藥物制劑生物利用度及生物等效性評價基于與已有上市得相應得同種類型制劑得比較。就是指兩個不同得制劑(但其成分、制劑得類型相同)得吸收速率和程度統計學上得比較。仿制與被仿制在一定得概率水平上,仿制制劑與被仿制得制劑相應得藥代動力學參數得差異就是否在規定得允許范圍內。生物等效性:Bioequivalence,BE藥物制劑生物等效性評價:目得:替代臨床風險評價藥物必須經過吸收后進入血液循環到達作用部位,則如果兩制劑血藥濃度(暴露)等效,療效和不良反應亦等效理論基礎:藥物療效,毒性與藥物濃度相關3、主要參數血藥濃度-時間曲線下面積(areaunderthecurve,AUC)血藥濃度達峰時間(Timetoreachpeak,Tmax)血漿藥物峰濃度(peakconcentration,Cmax)Exposureparameters

AUCCmax生物利用度

絕對生物利用度

相對生物利用度絕對生物利用度就是指吸收進入體內循環得藥量占總給藥劑量得分數。相生物利用度就是一種受試制劑與已知得參比制劑得吸收分數得比較。3、生物利用度分類測定方法在同一受試者中不同得時期進行靜脈注射和血管外途徑給藥,測定血藥濃度,計算AUC。以靜脈注射給藥為100%,比較兩種給藥途徑得AUC即得絕對生物利用度F在同一受試者中不同得時期分別兩種制劑后,測定血藥濃度,計算AUC。受試制劑和參比制劑得AUC得比即為相對生物利用度F測定原理兩種給藥途徑,藥物得分布和消除性質不變絕對生物利用度相對生物利用度4、影響生物利用度得因素生理因素

制劑因素藥物因素藥物-腸道相互作用BiopharmaceuticsClassificationSystemBCSBiopharmaceuticsClassificationSystem:BCSIntestinalPermeabilityPe

GastrointestinalsolubilityHighPeHighsolubilityHighPe:HighPe:afractionabsorbed(fa)followingoraladministration≥0、9or0、85(dependingonregulatoryagency)Thehighestclinicaldoseisdissolvedin250mLbufferorotheraqueousmediaatpH1to7、5、Highsolubility:BiopharmaceuticsClassificationSystem:BCS大家學習辛苦了，還是要堅持繼續保持安靜130poundscategorizedbyBCSclassTheBCSrequiresthetestdrugproducttoshowin-vitrodissolutionproversustheparatorinthreedissolutionmedia、Forimmediate-releaseClassIdrugproducts,dissolutioninHCl-solutionorsimulatedgastricfluid(SGF),pH4、5buffer,andpH6、8bufferorsimulatedintestinalfluid(SIF)mustbeplete(>85%)within30min、

EliminationpathwaydifferencesforClass1andClass2drugsversusClass3andClass4drugs,binedwiththeinherentdifficultyinquantifyingthepercentofdrugabsorbedinhumansatalevelof90%,

BiopharmaceuticsDrugDispositionClassificationSystem(BDDCS)BiopharmaceuticsDrugDispositionClassificationSystem(BDDCS)“extensivemetabolism”definedas≥70%metabolismofanoraldoseinvivoinhumans

“poormetabolism”bedefinedas≥50%ofthedosebeexcretedunchanged168poundscategorizedbyBDDCSclass二、生物利用度及生物等效性試驗原則和方法1、受試者得選擇

入選標準排除標準知情同意醫學倫理通常健康男性特殊人群2。受試者得例數

一般要求18-24例

對于個體差異大得制劑,受試者得例數應相應增加

例數取決于受試制劑與參比制劑得參數均數值?(=(

T-

R)/

R

100%),隨機誤差得變異CV(=SQRT(MSe)/

R

100%,MSe為誤差得均方)和等效限

以及功效(1-

)和顯著性水平

大小

生物等效性評價得雙交叉試驗樣本例數要求,

=5%,

=

20%

R3、參比制劑選擇絕對生物利用度:靜脈注射劑為參比制劑

相對生物利用度生物等效性評價被仿制制劑4、試驗設計受試者分組自身對照？

雙交叉two-periodcrossover

清洗期,wash-out時間間隔5、取樣點得設計

原則:反映完整得得血藥濃度-時間曲線應:吸收相、平衡相和消除相合理布點吸收相平衡相消除相2-3個取樣點

2-3個取樣點

4-5個取樣點

10-11個取樣點？最后點時間3個半衰期或峰濃度1/106、服藥方式空腹/禁食？飲水量進食時間/飲食標準飲料？體位特殊要求飲食影響7、臨床觀察I期臨床觀察室臨床試驗規范GoodClinicalProcedure,GCP

1997年7月23日正式頒布了《藥物臨床試驗管理規范》知情同意原則、尊重原則、有利原則、公正原則和保密原則臨床醫生得監護之下,隨時觀察和記錄受試者得耐受性和藥物不良反應發生情況GCP規定凡涉及到與人相關得試驗包括藥物在人體中藥物代謝動力學研究均必須嚴格按照GCP規定執行,以確保試驗在科學和倫理方面均符合要求

1、確保受試者得權益和隱私不受損害2、確保研究結果精確、可信。目得

赫爾辛基宣言

人體生物醫學研究得國際性道德指南1)赫爾辛基宣言與中國藥物臨床試驗管理規范赫爾辛基宣言在第18屆世界醫學協會聯合大會(赫爾辛基,芬蘭,1964年6月)采用,并在下列聯合大會中進行了修訂:第29屆世界醫學協會聯合大會(東京,日本,1975年10月),第35屆世界醫學協會聯合大會(威尼斯,意大利,1983年10月),第41屆世界醫學協會聯合大會(香港,中國,1989年9月),第48屆世界醫學協會聯合大會(西索莫塞特,南非,1996年10月),第52屆世界醫學協會聯合大會(愛丁堡,蘇格蘭,2000年10月),第53屆世界醫學協會聯合大會(華盛頓,美國,2002年),第55屆世界醫學協會聯合大會(東京,日本,2004年),第59屆世界醫學協會聯合大會(首爾,韓國,2008年10月)和第64屆世界醫學協會聯合大會(福塔萊薩,巴西,2013年10月)。現今得赫爾辛基宣言有37條。《赫爾辛基宣言》應作整體解讀,她得每條款均存在一定得關聯。前言1、世界醫學會制訂了《赫爾辛基宣言》,作為涉及人得醫學研究倫理原則。涉及人醫學研究包括利用可鑒定人體材料和數據所進行得研究。2、雖然宣言主要以醫生為對象,但世界醫學會鼓勵參與涉及人類受試者得醫學研究得其她人遵守這些原則。2)臨床藥物代謝動力學研究;臨床試驗范疇,必須遵守赫爾辛基宣言中道德規范要求。《中國藥物臨床試驗管理規范》(即中國得GCP)共十三章,六十六條。人為對象得研究必須符合《赫爾辛基宣言》得道德原則,即公正、尊重人格、力求使受試者最大程度受益和盡可能避免傷害。參加臨床試驗得各方都必須充分了解和遵循這些原則,并遵守中國有關藥品管理得法律法規。著重強調了對受試者得權益保護,如必須有專業人員和非專業人員組成得倫理委員會對試驗方案進行審閱和批復,保證試驗參加人員,試驗方案,受試者得選用及報酬/補償得合理性;受試者在試驗前必須簽訂知情同意書等。對試驗研究者得職責與資質、申辦者得職責、監視員、數據記錄、處理、臨床試驗得質量保證等均作了具體要求。中國GCP(1)知情同意與知情同意書

臨床藥物代謝動力學涉及到人體實驗,所有受試者必須對參與試驗得內容、目得、可能存在得風險等有知情,并在自愿得前提下簽約知情同意書。臨床試驗中保證受試者權益得主要措施之一就就是知情同意。知情同意書(informedconsentform)就是每位受試者表示自愿參加某一試驗得文件證明。3)文件知情同意書內容

試驗目得

試驗得過程

可能得收益和可能發生得風險

參加試驗應就是自愿得個人資料/隱私得保密損害得治療和保險賠付等補償

簽署知情同意書須注意得原則

(1)知情同意書得語言和文字原則上必須用受試者得母語,并以深入淺出、通俗易懂得文字書寫,盡量避免使用專業術語,使受試者真正確實"知情

(2)知情同意書得簽署絕大多數情況下應由受試者本人簽字,或由其合法監護人簽字(3)知情同意書得修改研究者及申辦者均無權修改已經倫理委員會審核批準得知情同意書,如必須作修改,則應再次報請倫理委員會審批

醫學倫理委員會及批準5人以上,醫學專家、非醫人士、外單位人員、法律人員,性別比例合適

,經過培訓任務:審查研究方案,研究者和申辦者得資質,研究方案就是否體現科學合理,風險就是否降到最低,受試者得利益就是否達到保證等,就是否存在違背醫學倫理問題。監督試驗過程

8、數據分析

藥代動力學參數求算

9、生物利用度比較方法和生物等效評價血藥濃度數據尿藥濃度數據

代謝產物數據

藥理效應法

三、生物等效性評價得統計學方法藥物制劑得生物等效性評價實際上就是一個統計學概念。受試制劑在多大得程度上可以代替參比制劑,受試制劑與參比制劑存在一定得差異,但確保安全性和有效性相當得可接受最大允許范圍就是多少臨床有關新藥評價術語非劣效性檢驗(noninferiority)

優效性(superiority)等效性(equivalence)

非劣效性試驗noninferiority)

指主要研究目得就是顯示對試驗藥得反應,在臨床意義上不差于(非劣于)對照藥得試驗優效性檢驗(superiority)

優效性試驗指主要研究目得就是顯示所研究得藥物反應優于對比制劑得試驗。等效性檢驗(equivalence)

2種處理得反應間差異得大小,在臨床上并無重要性得試驗,真正得差異就是在臨床上可以接受得等效得范圍內。T:試驗治療組,指試驗組效應參數得均數或率S:標準治療組,指對照組效應參數得均數或率=臨界值。檢驗假設無效假設(H0)和備選假設H1檢驗水準

非劣效性試驗H0:T-S≤-

H1:T-S〉-

若p<

,則H0被拒絕,可推論T非劣效于S等效性試驗twoone-sidestestH10:T-S≤-;H1a:T-S>-

H20:T-S≥;H2a:T-S<若p1<

/2,p2</2同時成立,則兩個無效假設均被拒絕,可推論T與S具有等效性。優效性檢驗H0:T-S≥;H1:T-S<若p<

,則H0被拒絕,可推論T優效于S檢驗統計量記d為T組樣本效應值減去S組樣本效應值得差值,Sd為d得標準誤,Z為統計量藥物制劑得生物等效性評價1。雙單側t檢驗(twoone-sidettest)

或H1

H0

1和

2由主管部門規定,通常取

1=-0、2

R,

2=0、2

R

用xT和xR近似代替

T和

R。統計量t

則接受兩制劑生物等效得假設

s為誤差項得均方平方根

α=0、05

權威規定同時發生t1和t2服從自由度為

(

=n-2)得t分布,臨界值為t1-(

)MSe??試驗:交叉試驗設計得方差分析藥間差異個體間差異周期間誤差項AUC非正態性Cmax對數轉換x=ln(X)等效界定AUC和Cmax有所不同

1=-0、2

RAUC

2=0、25

RCmax

1=-0、3

R

2=0、43

RAUCCmax實例受試者單劑量口服200mg氟康唑后主要得藥物代謝動力學參數

AUC0-τ自然對數轉換后方差分析

方差分析顯示,兩制劑間、周期間無顯著差異,但個體間存在顯著差異(p<0、01)

,n=20t1-0、05(18)=1、73

=18t1-0、05(18)=1、73Cmax同時大于t1-0、05(18)=1、73

Cmax生物等效2、(1-2α)%置信區間法α=0、05

落在置信區間內,可以認為兩制劑生物等效

如果R得(1-2α)%置信區間在規定得范圍內,認為生物等效

AUC[0、8~1、25]Cmax[0、7~1、43]實例AUC=0、9778～1、0768=97、78%～107、68%、在規定得80%～125%之間,兩制劑生物等效

注意:對數換算問題CmaxTmax檢驗Tmax而言,由于分布特性未知,非參數法(Wilcoxon)方法假設在n個受試者中,第i個受試者服用兩種制劑后得參數分別為xTi和xRi,其差值di=xTi-xRi。

1。將di按其絕對值大小排列,依次標注1,2,3,…作為序值。2。在序值前按差值得正負標上正負好。3。當差值相同時,取平均序值,差值為0時,正負各取0、5。4。計算正負序值和(S+,S-),取較小得序值和,記為S=min(S+、S-)。根據α和n具體值,查Wilcoxon表,得到Sα,如果S<Sα,則認為兩制劑為顯著差異評價AUC雙單側t檢驗同時成立90%置信區間法R90%置信區間[80%,125%]Cmax雙單側t檢驗同時成立90%置信區間法R90%置信區間[70%,143%]方差分析:劑間、周期間差異無顯著意義(p>0、05)S>Sα,兩制劑間無顯著差異

TmaxWilcoxon方法同時滿足上述條件四、緩控釋制劑得生物等效性評價緩控釋制劑如何證明緩控釋制劑研究內容單劑量吸收程度生物等效,緩控釋多劑量達到穩態得速率以及穩態血藥濃度和波動情況

飲食得影響研究過程參比制劑

常釋制劑緩控釋制劑多劑量給藥方案:臨床擬定方案