第二篇

外周神經系統藥理

第五章

傳出神經系統藥理概論4/11/20251神經系統中樞神經周圍神經中樞神經抑制藥：鎮靜催眠藥等中樞興奮藥：咖啡因等傳出神經系統藥傳入神經：局麻藥傳出神經：感受器

中樞神經

效應器傳入神經傳出神經局麻藥傳出藥物交感副交感運動神經4/11/20252第一節傳出神經系統的結構與功能目前將周圍神經分自主神經非自主神經：運動神經副交感神經交感神經傳入神經4/11/20253一、傳出神經的解剖分類傳出神經分類模式圖Ach:乙酰膽堿NA:去甲腎腺素4/11/20254二、傳出神經突觸的超微結構一、膨體1、膨體含義：交感神經末梢分為許多細微的神經分支，其分支都有連續的膨脹部分，呈稀疏串珠狀，稱為膨體(varicosity)。2、膨體數量作用：每個神經元約有3萬個膨體。膨體內有線粒體,每一個膨體內約有1000個囊泡,囊泡內可合成遞質,貯存遞質。4/11/202554/11/20256二、突觸：1、含義：節前纖維與次一級神經元的連接；神經末梢與效應器的連接部分。突觸是傳出神經系統完成傳遞信息的重要結構。2、組成：由突觸前膜、突觸間隙、突觸后膜三部分組成4/11/202571）突觸前膜：神經末梢靠近間隙的細胞膜稱突觸前膜，前膜是神經遞質合成、貯存、釋放的部位，前膜存在受體。2）突觸后膜:效應器或次一級神經元靠近的細胞膜稱突觸后膜,后膜上有與遞質相結合受體。4/11/202583）突觸間隙(synapticcleft):前膜與后膜間的空隙，間隙寬約有15~1000nm,間隙內存在有遞質及滅活遞質的酶。

4/11/20259第二節傳出神經系統的遞質與受體遞質(transmitter):當神經沖動到達末梢時,從末梢釋放的一種化學傳遞物稱為遞質.遞質傳遞神經的沖動和信號,與受體結合產生效應。遞質是由神經末梢膨體內合成、貯存、前膜釋放，釋放的遞質與受體結合產生效應，或被酶所滅活。

4/11/202510一.傳出神經按遞質的分類

乙酰膽堿(Ach)去甲腎上腺素(NA)傳出神經系統遞質4/11/202511根據神經末梢所釋放的遞質不同，將傳出神經分為 膽堿能神經 去甲腎上腺素能神經。

1.膽堿能神經:當神經興奮時,其末梢釋放乙酰膽堿的稱之 包括運動神經等.2.去甲腎上腺素能神經:當神經興奮時,其末梢釋放去甲腎上腺素(NA)的稱之.

包括交感神經節后纖維等.4/11/2025121、膽堿能神經(cholinergicnerve)：興奮時神經末梢能釋放Ach的神經。(1)全部交感和副交感神經節前纖維；(2)全部副交感神經節后纖維；(3)運動神經；(4)極少數交感神經節后纖維：汗腺、腎上腺髓質。4/11/2025132、去甲腎上腺素能神經興奮時神經末梢能釋放NA的神經。包括：絕大部分交感神經節后纖維4/11/202514二、遞質的合成、釋放和消除(一)去甲腎上腺素1.NA的合成

囊泡胞漿酪氨酸多巴胺-

羥化酶多巴脫羧酶多巴多巴胺酪氨酸羥化酶NAAd苯乙胺-N-甲基轉移酶4/11/2025152.NA的貯存NA與ATP和嗜鉻顆粒蛋白結合,貯存于囊泡中，一個囊泡內約含有10000分子的NA。4/11/2025163.NA的釋放(1)胞裂外排(exocytosis)：當神經沖動到達末梢時，Ca2+進入末梢，Ca2+降低胞漿粘稠度，促進囊泡向前膜移動，囊泡與前膜融合，形成裂孔，NA排入突觸間隙。4/11/202517(2)量子化釋放(quantalrelease)：每一個“量子”相當一個囊泡的釋放量，一個“量子”釋放不引起動作電位，數百個“量子”釋放才引起動作電位的產生及效應。(3)從囊泡中溢出、置換出NA。4/11/2025184.NA的消失(1)攝取(uptake)①攝取-1(uptake-1)或神經攝取(neuroalup-take)或攝取貯存型。釋放到間隙的NA約有75~90%被神經末梢攝取到囊泡內貯存重新利用。主動轉運機制。

4/11/202519②攝取-2(uptake-2)或非神經組織攝取（non-neuroalup-take)或攝取代謝型。心肌、血管、腸道平滑肌攝取NA,攝取的NA很快被COMT和MAO代謝。4/11/202520(2).滅活①攝取-1的NA，部分末進入囊泡可被胞質中的線粒體膜上的單胺氧化酶(mono-anineox-dase,MAO)破壞。②攝取-2的NA被細胞內的兒茶酚氧位甲基轉移酶(actechol-O-ethyltransferease,COMT)和MAO所破壞。(3).釋放的NA與突觸后膜的受體結合產生效應。4/11/2025214/11/202522(二)乙酰膽堿（Ach）的生物合成、貯存、釋放及消失過程1.Ach的合成4/11/2025232.Ach的貯存Ach合成后進入囊泡，與囊泡內的ATP及蛋白結合，貯存于囊泡中。每一個囊泡內約含1000~50000分子的Ach。4/11/2025243.Ach的釋放胞裂外排和量子化釋放。4.Ach的消失Ach釋放到間隙后，被間隙內的乙酰膽堿酯酶(acetylcholinesterase,AchE)所水解。每一分子的AchE1min內可水解105分子Ach。4/11/202525三、傳出神經系統的受體(一）、受體命名根據遞質選擇性與受體結合的不同而命名。1、膽堿受體(acetylcholinereceptor)：能選擇性與Ach相結合的受體。2、腎上腺素受體(adrenoceptor)：能選擇性與NA、AD相結合的受體。4/11/202526(二)、受體分型1、膽堿受體(1)M膽堿受體(毒蕈堿受體，Muscarinereceptor,M受體)用藥理學方法,以配體對不同組織M受體相對親和力不同,將M受體分為五種亞型,稱為M1、M2、M3、M4、M5。而用分子生物基因技術發現M受體也有五種亞型，分別用m1、m2、m3、m4、m5命名。這兩種亞型M受體的分布、效應基本相對應。

4/11/202527M1：中樞皮質、海馬：中樞興奮。突觸前膜：激動時抑制Ach釋放。神經節：神經節除極化。胃粘膜壁細胞：胃酸分泌；胃腸活動。瞳孔括約肌、睫狀肌。M2：中樞、突觸前膜:激動時抑制Ach釋放。心臟：竇房結、心房，房室結、心室，激動時抑制。4/11/202528M3:外分泌腺：汗腺、唾液腺分泌增加胃腸平滑肌、支氣管平滑肌、膀胱逼尿肌興奮收縮。血管平滑肌擴張中樞抑制M4:外分泌腺、平滑肌、中樞神經M5:中樞神經4/11/202529M受體小結M受體：心臟：抑制，四負。腺體：汗腺、唾液腺、胃腺、呼吸道腺。分泌增加。眼睛：瞳孔、睫狀肌收縮。胃腸平滑肌：興奮時收縮，蠕動增加，括約肌松弛。膀胱逼尿肌：興奮時收縮，蠕動增加，括約肌松弛。支氣管平滑肌：興奮時收縮。4/11/202530(2)N膽堿受體（煙堿受體，Nicotinereceptor)N1(NN)受體：神經節N受體N2(NM)受體：骨骼肌神經肌肉接頭N受體4/11/2025312、腎上腺素受體(1)

受體

1受體：皮膚、粘膜血管，內臟血管，

1受體激動時血管收縮。冠狀血管收縮。胃腸平滑肌松弛。4/11/202532突觸前膜：激動時負反饋抑制NA的釋放。

2受體

突觸后膜（20%）:皮膚、粘膜血管收縮，胃、腸平滑肌松弛,脂肪分解。

4/11/202533(2)

受體

1受體：心臟，

1受體激動時心臟興奮性增加，心收縮力加強，傳導加快，心率加快，心輸出量增加。4/11/202534

2受體：支氣管平滑肌、冠狀血管、骨骼肌血管的

2受體激動時均表現為擴張。骨骼肌收縮。糖原分解、糖異生、脂肪分解。4/11/202535突觸前膜

受體：激動時促進NA釋放。中樞

受體：激動時交感神經活性增加。4/11/2025363、多巴胺受體（DA)(1)中樞DA(2)外周DA：腸系膜血管、腎血管、冠狀血管擴張。4/11/202537受體分型

M膽堿受體亞型五種亞型：M1、M2、M3、M4、M5

乙酰膽堿受體

分布于心血管、腺體、眼、胃腸、支氣管等

傳出N膽堿受體亞型N1受體：分布于神經節等神經N2受體：分布于骨骼肌受體

α受體又分為α1分布于皮膚粘膜、內臟血管等 α2分布于突觸前膜

腎上腺素受體

β受體又分為β1分布于心臟 β2分布于骨骼肌血管、支氣管 β3分布于脂肪4/11/2025384/11/202539（三）、受體反應的分子機制遞質、藥物與受體結合后，如何產生物效應，至今了解較少。目前認為存在幾種偶聯方式。1、受體與離子通道的偶聯N2受體屬于配體門控離子通道受體。N2受體是一種脂蛋白，分子量為25萬，由4種5個亞基組成，包括兩個

亞基，分子量為40,000；一個

亞基，分子量為50,000；一個

亞基，分子量為57,000和一個

亞基，其排列方式是：

。4/11/202540這5個亞基均貫穿細胞膜，圍繞成圓筒狀，中間形成離子通道，在兩個

亞基上各有一個Ach結合位點，當Ach與

亞基結合后，促使門控離子通道開放，胞外Na+、Ca2+進入胞內，產生動作電位，導致肌肉收縮。4/11/202541圖5-5N2煙堿受體5個亞基各含約450個氨基酸，此5個肽鏈形成一個跨膜的環，在細胞內固定于細胞骨架上，每一肽鏈跨膜4次，N端和C端都位于胞外部(如亞單位剖面所示)。肽鏈在胞外被糖基化，在胞內被磷酸化，導致受體脫敏，2個單位各有一個Ach結合點，兩者都結合1分子Ach后，鈉離子通道開放，細胞除極興奮。4/11/2025422、受體與酶的偶聯(1)M受體與G-蛋白（鳥苷酸結合調節蛋白）偶聯M受體激動后，通過G-蛋白激活磷脂酶C(phospha-LipaseC)增加三磷酸肌醇(IP3)和二酰基甘油(DAG)的形成產生一系列的生物效應。4/11/202543磷脂酰肌醇系統4/11/202544

G-蛋白位于細胞膜內側，由、、

三個亞單位組成的三聚體。興奮性G-蛋白(Gs)：激活腺苷酸環化酶(AC)，使cAMP增加。G-蛋白抑制性G-蛋白(Gi)：抑制AC,使cAMP減少。

M受體激動時，抑制AC，激活K+通道而抑制Ca2+通道產生效應。

4/11/202545(2)

1受體與興奮性G-蛋白(Gs)偶聯

1受體，通過Gs激活磷脂酶C，增加第二信使IP3和DGA的形成，而產生作用。(3)2受體與抑制性G-蛋白(Gi)偶聯

2受體，，通過Gi抑制腺苷酸環化酶，使cAMP減少而產生作用。4/11/202546(4)

2受體與(Gs)偶聯

2受體，通過Gs激活激活腺苷酸環化酶，使cAMP增加，而產生作用。4/11/202547

細胞間的信息傳遞有許多信息分子參與。細胞外的信息分子，將信息從某一細胞傳遞至另一細胞，即為第一信使，包括神經遞質、激素、細胞因子等；細胞內的信息分子，即為第二信使，包括cAMP、IP3、Ca2+、DG等，則承擔將細胞接受的外來信息轉導至細胞內，最終引起相應的生物效應，其信息傳遞過程一般為：第一信使受體第二信使效應蛋白質

生物效應

4/11/202548第三節傳出神經受體的生物效應及機制4/11/202549一、傳出神經的生理效應

去甲腎上腺素能神經興奮膽堿能神經興奮心臟：興奮抑制血管：收縮擴張胃腸平滑肌：舒張收縮支氣管平滑肌：舒張收縮膀胱逼尿肌：舒張收縮瞳孔：散大縮小唾液：稠稀汗腺：手心腳心分泌全身分泌骨骼肌：收縮(

2受體)收縮4/11/202550二、傳出神經遞質效應的分子機制第四節

傳出神經系統藥物的作用方式和分類4/11/202551一、藥物作用方式（一）作用于受體1.藥物直接與膽堿受體或腎上腺素受體結合，產生的效應與神經末梢釋放遞質的效應相似，稱為激動藥。2.藥物與受體結合后不產生或較少產生擬似遞質的作用，并妨礙遞質與受體結合，從而產生遞質相反的作用，稱為阻斷藥或拮抗藥。4/11/202552(二)影響遞質1.影響遞質釋放 ①促進遞質釋放如麻黃素，間羥胺等。 ②抑制遞質釋放如可樂定，碳酸鋰等。2.影響遞質轉運和貯存：如利舍平，去甲丙咪嗪等。3.影響遞質的轉化：如AchE抑制藥：新斯的明， 有機磷酸酯類等。4/11/202553二、分類擬似藥拮抗藥1、膽堿受體激動藥1、膽堿受體阻斷藥(1)M,N受體激動藥:卡巴膽堿(1)M受體阻斷藥(2)M受體激動藥:毛果蕓香堿①非選性M受體阻斷藥:阿托品(3)N受體激動藥:煙堿②M1受體阻斷藥:哌侖西平2、抗AchE藥:新斯的明③M2受體阻斷藥:拉碘胺3、腎上腺受體激動藥④M3受體阻斷藥:(1)

受體激動藥hexahydrosiladifenidol①

1

2受體激動藥:去甲腎上腺素2、AchE復活藥:解磷定②

1受體激動藥:去氧腎上腺素3、腎上腺受體阻斷藥

4/11/202554③

2受體激動藥:可樂定(1)

受體阻斷藥(2)

、?受體激動藥:腎上腺素①

1

2受體阻斷藥:酚妥拉(3)?受體激動藥明②

1

受體阻斷藥:哌唑嗪②

?1受體激動藥:多巴酚丁胺