ICS71.100.70

CCSY42

團體標準

T/XXXXXXXX—2023

吹灌封（BFS）無菌產品生產操作技術規范

Technicalspecificationofsterileproductsusingblow-fill-seal(BFS)

（征求意見稿）

2023-XX-XX發布2023-XX-XX實施

中國國際經濟技術合作促進會發布

T/XXXXXXXX—2023

吹灌封（BFS）無菌產品生產操作技術規范

1范圍

本文件規定了吹灌封（BFS）無菌產品的術語和定義、縮略語、分類、質量管理體系建立、工藝設

計要求、包裝容器材料要求、設施設備要求、環境要求、操作人員要求、包裝加工要求、包裝質量要求。

本文件適用于采用吹灌封（BFS）技術實現無菌灌裝工藝的化妝品類無菌產品。

2規范性引用文件

下列文件中的內容通過文中的規范性引用而構成本文件必不可少的條款。其中，注日期的引用文件，

僅該日期對應的版本適用于本文件；不注日期的引用文件，其最新版本（包括所有的修改單）適用于本

文件。

GB/T16292醫藥工業潔凈室(區)懸浮粒子的測試方法

GB/T19001質量管理體系要求

YY/T0567.1—2013醫療保健產品的無菌加工第1部分：通用要求

JJF1070定量包裝商品凈含量計量檢驗規則

3術語和定義

下列術語和定義適用于本文件。

吹灌封（BFS）無菌產品sterileproductsusingblow-fill-seal(BFS)

通過吹灌封(BFS)技術，實現無菌灌裝工藝的化妝品類無菌產品，包括溶液、乳液、懸浮液以及低

粘度和高粘度產品，如凝膠、霜劑、軟膏等。

吹灌封(BFS)技術blow-fill-seal（BFS）technology

結合常規灌裝操作中通常實施的三個操作（吹塑、灌裝與密封），通過一體化設備將熱塑性材料加

熱擠出，在同一模具內形成容器、灌裝和密封，全過程自動化操作，實現在無菌環境下，將滅菌后的產

品完成灌裝和封口的技術。

關鍵工藝區域criticalprocessingzone

無菌生產區域內，產品和關鍵表面暴露在環境中的位置，包括但不限于型坯擠出與切割區域、模具

轉移區域、風淋及灌裝點。

[來源：YY/T0567.1—2013，3.12，有修改]

高效空氣微粒過濾器(HEPA過濾器)highefficiencyparticulateairfilter；HEPAfilter

微粒截獲效率至少達99.97%(即0.3μm的微粒的最高穿透率為0.03%)的截留過濾器。

[來源：YY/T0567.1—2013，3.23]

原位清洗cleaninginplace；CIP

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不拆卸設備或元件,在密閉的條件下,用一定溫度和濃度的清洗液對被清洗表面進行強力作用,使與

物料接觸的表面洗凈的方法。

注：原位清洗也稱為“就地清洗”、“在位清洗”。

原位殺菌sterilizationinplace;SIP

不拆卸設備或元件,在密閉的條件下,用一定溫度和濃度的殺菌介質,或用蒸汽、熱水、過熱水對與

物料接觸的表面進行殺菌,達到預定的殺菌要求。

空氣潔凈度aircleanliness

以單位體積空氣中某種粒徑的粒子數量和微生物的數量來區分的空氣潔凈程度。

注：空氣潔凈度級別劃分應符合附錄A的規定。

4縮略語

下列縮略語適用于本文件。

GMP：藥品生產質量管理規范（GoodManufacturingPracticeofMedicalProducts）

HDPE:高密度聚乙烯（HighDensityPolyethylene）

LDPE：低密度聚乙烯（LowDensityPolyethylene）

PP：聚丙烯（Polypropylene）

SOP：標準作業程序（StandardOperationProcedure）

5分類

吹灌封（BFS）無菌產品的生產工藝可分為：

a)終端滅菌工藝；

b)非終端滅菌工藝。

吹灌封（BFS）無菌產品的生產設備可分為：

a)開放式型胚BFS設備；

b)封閉式型胚BFS設備。

6質量管理體系建立

概述

6.1.1吹灌封（BFS）無菌產品的生產企業應執行適合于操作運行特性的質量管理體系，確保影響無菌

處理的所有活動得到控制。質量管理體系的建立應符合GB/T19001的要求。

6.1.2應制定并實施吹灌封（BFS）無菌產品生產過程中的開發、確認、常規監測和控制的各個階段的

文件化程序。

6.1.3所有文件應由指定人員進行審核和批準，并應保存開發、確認、常規監測和控制各個階段的記

錄。

職責分配

6.2.1吹灌封（BFS）無菌產品的生產企業應確保有足夠數量的有資格的工作人員執行所要求的工作，

而且有相應的管理層負責監督執行情況。為了評估任何需要改進的方面，管理層應定期審查質量管理體

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系的執行情況。

6.2.2如果是由具有獨立質量管理體系的組織來保證本部分要求，應規定每一方的職責和權限。

7工藝設計要求

終端滅菌工藝

7.1.1吹灌封（BFS）無菌產品應首選終端滅菌工藝。

7.1.2采用終端滅菌工藝，應在產品開發研究和驗證階段，根據產品類型、塑料特性和容器設計，選

擇合適的滅菌方式和滅菌參數，并在滅菌完成后進行缺陷檢查。

非終端滅菌工藝

具備以下條件時，吹灌封（BFS）無菌產品可選擇非終端滅菌工藝：

a)產品本身不適宜終端滅菌工藝；

b)經產品研發證明，產品不適宜使用熱不穩定性容器。

8包裝容器材料要求

吹灌封（BFS）無菌產品的包裝容器材料應無毒、無害并適用于BFS設備，宜使用LDPE、HDPE或

PP。

應根據包裝容器的特性（如功能性、保護性等）、產品穩定性等因素選擇合適的材料，參考因素

包括且不限于：

a)與產品的相容性；

b)包裝容器的機械特性；

c)加工工藝特性；

d)阻隔性能；

e)滅菌耐受性；

f)最終客戶需求。

9設施設備要求

關鍵工藝區域的防護要求

9.1.1關鍵工藝區域控制

關鍵工藝區域控制應符合以下要求：

a)無菌灌裝點應維持A級環境中；

b)開放式型坯BFS設備在往復區域宜配備適當的保護措施。

9.1.2風淋系統要求

開放式型坯BFS設備風淋系統應符合以下特殊要素：

a)BFS設備自身應裝有A級空氣風淋裝置，可采用HEPA過濾器或筒式過濾器的方式向灌裝芯軸

與灌裝點提供持續的A級潔凈空氣；

b)風淋裝置應有塵埃粒子的在線動態監測，監測數據應能顯示記錄、存儲和打印。監測點數量

及其布置應符合GB/T16292的規定。

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9.1.3氣體過濾系統要求

氣體過濾系統應符合以下特殊要素：

a)BFS設備自身應有型坯支撐氣體、乳液緩沖罐氣體、容器吹瓶氣體(如需要)的無菌過濾裝置；

b)生產前氣體除菌過濾器及其后段管路應可進行SIP。

產品通道要求

9.2.1生產運行中，液體產品應通過無菌產品通道供應給BFS設備的灌裝系統。

9.2.2所有與產品接觸表面，包含緩沖罐、軟管、灌裝系統、過濾器殼體內表面與過濾器(根據產品特

性提供)在生產開始前均應可CIP和SIP，并有在線記錄和監控系統。

9.2.3如工藝要求產品需進行除菌過濾，應有正確的閥門順序和監控，確保待灌裝的產品通過除菌過

濾器。

9.2.4產品除菌過濾器的蒸汽冷凝水排放應設置為低點，空氣應設置在高點排放。

9.2.5BFS設備與供液系統宜有交互系統，提供CIP/SIP及產品供液等交互信號，可實現產品管線

CIP/SIP無盲管段的自動控制。

9.2.6灌裝芯軸應避免冷卻水泄漏帶來的污染。

9.2.7灌裝定量裝置最常見的為時間壓力法。其他可替代的定量系統包含泵或主動替代系統，應特別

關注特殊劑型產品灌裝定量的特殊控制要求。

模具要求

BFS設備模具應滿足可生產合格容器的要求，應考慮以下要點：

a)模具材料的耐用性和強度、熱傳遞性、對腐蝕的敏感性；

b)易于加工和維護；

c)公用工程連接的安全性；

d)公用工程故障模式的監控；

e)有效清潔真空管道能力；

f)容器的完整性。

真空系統要求

9.4.1除大容量容器另需無菌氣體吹入型坯內協助完成容器成型外，模具均應有合理的真空通道以幫

助容器成型。

9.4.2應關注真空系統成為微生物污染源的可能性，應防止系統在關閉、清潔和滅菌時的回流現象。

擠出機加工要求

9.5.1根據包裝容器所用的塑料粒料特性和產能需求，設備供應商應選擇合適加工性能的擠出機。

9.5.2擠出機應具備適當的保溫、安全防護措施。

排放系統要求

9.6.1開放式型坯BFS設備應有適當的排氣系統以排除型坯切割過程產生的粒子。

9.6.2如需要，應關注灌裝過程中從容器中排除氣體的設計。

沖切系統要求

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沖切系統(沖壓、塑料邊角料的處理)應采用自動化，以預防沖切時對產品完整性的破壞，確保產品

的完整性。沖切裝置應關注以下因素：

a)容器設計；

b)塑料類型(可影響去邊角的能力)；

c)灌裝間環境；

d)接近灌裝機組；

e)運行過程中的操作注意事項。

設備監控要求

BFS設備的監控功能包括且不限于：

a)溫度：產品和氣體管路的滅菌、擠出機、冷卻水、液壓系統；

b)壓力：緩沖罐、產品和氣體管路、擠出機；

c)速度：擠出機、循環時間；

d)風淋室壓差和型坯支撐氣體壓力；

e)BFS設備應有操作報警日志記錄，報警應分等級，涉及到設備安全性和嚴重影響產品無菌保

障的參數報警應可自動停機。

液壓及冷卻系統

9.9.1BFS設備配備的液壓及冷卻系統，用來驅動容器成型以及冷卻，液壓及冷卻系統相對靠近灌裝

的關鍵區域，設備的程序設計和適當的控制措施（如適當的預防性維護和功能確認）應能預防產生潛在

粒子、泄漏或冷凝水對產品造成污染。

9.9.2冷卻系統使用的冷卻水應可循環使用，冷卻水應符合下列規定：

a)pH值為7～8；

b)總硬度(以CaCO3計)低于140mg/L；

c)污染物顆粒尺寸應不大于0.1mm；

d)需加入適量的防凍防腐劑。

10環境要求

潔凈廠房及空氣凈化系統的要求

10.1.1設備至少應安裝在C級潔凈區，同時設備上應設置有對關鍵灌裝區進行保護的風淋裝置。

10.1.2在潔凈區的環境控制條件下，BFS設備冷卻水的低溫狀態可能導致冷凝現象，車間通風的控制

設計及設備控制，需特別關注露點，可通過覆蓋保溫材料或降低環境濕度，來避免冷凝物形成。

10.1.3潔凈室應能有效去除開放式型坯BFS設備在管坯切割和設備運行中產生的非活性微粒，保證

房間潔凈度和壓差維持在確認的范圍內。

塑料粒料貯存及分配系統的要求

10.2.1塑料粒料的貯存、上料應為受控區域（溫度、濕度、安全性），避免因不恰當的背景環境帶來

的潛在污染。

10.2.2塑料分配系統宜為可清潔的密閉管路輸送系統，防止對塑料粒料造成二次污染和異物混入。

10.2.3BFS設備生產運行過程中產生大量的廢邊角料，在轉運及再粉碎的過程中，應防止交叉污染。

公用工程的供應

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10.3.1BFS設備為高度自動化設備，為保障正常運行，公用工程的參數應控制在可接受的范圍內。

10.3.2設備供應商應提供公用工程供應需求參數，應明確說明BFS工藝過程中需要波動范圍較窄的

公用工程參數。

10.3.3BFS設備應關注以下外部公用工程的供應：

a)穩定的強電流電源（可考慮不間斷電源的供應）；

b)可為BFS設備提供穩定流速、壓力和溫度的冷卻水，可滿足擠出機、模具和液壓系統的溫度

控制需求；

c)穩定壓力、流量的干燥無油壓縮空氣用于驅動設備控制閥，以及在除菌過濾后，作為大/小容

器的吹瓶空氣和型坯支撐空氣；

d)根據工藝需要，可配備惰性氣體供應系統；

e)真空和吹瓶氣的協同使用，以確保模具腔內容器的正確成型和密封；

f)清洗介質以及潔凈蒸汽的供應，可滿足CIP/SIP正常運行；

g)設備運行產生一定的熱負荷，通過空氣凈化系統合理的設計、控制和運行，應可維持潔凈室

系統必需的潔凈度。

11操作人員要求

進入BFS設備安裝環境的操作人員著裝應符合A/B級潔凈區的式樣。

操作人員的培訓應包括GMP、衛生學和微生物學的知識，以滿足從事生產的要求。

操作人員的培訓應包括設備設置、啟動和關閉等程序的設備操作說明，應了解設備產生警報的條

件及處理警報所需采取的操作步驟。

操作人員應對設備過程風險評估中發現的風險有全面的理解。

操作人員需通過無菌模擬灌裝試驗以證實其具備按照要求完成所有干預操作的能力，取得合格

操作員資格。

12包裝加工要求

生產工藝流程

吹灌封（BFS）無菌產品生產工藝流程舉例參見附錄B。

生產前的準備

生產前準備的SOP應至少包含以下：

a）無菌產品管道的準備和連接（如適用）；

b）設備關鍵部件完成清潔；

c）設備按已驗證的程序完成CIP/SIP；

d）過濾器系統按已驗證的程序進行完整性測試；

e）設備清潔和滅菌后，防止二次污染；

f）在批次開始時剔除一定數量的灌裝產品，以去除SIP后系統有可能殘留的冷凝水和空氣。

工藝過程控制

BFS設備生產運行過程中，應至少對以下項目進行檢查、控制和記錄：

a）裝量；

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b）壁厚；

c）容器重量；

d）容器功能；

e）容器外觀；

f）設備的參數設置（設置循環時間、擠出速度、溫度和壓力等）；

g）機器操作（如：公用工程供應、風淋、灌裝芯軸和模具的動作對應）；

h）容量密封性檢查；

i）剔除的不合格產品的數量和分類。

干預

BFS設備使用者應對所有的干預進行控制、監測和記錄。

設備

12.5.1設備關鍵區域表面

12.5.1.1設備運行前，應對設備關鍵區域內（非產品直接接觸，如風淋箱）的表面進行消毒或滅菌。

12.5.1.2應對消毒步驟建立并維持消毒操作規程，規程應包括對消毒劑、接觸時長、設備表面材質的

識別和確定，以及對清潔消毒操作方式的說明，且消毒效果應經過驗證。

12.5.2產品通道的CIP

12.5.2.1應按經驗證的CIP程序和SOP操作，對直接接觸產品的管路系統進行CIP。

12.5.2.2CIP程序應依據產品性質和操作流程等，進行系統的評估、開發，使用合適的CIP程序和

清洗介質、清洗周期，制定相應的SOP文件。

12.5.2.3BFS設備應對清洗過程中的壓力、時間等關鍵參數進行監控和記錄。

12.5.2.4清洗結束后應通入經過濾的氣體徹底去除管道內殘留水分。

12.5.3產品通道的SIP

生產前，應對產品管路和無菌空氣管路按經驗證的方法進行滅菌，并對滅菌記錄進行保存。

12.5.4擠出控制

生產過程中需對下列擠出機的重要參數進行監控，以確保可生產出合格產品：

a）轉速；

b）擠出機加熱溫度設定；

c）擠出機型坯頭溫度。

12.5.5設備維護

12.5.5.1為使設備持續正常運行，設備使用者應根據使用經驗和設備供應商提供的設備維護操作手冊，

建立合適的設備維護計劃和維護方案并有效執行。

12.5.5.2應至少對以下BFS設備的關鍵系統進行有效合理的維護：

a）擠出機；

b）灌裝芯軸（吹氣、排氣、灌裝、冷卻）；

c）模具冷卻系統；

d）真空和排氣系統；

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e）液壓系統；

f）模具磨損修復；

g）型坯頭；

h）密封件和隔膜片的更換。

環境監測

12.6.1BFS設備的安裝環境應符合10.1的要求，環境監測應結合BFS工藝進行風險評估，識別取

樣點并制定適宜的取樣計劃。

12.6.2應關注可能的干預、冷卻液體泄漏、生產線冷凝物產生等潛在的污染源。

12.6.3不同類型的BFS設備之間有較大差異，應結合產品風險及設備性質確定對生產環境的具體控

制措施，如：環境監測項目、監測位置、監測時間、取樣頻率等。

包裝材料用塑料粒料

12.7.1BFS設備使用的塑料粒料的貯存、開包、輸送和分配應關注以下因素：

a）異物、生物負荷的污染；

b）溫度/濕度的控制；

c）在線金屬檢測；

d）防止不同類型的塑料粒料的混淆。

12.7.2設備使用者應對進廠塑料粒料微生物負荷水平進行監測（據產品劑型需要可增加內毒素監測）。

13包裝質量要求

成品外觀要求

13.1.1成品容器外觀應符合設計文件的要求，表面應光潔、無變形、無明顯劃痕等現象。

13.1.2成品容器應壁厚均勻，密封緊實。

13.1.3容器的封口應無高蓋、歪蓋、破蓋、蓋表面無明顯劃痕和缺蓋等現象。

13.1.4蓋膜（如有）熱封時封痕應均勻一致，無灼化、毛邊和明顯歪斜現象。

灌裝精度

無菌產品灌裝的平均實際含量和檢測方法應符合JJF1070的規定。

成品合格率

無菌產品灌裝的成品合格率應不低于98%。

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A

A

附錄A

（規范性）

空氣潔凈度級別劃分

A.1潔凈區的空氣潔凈度級別劃分應符合表A.1的規定。

表A.1潔凈區空氣潔凈度級別

懸浮粒子最大允許數(個/m3)

潔凈度級別靜態動態

≥0.5μm≥5.0μm≥0.5μm≥5.0μm

A級352020352020

B級3520293520002900

C級3520002900352000029000

D級352000029000不做規定不做規定

A.2潔凈區環境微生物監測的動態標準應符合表A.2的規定。

表A.2潔凈區環境微生物監測的動態標準

沉降菌表面微生物

浮游菌

潔凈度級別(φ90mm)接觸（φ55mm）5指手套

cfu/m3

cfu/4h