前蛋白轉化酶枯草溶菌素9與糖尿病相關性的研究進展2025前蛋白轉化酶枯草溶菌素9(proproteinconvertasesubtilisin/kexintype9,PCSK9)是由692個氨基酸組成的74kDa大小的酶原蛋白，屬于前白蛋白轉化酶枯草桿菌蛋白酶家族的成員。PCSK9基因位于人類染色體1p32.3上，其基因突變分為兩種類型：功能獲得性突變(gainoffunction,GOF)和功能喪失性突變(lossoffunction,LOF),可分別導致高膽固醇血癥和低膽固醇血癥。PC白受體(low-densitylipoproteinreceptor,LDLR),它能與LDLR結(low-densitylipoproteincholesterol,LDL-C)水平[1]。此外，PCSK9還能與LDLR相關蛋白1(low-densitylipoproteinEreceptor-2,ApoER2)、和白細胞分化抗原36(clusterofdifferentiation36,CD36)等結合目前發現PCSK9參與了動脈粥樣硬化性心血管疾病(atheroscleroticcardiovasculardisease,ASCVD)、非酒精性脂肪性肝病[2]、阿爾茨海默病[3]和癌癥[4]等多種疾病的發病機制。值得關注的是，糖尿病與ASCVD的風險顯著相關，因此PCSK9及其抑制劑在糖尿病中的作用，以及降糖藥物對PCSK9的影響近年來備受關注，然而相關研究結論血液循環和局部組織中PCSK9水平對葡萄糖代謝和2型糖尿病(type2diabetesmellitus,T2DM)發生風險的影響；(2)胰島內PCSK9的缺乏與T2DM風險的相關性；(3)PCSK9的遺傳變異與T2DM發生發展的關系；(4)降糖藥物對PCSK9的影響；(5)PCSK9單克隆抗體治療對新發糖尿病(new-onsetdiabetes,NOD)的影響，旨在為相關1.血液循環PCSK9表達水平與糖尿病的關系：成熟的PCSK9蛋白能肝臟、腸、腎臟、肺、胰腺及脂肪組織中的表達。血液中PCSK9水平受PCSK9水平高于無糖尿病患者，且糖尿病患者的PCSK9和降低脂蛋白的協同作用可能增強T2DM患者的動脈粥樣硬化傾向。在中國4205例糖尿病前期患者[(56.1±7.5)歲]中進行的一項基于人群的前瞻性研究表明，在糖尿病前期女性中，血液循環中PCSK9水平升高與T2D病風險增加有關[5]。Guo等[6]研究發現，糖耐量異常患者和T2DM患者的血清PCSK9濃度高于糖耐量正常(normalglucosetolerance,NGT)組，并且T2DM組的PCSK9濃度顯著高于糖調節受損組。此外，妊娠期糖尿病(gestationaldiabetesmellitus,GDM)孕婦的血清PCSK9水平顯著高于NGT孕婦[分別為(268.07±77.17)和(254.24±74.22)ng/ml,P<0.05],由此認為循環PCSK9水平與別為82、82和80ng/ml),并認為雖然葡萄糖代謝狀態本身與血漿15~26歲之間的人群進行了橫斷面分析，在94例T2DM患者、93例非糖尿病肥胖對照者[體重指數(bodymassindex,BMI)>95數]和99例健康體重對照者(BMI<85百分位數)中測量了血清PCSK9此外，Ghosh等[10]檢測了20~85歲的206名女性和189名男性志10%;與絕經前相比，絕經后血漿PCSK9平均濃度升高約22%,而相性別對肥胖、糖尿病患者以及不同年齡人群的血漿PCSK9濃度均有影2.胰島內PCSK9缺乏與T2DM風險增加有關。值得注意的是，限制細胞膽固醇合成的羥甲基戊二酰輔酶A還原酶 表達增加可能會增加患糖尿病風險[15],因此提示過度活躍的LDLR可關于這種效應分子機制研究表明，胰島內PCSK9的缺乏是導致胰島β細胞LDLR表達增加的主要原因。膽固醇的穩態對于β細胞的功能至關重要，過多的膽固醇蓄積會導致胰島對葡萄lipoprotein,VLDL)可能在T2DM的發展過程中導致β細胞功能障礙。Zaid等[17]闡明了胰島δ細胞分泌的PCSK9通過降低胰島β細胞小鼠移植了具有正常功能的胰島后，其功能也恢復正常[18],表明補償機制可以維持胰島的膽固醇穩態。這些觀察結果表明，維持β細胞正常功能的關鍵在于膽固醇的攝取和排出。DaDalt等[19]在不同的動物模雙敲除小鼠、LDLR敲除小鼠、肝特異性Pcsk9敲除環中的PCSK9和肝臟產生的PCSK9不會影響β細胞功能和胰島素分泌。β細胞中PCSK9缺乏會導致膽固醇負荷增加，影響β細胞功能PCSK9由δ細胞產生并釋放，控制β細胞中LDLR的表達。PCSK9缺3.PCSK9的遺傳變異與糖尿病的關系：自Abifadel等[20]發現第一rs373507733、rs247940蛋白豐度和(或)活性降低相關，從而導致細胞表面LDLR數量增加和GOF突變的特征是PCSK9蛋白豐度或(和)活性升高，導致細胞表面LDLR周轉增加和血漿LDL-C水平升高，如S127R、F216L和D374Y等突變體[21]。鑒于PCSK9是調節LDL-C水平的主724例FH患者進行基因分型，以檢測PCSK9InsLEU多態性的研顯著較低(分別為30.6%和22.1%,P=0.04),但糖尿病前期和糖尿病患者的比例較高(分別為10%和6%,P=0.04)[22]。而另一項關于1745名加拿大法裔健康個體的研究中，攜帶PCSK9InsLEU (LOF突變)基因的個體在胰島素、穩態模型評估胰島素抵抗指數、Jazdani等[24]開展了一項為期5年的研究，分析20歲及以上成人人群(590名受試者)中PCSK9基因rs615563變異(GOF突變)因rs615563變異在糖尿病和非糖尿病人群中的分布無顯著差異。5年隨訪后糖尿病的發病率在基因型之間沒有差異。Bonnefond等[25]對來自胰島素抵抗綜合征流行病學研究前瞻性研究數據的1342例法國T2DM患者的PCSK9p.R46L進行基因分型。通過調整年齡、性別和體重指數的線性或邏輯回歸模型評估p.R46L與代謝特征或T2DM風險之間的關系，結果顯示，PCSK9p穩態受損無關。兩項關于南非人群中PCSK9基因C679X變異(LOF突變)與循環脂質水平和糖尿病發病率之間關系的研究結果表明，C679X變異與空腹血糖降低獨立相關[26-27]。1.胰島素對PCSK9表達的影響：Costet等[28]研究發現，在100nmol/L胰島素持續刺激24臟PCSK9mRNA和蛋白水平，而胰島素可使肝臟PCSK9mRNA水平a)(圖1)[32]。胰島素增加原代大鼠肝細胞和嚙齒動物肝組織中LXRamRNA水平，并通過SREBP-1c激活PCSK9轉錄[28]。LLDL溶酶體降解體降解體降解注：LDL為低密度脂蛋白；LDLR為低密度脂蛋白受體；PCSK9為前蛋白轉化酶枯草溶菌素9;LXRa為肝X受體α;SREBP-1c介導的PCSK9轉錄調控，顯著降低血清和肝臟PCSK9水平。在高脂飲食小鼠模型中，GLP-1受體激動劑利拉魯肽增加了脂蛋白脂肪酶基因釋放胰島素，降低血糖。Furuhashi等[35]研究了DPP-4示，阿格列汀通過抑制他汀類藥物介導的過量PCSK9誘導和隨后的LDLR降解來降低LDL-C水平，而不依賴于糖化血紅蛋白控制。鈉-葡萄糖共轉運蛋白2抑制劑是一類新型降糖藥物，通過抑制腎近端小管的尿糖o等[36]研究顯示，78例T2DM患者接受了25mg/d的恩格列凈治療4周后對循環PCSK9水平沒有潛在的有害影響。目前已經用于臨床或正處于研發階段的PCSK9抑制劑主要有小干擾RNA、疫苗三類，其中以單克隆抗體藥物應用最為廣泛。PCSK9單克隆抗體的主要臨床試驗有：FOURIER試驗研究評價在優化他汀治療的基礎上PCSK9抑制劑依洛尤單抗(Evolocumab)能否進一他汀的基礎上加用PCSK9抑制劑阿利西尤單抗(Alirocumab)的心血研究，并對PCSK9單克隆抗體與NOD相關性也進行了評價。在FOURIER試驗中，27564例接受他汀治療的已確診的ASCVD患者被隨機分配接受皮下注射Evolocumab單抗或匹配的安慰劑。在48周時，與安慰劑組相比，Evolocumab單抗治發生率降低了15%。在FOURIER試驗的預先指定的分析中，Evolocumab單抗的PCSK9抑制作用顯著降低了無糖尿病患者的心血管風險，同時在糖尿病患者中未增加NOD或惡化的血糖水平[37]。DESCARTES試驗對PC析顯示，盡管從基線實現了LDL-C降低50%以上，但NOD的發生率的亞組中，未觀察到血糖參數的變化[38]。用他汀的基礎上加用PCSK9抑制劑Alirocumab單抗可顯著降低主要不良心血管事件15%,并與全因死亡風險下降相關，且安全性和耐受性良好[39]。此外，在使用Alirocumab單抗過程中，患者的NOD風險是教授選取在臨床試驗中使用Alirocumab單抗達到極低LDL-C(LDL-C≤0.39mmol/L)組中的非糖尿病患者(525例)與安慰劑組(1675例)相比，NOD風險差異無統計學意義(分別為15.1%和13%;HR=1.10,95%CI0.85~1.43;P=0.46)[40]。Bococizumab作為汀聯合治療能顯著降低LDL-C水平，治療12周時的LDL-C降幅可達計學意義(分別為9.6%和10.2%)[41]。總之，針對肝臟產生的血液女性的PCSK9循環濃度高于男性[43],這表明PCSK9的潛在作用可研究顯示，女性患者的PCSK9水平和1年心血管不良事件風險均高于男性患者[44]。另一項包含54996例患者的薈萃分析評估了PCSK9抑制劑降低LDL-C水平和主要不良心血管事件(majorcardiovascular抑制劑顯著降低患者LDL-C水平和MACE風險，且男性患者LDL-CPCSK9在胰腺中對LDLR的表達具有關鍵性作用，這可能有助于維持適胰島素分泌細胞中LDLR表達增加和膽固醇酯的積累，從而損害胰劑和GLP-1受體激動劑等對降低血清PCSK9水平的作用表明其可能在糖研究顯示，PCSK9