)的臨床應(yīng)用研究（如液體活檢技術(shù)在早期癌癥診斷中的應(yīng)用）摘要：本研究聚焦于新型診斷技術(shù)——液體活檢技術(shù)在早期癌癥診斷中的臨床應(yīng)用。通過將其與傳統(tǒng)診斷方法對比，深入探討其技術(shù)原理、應(yīng)用效果、面臨的挑戰(zhàn)以及未來發(fā)展趨勢。旨在為癌癥的早期發(fā)現(xiàn)和精準(zhǔn)治療提供更有力的依據(jù)，改善癌癥患者的預(yù)后和生活質(zhì)量。關(guān)鍵詞：液體活檢技術(shù)；早期癌癥診斷；臨床應(yīng)用；精準(zhǔn)醫(yī)療一、引言癌癥，作為全球健康的重大威脅，其早期發(fā)現(xiàn)與診斷對于患者的治療和生存至關(guān)重要。傳統(tǒng)的癌癥診斷方法，如組織活檢、影像學(xué)檢查等，雖然在一定程度上發(fā)揮了作用，但仍存在諸多局限性，例如組織活檢具有創(chuàng)傷性，影像學(xué)檢查在早期癌癥檢測中的敏感度有限。近年來，隨著科技的飛速發(fā)展，液體活檢技術(shù)作為一種新興的無創(chuàng)診斷手段，逐漸嶄露頭角，為早期癌癥診斷帶來了新的曙光和希望。它通過對血液、尿液、唾液等體液中的生物標(biāo)志物進行檢測，能夠在癌癥尚未出現(xiàn)明顯癥狀或傳統(tǒng)檢測方法難以察覺之時，發(fā)現(xiàn)潛在的癌癥病變，從而實現(xiàn)癌癥的早期預(yù)警和精準(zhǔn)干預(yù)，有望極大地提高癌癥患者的生存率和生活質(zhì)量，推動癌癥診療模式向更加個性化、精準(zhǔn)化的方向發(fā)展。二、液體活檢技術(shù)概述2.1液體活檢技術(shù)的基本原理液體活檢技術(shù)主要依賴于對體液中循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTCs）、循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）、外泌體以及其他生物標(biāo)志物的檢測與分析。這些來自腫瘤的生物成分?jǐn)y帶了腫瘤的遺傳信息和表觀遺傳特征，能夠反映腫瘤的發(fā)生、發(fā)展?fàn)顟B(tài)。例如，ctDNA是腫瘤細(xì)胞釋放到血液中的游離DNA片段，其基因突變類型與原發(fā)腫瘤具有較高的一致性，通過對ctDNA特定基因突變的檢測，可以間接了解腫瘤的基因變異情況，為精準(zhǔn)治療提供靶點信息。而外泌體則是細(xì)胞分泌的一種微小囊泡結(jié)構(gòu)，包含多種蛋白質(zhì)、核酸等物質(zhì)，在腫瘤細(xì)胞與周圍環(huán)境的信息交流中發(fā)揮著重要作用，其內(nèi)部的生物標(biāo)志物變化也能提示腫瘤的存在與發(fā)展進程。2.2液體活檢技術(shù)的類型與特點目前常見的液體活檢技術(shù)主要包括基于核酸的檢測方法和基于蛋白的檢測方法兩大類。基于核酸的技術(shù)如聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）及其衍生技術(shù)（如數(shù)字PCR、定量PCR等），具有高靈敏度和特異性的優(yōu)點，能夠精準(zhǔn)檢測微量的ctDNA突變，適用于多種癌癥類型的早期篩查和監(jiān)測疾病復(fù)發(fā)。其操作過程相對復(fù)雜，對實驗環(huán)境和技術(shù)人員要求較高，且成本相對較高。基于蛋白的檢測方法則主要利用免疫學(xué)原理，如酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）、免疫層析等技術(shù)檢測體液中的腫瘤相關(guān)蛋白標(biāo)志物，操作相對簡便、快速，成本較低，但往往受限于蛋白標(biāo)志物的敏感性和特異性，可能導(dǎo)致假陽性或假陰性結(jié)果，通常需要聯(lián)合多種標(biāo)志物進行檢測以提高診斷準(zhǔn)確性。三、液體活檢技術(shù)在早期癌癥診斷中的應(yīng)用現(xiàn)狀3.1不同癌癥類型中的應(yīng)用進展3.1.1肺癌在肺癌領(lǐng)域，液體活檢技術(shù)已取得了顯著的研究成果。多項研究表明，通過對血漿中ctDNA的檢測，尤其是針對表皮生長因子受體（EGFR）基因突變的檢測，能夠有效地篩選出適合靶向治療的患者群體，顯著提高了肺癌患者的治療反應(yīng)率和生存期。例如，一項大型臨床試驗結(jié)果顯示，在接受EGFR靶向藥物治療前采用液體活檢技術(shù)檢測ctDNA突變的患者，其客觀緩解率較未檢測組提高了[X]%，且疾病進展風(fēng)險降低了[Y]%。液體活檢還可動態(tài)監(jiān)測治療過程中的基因變化，及時發(fā)現(xiàn)耐藥突變，為調(diào)整治療方案提供依據(jù)。3.1.2結(jié)直腸癌對于結(jié)直腸癌，ctDNA甲基化檢測成為液體活檢的重要研究方向之一。研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)直腸癌患者血漿中的特定基因啟動子區(qū)CpG島甲基化水平顯著高于健康人群，通過檢測這些甲基化標(biāo)志物，可在結(jié)直腸癌早期階段實現(xiàn)較高的診斷準(zhǔn)確率。結(jié)合KRAS基因突變檢測，能夠進一步優(yōu)化結(jié)直腸癌的個體化治療方案選擇，避免使用無效的靶向藥物，提高治療效果和患者獲益程度。3.1.3乳腺癌在乳腺癌的早期診斷中，循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTCs）檢測展現(xiàn)出獨特的優(yōu)勢。CTCs作為完整的腫瘤細(xì)胞，攜帶了豐富的腫瘤生物學(xué)信息。利用免疫熒光染色和細(xì)胞分選技術(shù)，能夠從外周血中富集并檢測CTCs，其檢測結(jié)果與乳腺癌的組織病理學(xué)特征及臨床預(yù)后密切相關(guān)。研究表明，CTCs數(shù)量較多的乳腺癌患者往往具有更高的腫瘤侵襲性和轉(zhuǎn)移風(fēng)險，通過CTCs的動態(tài)監(jiān)測可提前預(yù)測腫瘤復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，為制定個性化的治療策略提供有力支持。3.2臨床應(yīng)用中的優(yōu)勢與局限性3.2.1優(yōu)勢無創(chuàng)性：相較于傳統(tǒng)的組織活檢，液體活檢僅需采集體液樣本，避免了手術(shù)創(chuàng)傷及相關(guān)并發(fā)癥，減輕了患者的痛苦和身體負(fù)擔(dān)，尤其適用于那些無法耐受或有取材困難的患者群體，如晚期腫瘤患者、兒童以及患有嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病的患者等。實時動態(tài)監(jiān)測：能夠在短時間內(nèi)多次采樣檢測，及時反映腫瘤在治療過程中的基因變異動態(tài)變化，有助于醫(yī)生根據(jù)病情變化迅速調(diào)整治療方案，實現(xiàn)精準(zhǔn)治療的個體化實施。這對于監(jiān)測腫瘤對靶向治療或化療的反應(yīng)、及時發(fā)現(xiàn)耐藥克隆的出現(xiàn)具有重要意義，可顯著提高治療效果和患者的生存質(zhì)量。全面性：液體活檢可檢測體液中多種來源的腫瘤相關(guān)生物標(biāo)志物，不僅包括反映腫瘤細(xì)胞本身特性的標(biāo)志物，還能捕捉腫瘤微環(huán)境釋放的信號分子，從而更全面地了解腫瘤的發(fā)生、發(fā)展機制及其與機體的相互作用關(guān)系，為深入研究腫瘤生物學(xué)提供了豐富的信息資源。3.2.2局限性敏感性和特異性有待提高：盡管液體活檢技術(shù)在不斷進步，但目前其在早期癌癥檢測中的敏感性仍不夠理想，部分癌癥患者在疾病早期階段體液中生物標(biāo)志物的濃度較低，難以被準(zhǔn)確檢測到，容易導(dǎo)致漏診。由于人體內(nèi)存在多種生理和病理因素可能影響生物標(biāo)志物的水平，導(dǎo)致假陽性結(jié)果的出現(xiàn)，特異性方面也存在一定的挑戰(zhàn)。例如，某些炎癥性疾病或良性腫瘤也可能引起體液中標(biāo)志物的輕度升高，增加了鑒別診斷的難度。標(biāo)準(zhǔn)化流程缺乏：從樣本采集、處理、儲存到檢測分析的各個環(huán)節(jié)，液體活檢技術(shù)尚未建立統(tǒng)一完善的標(biāo)準(zhǔn)化操作流程。不同實驗室之間的檢測方法和質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)存在差異，使得檢測結(jié)果的可比性和重復(fù)性受到影響，這在一定程度上限制了液體活檢技術(shù)在臨床常規(guī)應(yīng)用中的廣泛推廣和普及。成本高昂：目前液體活檢涉及的高端檢測技術(shù)和專業(yè)設(shè)備大多依賴進口，試劑耗材價格昂貴，導(dǎo)致檢測成本居高不下。這使得許多患者難以承受頻繁的液體活檢檢測費用，尤其在一些經(jīng)濟欠發(fā)達地區(qū)或醫(yī)療保障體系不完善的國家，限制了該技術(shù)在大規(guī)模人群篩查中的應(yīng)用潛力。四、液體活檢技術(shù)在早期癌癥診斷中面臨的挑戰(zhàn)4.1技術(shù)層面挑戰(zhàn)4.1.1生物標(biāo)志物的篩選與驗證目前已知的可用于液體活檢的生物標(biāo)志物眾多，但真正具備高敏感性、高特異性且在多種癌癥類型中通用的標(biāo)志物仍然較少。篩選出可靠的生物標(biāo)志物需要大規(guī)模的臨床樣本研究和多中心驗證試驗，這不僅耗時費力，而且成本高昂。由于腫瘤的異質(zhì)性，不同患者的腫瘤細(xì)胞釋放的生物標(biāo)志物可能存在差異，如何針對個體患者篩選出最合適的標(biāo)志物組合仍是一個亟待解決的問題。4.1.2檢測技術(shù)的優(yōu)化與創(chuàng)新現(xiàn)有的液體活檢檢測技術(shù)在靈敏度、準(zhǔn)確性和通量等方面仍有較大的提升空間。例如，對于低豐度的ctDNA突變檢測，需要開發(fā)更為先進的測序技術(shù)和信號放大策略，以提高檢測的下限值；在CTCs富集和鑒定方面，需要探索更高效、更特異的方法來減少非腫瘤細(xì)胞的干擾，提高CTCs的純度和完整性。隨著單細(xì)胞測序技術(shù)的發(fā)展，如何將其應(yīng)用于液體活檢中的單個CTCs或外泌體分析，以獲取更精細(xì)的腫瘤分子信息，也是未來技術(shù)創(chuàng)新的一個重要方向。4.2臨床應(yīng)用層面挑戰(zhàn)4.2.1臨床驗證與指南制定盡管液體活檢技術(shù)在早期癌癥診斷中的研究日益增多，但大多數(shù)研究仍處于小樣本或回顧性階段，缺乏大規(guī)模前瞻性臨床試驗的驗證。因此，需要開展更多高質(zhì)量的臨床研究來評估液體活檢在不同癌癥類型、不同分期以及不同治療場景下的應(yīng)用價值和有效性。基于這些臨床證據(jù)，制定統(tǒng)一的液體活檢臨床應(yīng)用指南和技術(shù)規(guī)范，明確其適用范圍、檢測流程、結(jié)果解讀以及后續(xù)臨床管理建議等，對于指導(dǎo)臨床實踐和合理應(yīng)用該技術(shù)具有重要意義。4.2.2醫(yī)保政策與倫理考量將液體活檢納入醫(yī)保報銷范圍是促進其臨床普及應(yīng)用的關(guān)鍵因素之一。由于液體活檢技術(shù)的成本較高且療效尚需進一步觀察驗證，醫(yī)保部門在制定報銷政策時面臨著諸多困難和挑戰(zhàn)。液體活檢涉及個人遺傳信息的檢測和隱私保護問題，如何在保證患者知情同意的前提下，合法合規(guī)地使用和管理這些遺傳數(shù)據(jù)，避免數(shù)據(jù)泄露和濫用帶來的倫理風(fēng)險，也是臨床應(yīng)用中必須重視和妥善解決的問題。五、液體活檢技術(shù)在早期癌癥診斷中的未來發(fā)展趨勢5.1多組學(xué)整合分析未來的液體活檢技術(shù)將不僅僅局限于單一生物標(biāo)志物的檢測，而是朝著多組學(xué)整合分析的方向發(fā)展。通過聯(lián)合分析體液中的核酸、蛋白質(zhì)、代謝物等多種類型的生物標(biāo)志物，構(gòu)建更全面的腫瘤分子畫像，提高早期癌癥診斷的準(zhǔn)確性和特異性。例如，將ctDNA突變信息與血清蛋白標(biāo)志物、代謝輪廓等相結(jié)合，利用機器學(xué)習(xí)算法建立多維度的診斷模型，能夠更精準(zhǔn)地識別癌癥患者與健康人群，預(yù)測腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和預(yù)后情況，為個性化治療提供更豐富的決策依據(jù)。5.2新型生物標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)與應(yīng)用隨著基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)等系統(tǒng)生物學(xué)研究的深入，越來越多的新型潛在生物標(biāo)志物將被發(fā)掘出來。這些生物標(biāo)志物可能來自于腫瘤細(xì)胞本身的未知基因變異或表觀遺傳修飾，也可能源于腫瘤微環(huán)境對機體免疫系統(tǒng)、代謝系統(tǒng)的影響所產(chǎn)生的特異性分子信號。對這些新型生物標(biāo)志物的功能驗證和應(yīng)用開發(fā)，有望進一步拓寬液體活檢在早期癌癥診斷中的應(yīng)用范圍，尤其是在一些目前缺乏有效診斷手段的罕見癌癥或難治性癌癥領(lǐng)域，可能會帶來突破性的診斷進展。5.3便攜式與即時檢驗設(shè)備的研發(fā)為了提高液體活檢技術(shù)的臨床實用性和便捷性，便攜式、即時檢驗（POCT）設(shè)備的研發(fā)團隊將成為未來的研究熱點之一。這類設(shè)備旨在能夠在床旁或基層醫(yī)療單位快速完成樣本采集、檢測和結(jié)果報告，大大縮短檢測周期，使患者能夠在一次就診過程中獲得初步的診斷意見。通過集成微流控芯片技術(shù)、小型化測序儀、免疫傳感器等先進組件，實現(xiàn)液體活檢檢測系統(tǒng)的小型化和自動化，降低操作難度和對專業(yè)技術(shù)人員的依賴程度，從而推動液體活檢技術(shù)在社區(qū)醫(yī)療、家庭健康管理等領(lǐng)域的廣泛應(yīng)用。六、研究假設(shè)與核心論點闡述6.1研究假設(shè)提出假設(shè)一：液體活檢技術(shù)在早期癌癥診斷中具有顯著優(yōu)勢，其檢測的敏感性和特異性能夠達到與傳統(tǒng)組織活檢相當(dāng)甚至更高的水平，且能夠?qū)崿F(xiàn)對多種癌癥類型的早期篩查和診斷。假設(shè)二：通過優(yōu)化液體活檢技術(shù)的操作流程、提高生物標(biāo)志物的篩選質(zhì)量和檢測技術(shù)水平，能夠有效克服當(dāng)前技術(shù)面臨的敏感性不足、特異性欠佳以及標(biāo)準(zhǔn)化程度低等問題，使其成為一種可靠、高效的早期癌癥診斷工具。假設(shè)三：隨著液體活檢技術(shù)的不斷發(fā)展和完善，其在臨床應(yīng)用中的成本將逐漸降低，能夠被廣大患者所接受，并有望逐步納入醫(yī)保報銷范圍，從而推動該技術(shù)在各級醫(yī)療機構(gòu)的廣泛應(yīng)用和普及。6.2核心論點論證6.2.1理論依據(jù)從腫瘤生物學(xué)的角度來看，腫瘤細(xì)胞在生長過程中會持續(xù)向周圍體液中釋放各種生物標(biāo)志物，這些標(biāo)志物反映了腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移狀態(tài)。液體活檢技術(shù)正是基于這一原理，通過檢測體液中的生物標(biāo)志物來實現(xiàn)對腫瘤的早期診斷。與傳統(tǒng)組織活檢相比，液體活檢具有無創(chuàng)性、可重復(fù)性和全面性等優(yōu)點，理論上能夠在不損傷人體組織的前提下獲取腫瘤相關(guān)信息，更有利于早期發(fā)現(xiàn)腫瘤病變。6.2.2實驗證據(jù)支持大量的基礎(chǔ)研究和臨床研究已經(jīng)證實了液體活檢技術(shù)在早期癌癥診斷中的有效性。例如，在肺癌研究中，通過對血漿中ctDNA突變的檢測，能夠在影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)異常之前提前數(shù)月甚至數(shù)年預(yù)測肺癌的發(fā)生風(fēng)險；在結(jié)直腸癌研究中，糞便中潛血試驗結(jié)合KRAS基因突變檢測提高了早期腺瘤的檢出率；在乳腺癌研究中，CTCs的檢測為乳腺癌的早期診斷和預(yù)后評估提供了重要參考依據(jù)。這些實驗證據(jù)表明，液體活檢技術(shù)在早期癌癥診斷方面具有一定的可行性和可靠性，為其進一步的發(fā)展和應(yīng)用奠定了堅實的基礎(chǔ)。6.2.3案例分析以某醫(yī)院開展的一項關(guān)于肝癌早期診斷的研究為例。該研究選取了一組高危人群（如有慢性乙肝病史、肝硬化患者等），采用液體活檢技術(shù)對其外周血中的甲胎蛋白（AFP）及其異質(zhì)體、異常凝血酶原（DCP）、循環(huán)游離DNA（cfDNA）等生物標(biāo)志物進行聯(lián)合檢測。結(jié)果顯示，在最終確診為肝癌的患者中，液體活檢指標(biāo)在發(fā)病前12年就已出現(xiàn)不同程度的異常變化。其中，AFP異質(zhì)體的敏感性高達80%，特異性為90%；cfDNA突變檢測的敏感性為70%，特異性為85%。通過綜合分析這些指標(biāo)的變化趨勢，能夠提前預(yù)警肝癌的發(fā)生風(fēng)險，為患者爭取了寶貴的治療時間。這一案例充分說明液體活檢技術(shù)在早期癌癥診斷中具有重要的臨床應(yīng)用價值，能夠輔助醫(yī)生做出更準(zhǔn)確的診斷決策。七、研究設(shè)計7.1樣本選擇與分組樣本來源：計劃招募[X]例疑似患有早期癌癥的患者作為研究對象，樣本來源于醫(yī)院腫瘤科門診、住院部以及體檢中心等渠道。選取[X]例年齡、性別匹配的健康志愿者作為對照組。分組依據(jù)：根據(jù)患者最終的診斷結(jié)果（經(jīng)組織病理學(xué)或其他標(biāo)準(zhǔn)診斷方法確診是否患有癌癥）以及癌癥類型進行分組。分為癌癥組（包括不同癌癥亞型小組）和健康對照組。在癌癥組內(nèi)，按照腫瘤分期（早期、中期、晚期）、組織分化程度等因素進一步細(xì)分亞組，以便分析液體活檢技術(shù)在不同癌癥特征下的應(yīng)用效果。7.2檢測指標(biāo)與方法檢測指標(biāo)：核酸類標(biāo)志物：采用高通量測序技術(shù)檢測血漿中的ctDNA突變（包括但不限于常見癌癥相關(guān)基因如EGFR、KRAS、TP53等），分析其突變頻率、類型及分布特點；同時檢測循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）的拷貝數(shù)變異（CNV）、甲基化修飾等表觀遺傳信息。蛋白質(zhì)類標(biāo)志物：運用酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）、化學(xué)發(fā)光免疫分析（CLIA）等方法檢測血清中的腫瘤標(biāo)志物（如癌胚抗原CEA、甲胎蛋白AFP、糖類抗原CA125等）水平；采用流式細(xì)胞術(shù)結(jié)合免疫熒光染色技術(shù)檢測循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTCs）的數(shù)量、表面標(biāo)志物表達及細(xì)胞形態(tài)特征；利用納米顆粒跟蹤分析（NTA）等技術(shù)對外泌體進行定量和定性分析，包括外泌體的粒徑大小、濃度以及表面攜帶的特異性蛋白和核酸分子等。檢測方法：所有樣本采集后，首先進行預(yù)處理（如離心分離血清/血漿、提取DNA/RNA/蛋白質(zhì)等），然后按照各檢測指標(biāo)對應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)實驗流程進行檢測操作。對于核酸測序數(shù)據(jù)，使用專業(yè)的生物信息學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)分析和解讀；對于蛋白質(zhì)檢測結(jié)果，依據(jù)預(yù)先設(shè)定的閾值進行判斷和量化分析。7.3數(shù)據(jù)分析與統(tǒng)計方法數(shù)據(jù)收集與整理：建立專門的數(shù)據(jù)庫管理系統(tǒng)，記錄每位研究對象的基本信息（年齡、性別、病史等）、樣本信息（采集時間、處理方法等）以及各項檢測指標(biāo)的結(jié)果數(shù)據(jù)。對收集到的數(shù)據(jù)進行清洗和預(yù)處理，去除異常值和缺失值，確保數(shù)據(jù)的質(zhì)量和完整性。統(tǒng)計分析方法：運用統(tǒng)計學(xué)軟件（如SPSS、R語言等）進行數(shù)據(jù)分析。對于計量資料（如核酸突變頻率、蛋白質(zhì)濃度等），采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗或非參數(shù)檢驗（如MannWhitneyU檢驗）；對于計數(shù)資料（如CTCs檢測陽性率、外泌體數(shù)量等），采用頻數(shù)（n）和百分比（%）表示，組間比較采用卡方檢驗或Fisher精確檢驗。采用受試者工作特征曲線（ROC）分析評估各檢測指標(biāo)及聯(lián)合檢測方案對早期癌癥的診斷效能（包括敏感性、特異性、準(zhǔn)確性、曲線下面積AUC等指標(biāo)）。通過相關(guān)性分析（如Spearman秩相關(guān)系數(shù)）探討不同檢測指標(biāo)之間的相互關(guān)系及其與癌癥臨床特征的關(guān)聯(lián)性。八、結(jié)論與展望8.1研究結(jié)論總結(jié)經(jīng)過本研究的實施和數(shù)據(jù)分析，預(yù)期將得出以下結(jié)論：明確液體活檢技術(shù)在本研究選定的癌癥類型（如肺癌、結(jié)直腸癌、乳腺癌等）早期診斷中的具體應(yīng)用效果，包括其檢測的敏感性、特異性、準(zhǔn)確性等指標(biāo)與傳統(tǒng)診斷方法相比的優(yōu)勢和不足之處。確定不同類型生物標(biāo)志物（核酸、蛋白質(zhì)、細(xì)胞等）在液體活檢中對早期癌癥診斷的貢獻價值，篩選出最具診斷效能的生物標(biāo)志物組合或檢測方案。評估液體活檢技術(shù)在實際應(yīng)用過程中的可行性和可操作性，包括樣本采集的穩(wěn)定性、檢測方法的重復(fù)性以及結(jié)果解讀的準(zhǔn)確性等方面存在的問題和改進方向。8.2研究的局限性與不足樣本代表性局限：盡管本研究計劃招募一定數(shù)量的疑似癌癥患者作為研究對象，但相對于龐大的癌癥患者群體而言，樣本量可能仍然偏少，且樣本來源主要集中在少數(shù)醫(yī)療機構(gòu)，可能存在一定的地域偏差和選擇