臨床慢性腎臟病CKD蛋白尿管理用藥策略及注意事項蛋白尿是慢性腎臟病（CKD）的常見臨床表現，也是導致CKD進展及其相關并發癥的獨立危險因素之一?；诖耍?024KDIGO慢性腎臟病評估和管理指南推薦結合腎小球濾過率和尿白蛋白水平對CKD患者進行危險分層，并給予年度篩查/治療頻次建議（見表1）。如表所示，尿白蛋白水平越高，不同eGFR水平的不良事件風險均越高。因此，蛋白尿管理是CKD臨床綜合管理的重要一環。《中國糖尿病合并慢性腎臟病臨床管理共識》推薦「30-30」蛋白尿管理原則：尿白蛋白/肌酐比值（UACR）≥30mg/g積極啟動干預；管理目標為UACR降低幅度≥30%，糖尿病合并腎病患者可降至＜30mg/g。▼表1慢性腎臟病的危險分層近年來，繼發性血流動力學改變和代謝紊亂等因素可導致各種病因的CKD進展，減少蛋白尿的藥物除了針對腎臟原發病的治療藥物（如糖皮質激素、免疫抑制劑等）之外，用于改善血流動力學、代謝因素以及具有抗炎、抗纖維化的藥物亦具有明確的降低尿蛋白作用以及腎心靶器官獲益，且適用人群更廣。血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（ARB）ACEI/ARB作用于腎素-血管緊張素（RAS）系統，除有效降低系統高血壓外，可以通過舒張小動脈（擴張出球>入球）降低腎小球有效濾過壓，減少蛋白尿的發生；還能保護腎小球足細胞、減少細胞外基質蓄積等，延緩腎纖維化進展。其腎臟保護作用獨立于它的降壓作用。ACEI/ARB是CKD患者降尿蛋白的一線治療藥物，在CKD早期階段即應使用。2024KDIGO指南推薦對CKDG1～G4期伴白蛋白尿A2～A3期的患者啟用ACEI/ARB治療，并盡可能滴定到已獲批的最大可耐受劑量，以達到最大的臨床獲益。用法用量ACEI/ARB用于降尿蛋白的劑量一般比常規降壓劑量大，應先從小劑量開始使用，逐漸增量至最大可耐受劑量（該類藥物的國內說明書大多未明確用于CKD患者降尿蛋白的使用劑量；2024KDIGO指南推薦可增至已獲批的最高耐受劑量），推薦劑量詳見表2。長療程（數月或數年）用藥顯現療效。使用大劑量時建議可分次服用，避免血壓過度降低。建議啟用或增加ACEI/ARB劑量2～4周內監測血壓、血肌酐和血鉀變化，用藥劑量應根據患者具體情況進行個體化調整：①在首次使用這類藥物的4周內可能出現血清肌酐（SCr）升高，若輕度升高（升幅≤30%），為正常反應，可繼續用藥；若升幅＞30%則提示腎缺血明顯，應停用ACEI/ARB，并努力尋找腎缺血病因設法解除，假若腎缺血能被糾正且SCr恢復至用藥前水平則可再用，否則不宜再用。②存在癥狀性低血壓，或使用口服降鉀藥等治療后高鉀血癥仍控制不佳，或治療腎衰以減輕尿毒癥癥狀時（eGFR＜15mL/min/1.73㎡），應考慮減量或停用ACEI/ARB。③當CKD患者eGFR低于30mL/min/1.73㎡時可繼續使用ACEI/ARB，用藥期間注意密切監測血壓、血鉀等。▼表2CKD患者使用ACEI/ARB的推薦劑量備注：劑量范圍參考UpToDateLexidrug數據庫、藥品說明書注意事項禁用人群：妊娠期婦女、重度高鉀血癥（≥6.5mmol/L）、雙側腎動脈狹窄、血管神經性水腫、對該類藥物過敏者禁用。慎用人群：高鉀血癥（＞5.5mmol/L）、有癥狀的低血壓（收縮壓＜90mmHg）、左室流出道梗阻（如主動脈瓣狹窄、梗阻性肥厚型心肌?。?、嚴重肝腎功能不全的患者慎用。不良反應：低血壓、高鉀血癥、血肌酐升高、心悸、頭痛、過敏反應（神經血管性水腫、皮疹）、血象異常（白細胞減少等）、干咳（ACEI類藥物可能出現）等。藥物相互作用：避免ACEI、ARB、直接腎素抑制劑（阿利吉侖）及血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑（沙庫巴曲纈沙坦）這幾類藥物之間聯用。其中ACEI不得在開始沙庫巴曲纈沙坦治療前36小時及停止沙庫巴曲纈沙坦治療之后36小時內使用。鈉-葡萄糖共轉運蛋白2抑制劑（SGLT2i）SGLT2i最初作為新型口服降糖藥上市，通過抑制近端小管SGLT2減少腎臟對葡萄糖的重吸收，增加尿糖排泄，從而降低血糖。近年來，一系列研究證明SGLT2i具有獨立于降糖作用的心腎保護作用。腎臟內SGLT2i介導的排鈉作用增加鈉流向致密斑，激活管?球反饋，導致入球血管收縮降低腎小球濾過壓，有利于降低尿蛋白。2024KDIGO指南強調SGLT2i應作為CKD一線治療藥物，推薦以下CKD人群使用SGLT2i治療：①eGFR≥20mL/min/1.73㎡、合并2型糖尿病的CKD患者；②eGFR≥20mL/min/1.73㎡且UACR≥200mg/g或患有心力衰竭（無論蛋白尿水平如何）的成人CKD患者；③eGFR20～45mL/min/1.73㎡且UACR<200mg/g的成人CKD患者。用法用量目前有CKD獲益證據且已在國內上市的SGLT2i包括：恩格列凈、達格列凈、卡格列凈，其推薦用法用量見表3。一旦啟動SGLT2i治療，即使eGFR低于20mL/min/1.73㎡仍然可以繼續使用，除非不耐受或啟動腎臟替代治療（腎臟替代治療患者使用SGLT2i的循證依據尚不充足）。建議在開始SGLT2i治療的2～4周內監測患者腎功能、血壓和血容量：①若eGFR降幅＜30%，無需停用SGLT2i，但需監測eGFR水平變化；②若eGFR降幅≥30%，建議停藥，并尋找可能原因。▼表3

CKD患者使用SGLT2i的推薦劑量注意事項禁用人群：對SGLT2i有嚴重超敏反應（如過敏反應或血管性水腫）者禁用。因目前無循證證據支持，以下CKD患者不適用SGLT2i治療：1型糖尿病患者、腎移植患者、正在使用大劑量激素或免疫抑制劑的患者、大量白蛋白尿（UAC≥5000mg/g）患者、多囊腎患者。慎用人群：存在血容量不足、泌尿生殖道感染風險（泌尿生殖系統結構異常、反復泌尿生殖道感染史、長期留置導尿管等）、低血糖或酮癥酸中毒風險較高的患者慎用，用藥前需先盡量糾正這些風險因素。不良反應：酮癥酸中毒、急性腎損傷、與胰島素和胰島素促泌劑聯用引起低血糖、生殖系統真菌感染、尿膿毒癥和腎盂腎炎、會陰壞死性筋膜炎、骨折等。用藥宣教：用藥期間應注意規律飲食，適量多飲水、勤排尿，加強會陰局部清潔。用藥期間若發生以下情形應立即停用SGLT2i或咨詢醫師：①出現明顯乏力、過度口渴、嘔吐、腹痛、腹瀉、尿量減少、神志改變等癥狀；②擬行外科手術或需長時間禁食；③出現急性疾病或嚴重泌尿生殖道感染。待這些危險因素解除后可在醫師指導下考慮重啟SGLT2i治療。非奈利酮非奈利酮屬于非甾體類鹽皮質激素受體拮抗劑，能高選擇性、強效拮抗腎心組織鹽皮質激素受體，直接抑制和延緩鹽皮質激素過度活化所致的腎心炎癥纖維化和相關損傷。多項臨床研究證明非奈利酮具有腎臟和心血管保護作用。指南推薦使用非奈利酮治療CKD伴2型糖尿病患者，對于eGFR＞25mL/min/1.73㎡、血鉀正常以及在使用最大耐受劑量的ACEI/ARB后仍存在蛋白尿（UACR＞30mg/g）的成人糖尿病患者，建議使用非奈利酮治療。對于非糖尿病CKD患者，目前已有小樣本量真實世界研究數據表明，非奈利酮也能有效降低尿蛋白、延緩腎病進展且安全性較好，相關大規模研究正在進行中。用法用量先根據患者用藥前的血鉀和eGFR水平確定起始劑量，見表4。▼表4

非奈利酮推薦起始劑量再根據患者啟用或調整非奈利酮劑量后4周內的血鉀和eGFR水平進行劑量調整，見表5。▼表5

基于當前血鉀水平和當前非奈利酮劑量的劑量調整整個治療期間，需持續規律性監測血鉀及eGFR

水平（最長每4個月監測1次）以指導劑量調整，若患者eGFR≥15mL/min/1.73㎡可維持治療，若進展至終末期腎病（eGFR<15mL/min/1.73㎡），應停用非奈利酮。注意事項禁忌人群：對非奈利酮活性成分或任何輔料過敏者；正在接受CYP3A4強效抑制劑（伊曲康唑、克拉霉素、酮康唑、利托那韋、奈非那韋、考比司他、泰利霉素或奈法唑酮）聯合治療的患者；原發性腎上腺皮質功能減退癥患者。不良反應：高鉀血癥、低血壓、高尿酸血癥、腎小球濾過率下降、血紅蛋白降低等。用藥宣教：非奈利酮主要經CYP3A4代謝，影響CYP3A4代謝活性的藥物或食物可能影響非奈利酮血藥濃度，需謹慎聯用或酌情調整非奈利酮劑量。在非奈利酮治療期間不應使用葡萄柚或飲用葡萄柚汁。胰高血糖素樣肽-1受體激動劑（GLP-1RA）GLP-1RA為一類新型降糖藥，以葡萄糖濃度依賴性方式刺激胰島素分泌并抑制胰高糖素釋放來改善葡萄糖代謝。近年來多項大型臨床研究結果表明GLP-1RA具有獨立于降糖作用的心腎臟保護作用，GLP-1RA可有效降低CKD合并糖尿病患者尿蛋白排泄，降低復合腎臟終點事件的發生風險，其機制尚未完全闡明。指南推薦GLP?1RA用于治療2型糖尿病合并CKD的成人患者，對于使用二甲雙胍和SGLT2i治療后血糖不達標，或不能使用這些藥物（有禁忌癥或用藥不耐受）的患者，推薦使用長效GLP?1RA治療。用法用量目前有心腎獲益證據且已在國內上市的長效GLP-1RA包括：利拉魯肽、司美格魯肽、度拉糖肽。推薦用法用量見表6。▼表62