匯報人匯報時間鐵死亡驅動MASH進展：肝臟鐵蓄積機制與新型鐵螯合劑FOT1的研發01MASH疾病現狀與未滿足需求CONTENTS02肝臟鐵蓄積與MASH的臨床關聯FOT1：靶向鐵蓄積的創新治療策略0304臨床轉化路徑05總結展望尾頁06PART-01MASH疾病現狀與未滿足需求MAFLD到MASH的疾病進展圖譜MAFLD以肝臟脂肪變性為起點，逐步進展為MASH，其特征是肝細胞炎癥和肝纖維化。MASH可進一步發展為肝硬化和肝癌，是全球肝病相關死亡的主要原因之一。關鍵病理特征：脂肪變性→炎癥→纖維化脂肪變性階段，肝臟脂肪堆積，肝細胞內脂滴增多，功能受損。炎癥階段，肝細胞損傷激活免疫反應，炎癥細胞浸潤，釋放炎癥因子。流行病學數據（全球/區域發病率）全球MAFLD患病率約25%，其中10%-20%進展為MASH，發病率逐年上升。在中國，隨著生活方式改變，MASH發病率也呈上升趨勢，給公共衛生帶來挑戰。疾病背景當前治療手段的局限性（藥物靶點/療效數據）目前主要依賴生活方式干預，藥物治療效果有限，缺乏特異性靶點。臨床試驗中部分藥物雖有一定療效，但存在副作用或療效不穩定問題。01未滿足臨床需求（重點突出纖維化逆轉需求）纖維化是MASH關鍵病理環節，現有治療難以有效逆轉纖維化。臨床急需針對纖維化靶點的創新藥物，以改善患者預后。02研究切入點臨床發現：MASH患者肝臟鐵異常沉積現象，鐵含量顯著高于正常人群。科學假說：鐵代謝失衡→細胞死亡→疾病進展，為治療提供新思路。03現有治療困境MASH患者肝臟鐵含量是正常人的2-3倍，且與疾病嚴重程度呈正相關。鐵沉積主要分布在肝細胞和肝星狀細胞，影響細胞功能。臨床發現：MASH患者肝臟鐵異常沉積現象鐵代謝失衡導致鐵過載，引發氧化應激，誘導細胞死亡，加速疾病進展。鐵死亡可能是MASH發病的關鍵機制之一，值得深入研究。科學假說：鐵代謝失衡→細胞死亡→疾病進展探索鐵代謝與MASH的關系，有望發現新的治療靶點和生物標志物。為開發針對MASH的創新藥物提供理論依據，改善患者治療效果。研究意義研究切入點PART-02肝臟鐵蓄積與MASH的臨床關聯0102普魯士藍染色顯示MASH患者肝組織中大量藍色顆粒，代表鐵沉積。鐵沉積主要集中在肝細胞和肝星狀細胞，與炎癥和纖維化區域重疊。03MRIT2加權成像可檢測肝臟鐵含量，MASH患者T2值明顯降低，提示鐵過載。通過對比不同患者T2*值，可評估肝臟鐵蓄積程度及其與疾病進展的關系。MASH患者血清鐵、鐵蛋白和轉鐵蛋白飽和度顯著升高，與肝功能指標和纖維化評分呈正相關。血清鐵參數可作為評估MASH嚴重程度和疾病進展的潛在標志物。血清鐵參數與疾病嚴重程度相關性分析影像學證據（MRIT2*加權成像案例）組織學特征（普魯士藍染色示例）肝臟鐵蓄積的臨床證據鐵過載引發脂質過氧化，產生大量脂質過氧化產物，損傷細胞膜。脂質過氧化產物進一步引發級聯反應，導致細胞結構和功能障礙。脂質過氧化級聯反應示意圖GPX4是抗氧化關鍵酶，鐵過載抑制GPX4活性，導致抗氧化能力下降。SystemXc-是胱氨酸/谷氨酸轉運蛋白，鐵過載影響其功能，加劇氧化應激。GPX4/SystemXc-通路失衡鐵通過Fenton反應產生大量活性氧（ROS），損傷細胞DNA、蛋白質和脂質。ROS產生與鐵含量呈正相關，是鐵死亡的關鍵環節。鐵依賴的ROS產生機制動畫示意鐵死亡的核心機制01采用高脂高糖飲食誘導MASH小鼠模型，模擬人類疾病發生發展過程。模型小鼠出現肝臟脂肪變性、炎癥和纖維化，與人類MASH病理特征相似。MASH小鼠模型構建流程圖02在MASH小鼠模型中，肝臟鐵含量與纖維化評分呈劑量依賴性增加。通過調節鐵含量，可觀察到纖維化程度的變化，證實鐵蓄積對纖維化的促進作用。鐵蓄積程度與纖維化評分的劑量效應關系03MASH小鼠模型中，丙二醛（MDA）含量顯著升高，還原型谷胱甘肽（GSH）和GPX4活性降低。這些標志物的變化與鐵蓄積程度和疾病嚴重程度密切相關，可作為鐵死亡的檢測指標。鐵死亡標志物檢測（MDA/GSH/Gpx4等）動物模型驗證PART-03FOT1：靶向鐵蓄積的創新治療策略雙靶點策略：鐵螯合+抗脂質過氧化FOT1通過螯合鐵離子，減少鐵過載引發的氧化應激，同時抑制脂質過氧化。雙靶點策略可從多個環節阻斷鐵死亡通路，發揮協同治療作用。分子結構優化（配體選擇/穿透性改造）選擇高效鐵螯合配體，優化分子結構，提高藥物穿透性和細胞攝取能力。通過結構改造，增強藥物穩定性和生物利用度，提高治療效果。作用機制示意圖FOT1進入細胞后，螯合鐵離子，抑制Fenton反應，減少ROS產生。同時激活GPX4和SystemXc-通路，增強抗氧化能力，保護細胞免受脂質過氧化損傷。FOT1設計理念01在肝星狀細胞模型中，FOT1顯著抑制鐵誘導的細胞死亡，保護細胞活力。通過檢測細胞活性和凋亡相關指標，證實FOT1對鐵死亡的抑制作用。肝星狀細胞模型鐵死亡抑制實驗02采用比色法檢測FOT1對鐵離子的螯合效率，結果顯示其螯合能力優于傳統鐵螯合劑。FOT1可有效降低細胞內鐵含量，減少鐵過載引發的損傷。鐵離子螯合效率檢測（比色法數據）03與去鐵胺（DFO）和去鐵酮等傳統鐵螯合劑相比，FOT1具有更高的特異性和選擇性。FOT1對肝星狀細胞的保護作用更顯著，且對正常細胞功能影響較小。特異性驗證（對比DFO/去鐵酮）體外實驗驗證動物實驗設計（治療/預防雙模型）設計治療和預防兩種動物模型，評估FOT1在不同階段的治療效果。通過長期給藥觀察，評估FOT1對肝臟鐵含量、纖維化程度和炎癥反應的影響。關鍵結果展示：肝臟鐵含量變化趨勢圖治療組小鼠肝臟鐵含量顯著降低，與對照組相比差異明顯。預防組小鼠肝臟鐵含量增長緩慢，說明FOT1可有效抑制鐵蓄積。纖維化面積定量分析通過組織學染色和圖像分析，治療組小鼠纖維化面積顯著減少。預防組小鼠纖維化程度較輕，說明FOT1對纖維化有預防和治療作用。炎癥因子表達熱圖治療組小鼠炎癥因子表達水平顯著降低，炎癥反應得到抑制。預防組小鼠炎癥因子表達較低，說明FOT1可有效預防炎癥發生。體內藥效評估在動物實驗中，監測心臟和胰腺等重要器官的鐵代謝情況。結果顯示FOT1對這些器官的鐵代謝無明顯影響，安全性較高。進行長周期給藥實驗，觀察動物的生長發育、血液學指標和組織病理變化。結果表明FOT1長期給藥未引起明顯毒性反應，具有良好的安全性和耐受性。重要器官鐵代謝監測（心/胰）長期給藥毒性數據安全性評估PART-04臨床轉化路徑藥物開發路線圖（IND申報計劃）制定詳細的藥物開發計劃，包括臨床前研究、IND申報和臨床試驗階段。預計在未來1-2年內完成IND申報，啟動臨床試驗。01生物標志物開發策略（血清鐵參數組合）開發基于血清鐵參數的生物標志物組合，用于疾病診斷、療效評估和預后判斷。通過臨床樣本驗證，優化生物標志物組合，提高其臨床應用價值。02臨床試驗設計（患者招募/終點指標）設計合理的臨床試驗方案，明確患者招募標準和終點指標。重點關注FOT1對肝臟鐵含量、纖維化程度和肝功能的改善效果。03臨床轉化路徑探索FOT1與FXR激動劑和GLP-1受體激動劑的聯合治療方案。通過體外和動物實驗，評估聯合用藥的協同作用和安全性。與FXR激動劑/GLP-1RA聯用方案FOT1通過鐵螯合和抗脂質過氧化發揮作用，FXR激動劑調節脂代謝，GLP-1RA改善胰島素抵抗。三者聯合可從多個環節阻斷MASH發病機制，發揮協同治療作用。協同作用機制示意圖在動物模型中，聯合用藥組肝臟鐵含量、纖維化程度和炎癥反應顯著降低。聯合用藥對肝功能的改善效果優于單一用藥，具有良好的臨床應用前景。臨床前聯合用藥數據聯合治療潛力核心專利技術點（結構專利/用途專利）申請FOT1的結構專利和用途專利，保護其知識產權。專利技術點涵蓋藥物分子結構、制備方法和臨床應用等方面。產學研合作開發現狀與高校、科研機構和企業開展產學研合作，加速FOT1的研發和轉化。通過合作，整合各方資源，提高研發效率，推動FOT1早日上市。未來合作方向尋找更多合作伙伴，拓展FOT1的應用領域和市場。探索與其他創新藥物的聯合開發，提高治療效果和市場競爭力。020103專利布局與轉化PART-05總結展望首創雙功能鐵螯合劑設計FOT1作為首創的雙功能鐵螯合劑，具有鐵螯合和抗脂質過氧化雙重作用。其獨特的分子結構和作用機制，使其在MASH治療中具有顯著優勢。首次揭示MASH鐵死亡軸機制本研究首次系統揭示了MASH中鐵死亡軸的關鍵機制，為疾病治療提供新靶點。鐵代謝失衡引發的鐵死亡在MASH發病中起重要作用，是治療的關鍵環節。臨床轉化潛力FOT1具有良好的臨床轉化潛力，有望填補MASH治療領域的空白。通過臨床前研究和初步臨床試驗，驗證其安全性和有效性，為臨床應用奠定基礎。關鍵創新點血清鐵參數可作為MASH無創診斷的潛在標志物，具有重要的臨床應用價值。通過檢測血清鐵參數，可早期發現疾病，評估疾病嚴重程度和治療效果。為無創診斷提供新標志物填補纖維化階段治療空白FOT1對MASH纖維化具有顯著的治療效果，有望填補纖維化階段治療的空白。為MASH患者提供新的治療選擇，改善預后，降低肝硬化和肝癌的發生風險。有效控制MASH病情進展，減少并發癥的發生，提高患者的生活質量。為患者帶來新的希望，減輕疾病負擔，具有重要的社會和經濟意義。提高患者生活質量臨床意義器官特異性遞送系統開發開發肝臟特異性遞送系統，提高藥物在肝臟的靶向性和濃度，降低副作用。通過納米技術、脂質體等手段，實現藥物的精準遞送，提高治療效果。精準醫學分層治療策略根據患者的基因特征、疾病嚴重程度和生物標志物，制定精準醫學分層治療策略。實現個體化治療，提高治療效果和安全性，為MASH患者提供更精準的治療方案。其他代謝器官損傷研究探索鐵死亡在其他代謝器官損傷中的作用機制，拓展研